« Myélome multiple » : différence entre les versions
(MM pour myelome) |
(Correction des critères diagnostiques + ddx raccourci) |
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L'interaction entre les cellules de myélome et le microenvironnement osseux conduit finalement à l'activation des ostéoclastes et à la suppression des ostéoblastes, entraînant une perte osseuse. Plusieurs cascades de signalisation intracellulaire et intercellulaire, de nombreuses chimiokines et interleukines sont impliquées dans ce processus complexe.<ref name=":0" /> | L'interaction entre les cellules de myélome et le microenvironnement osseux conduit finalement à l'activation des ostéoclastes et à la suppression des ostéoblastes, entraînant une perte osseuse. Plusieurs cascades de signalisation intracellulaire et intercellulaire, de nombreuses chimiokines et interleukines sont impliquées dans ce processus complexe.<ref name=":0" /> | ||
==Présentation clinique== | ==Présentation clinique== | ||
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==Examens paracliniques== | ==Examens paracliniques== | ||
{{Encart | |||
| contenu = Les manifestations du MM peuvent être résumées sous l'acronyme CRAB : hyperCalcémie, insuffisance Rénale, Anémie, Bony lytic lesions (lésions lytiques osseuses). | |||
| type = confirmation | |||
}} | |||
Les examens paracliniques permettent de poser le diagnostic définitif ainsi que le pronostic (e.g.: stade R-ISS). | Les examens paracliniques permettent de poser le diagnostic définitif ainsi que le pronostic (e.g.: stade R-ISS). | ||
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*le {{Examen paraclinique|nom=LDH}} : {{Signe paraclinique|nom=élévation LDH}} (facteur pronostic) | *le {{Examen paraclinique|nom=LDH}} : {{Signe paraclinique|nom=élévation LDH}} (facteur pronostic) | ||
*la {{Examen paraclinique|nom=β2-microglobuline sérique}} : {{Signe paraclinique|nom=élévation de la β2-microglobuline sérique}} (facteur pronostic) | *la {{Examen paraclinique|nom=β2-microglobuline sérique}} : {{Signe paraclinique|nom=élévation de la β2-microglobuline sérique}} (facteur pronostic) | ||
Les investigations suivantes sont indiquées dans le suivi du MM actif<ref name=":13" />: | Les investigations suivantes sont indiquées dans le suivi du MM actif<ref name=":13" />: | ||
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==Diagnostic== | ==Diagnostic== | ||
Pour établir le diagnostic de '''MM actif''', les plasmocytes clonaux doivent être > 10% dans la moelle osseuse '''OU''' un plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé par biopsie '''ET''' au-moins un des critères suivants<ref name=":4">{{Citation d'un lien web|langue=en-US|titre=International Myeloma Working Group (IMWG) criteria for the diagnosis of multiple myeloma|url=https://www.myeloma.org/international-myeloma-working-group-imwg-criteria-diagnosis-multiple-myeloma|site=International Myeloma Foundation|consulté le=2021-11-07}}</ref><ref name=":5" />: | |||
* la présence d'un élément '''CRAB''' : | |||
# | *#l'hyper'''C'''alcémie: calcium sérique > 0.25 mmol/L plus haut que la limite supérieure de la normale OU > 2.75 mmol/L | ||
# | *#l'insuffisance '''R'''énale: DFG<40 OU créatinine sérique > 177 mmol/L | ||
# | *#l''''A'''némie: hémoglobine (HB) > 20g/L en dessous de la limite inférieure de la normale OU HB < 100 g/L | ||
# | *#des lésions osseuses ('''''B'''ony lesions''): | ||
*##au moins une lésion ostéolytique sur radiographie, tomodensitométrie ou TEP | |||
*##s'il y a < 10% plasmocytes clonaux au niveau de la moelle épinière, > 1 lésion lytique osseuse est requise afin de distinguer le myélome du plasmocytome solitaire. | |||
# | *la présence d'un biomarqueur indiquant progression inévitable vers une atteinte d'un organe cible : | ||
# | *#60% ou plus de plasmocytes clonaux au niveau de la moelle osseuse | ||
*#un ratio des chaînes légères (chaîne légère impliquée / chaîne légère non-impliquée) plus grand ou égal à 100 ET la chaîne légère sécrétée est quantifiée à 100 mg/L ou plus | |||
*#plus d'une lésion focale à l'IRM mesurant au moins 5 mm. | |||
Pour établir le diagnostic de MM '''indolent,''' les deux critères diagnostiques suivants doivent être respectés<ref name=":4" /><ref name=":5" />. | |||
#Immunoglobuline monoclonale sérique (IgG ou IgA) d'au moins 30 g/L OU protéine urinaire monoclonale (protéinurie Bence-Jones) d'au moins 500mg/24h '''ET/OU''' plasmocytes clonaux de 10-60% au niveau de la moelle osseuse | |||
#Absence d'atteinte d'organe cible, biochimique (biomarqueurs tel que décrit ci-haut pour le myélome actif) ou d’amyloïdose. | |||
#Immunoglobuline monoclonale sérique (IgG ou IgA) d'au moins 30 g/L OU protéine urinaire monoclonale (protéinurie Bence-Jones) d'au moins 500mg/ | |||
#Absence d'atteinte d' | |||
Le MGUS peut être diagnostiqué lorsque<ref name=":4" /><ref name=":5" />: | Le MGUS peut être diagnostiqué lorsque<ref name=":4" /><ref name=":5" />: | ||
# | #les protéines monoclonales sériques < 30g/L '''ET''' | ||
# | #les plasmocytes clonaux sont <10% dans la moelle osseuse '''ET''' | ||
# | #il y a une absence d'atteinte CRAB ou d’amyloïdose attribuable à un syndrome lymphoprolifératif | ||
# | #le sous-type de MGUS à chaînes légères est diagnostiqué selon la présence de tous les critères suivants<ref>{{Citation d'un article|prénom1=Ronald S.|nom1=Go|prénom2=S. Vincent|nom2=Rajkumar|titre=How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance|périodique=Blood|volume=131|numéro=2|date=2018-01-11|issn=0006-4971|doi=10.1182/blood-2017-09-807560|lire en ligne=https://doi.org/10.1182/blood-2017-09-807560|consulté le=2021-11-14|pages=163–173}}</ref>: | ||
##un ratio de chaînes légères libres >1.65 ou <0.26 | ##un ratio de chaînes légères libres >1.65 ou <0.26 | ||
##une augmentation du taux de la chaînes légère impliquée | ##une augmentation du taux de la chaînes légère impliquée | ||
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Le diagnostic différentiel du MM inclut<ref name=":0" /><ref name=":5" /><ref name=":11" /><ref>{{Citation d'un lien web|langue=en|titre=Multiple myeloma differential diagnosis - wikidoc|url=https://www.wikidoc.org/index.php/Multiple_myeloma_differential_diagnosis|site=www.wikidoc.org|consulté le=2021-11-06}}</ref><ref name=":10">{{Citation d'un article|prénom1=Konrad C.|nom1=Nau|prénom2=William D.|nom2=Lewis|titre=Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment|périodique=American Family Physician|volume=78|numéro=7|date=2008-10-01|issn=0002-838X|issn2=1532-0650|lire en ligne=https://www.aafp.org/afp/2008/1001/p853.html|consulté le=2021-11-06|pages=853–859}}</ref>: | Le diagnostic différentiel du MM inclut<ref name=":0" /><ref name=":5" /><ref name=":11" /><ref>{{Citation d'un lien web|langue=en|titre=Multiple myeloma differential diagnosis - wikidoc|url=https://www.wikidoc.org/index.php/Multiple_myeloma_differential_diagnosis|site=www.wikidoc.org|consulté le=2021-11-06}}</ref><ref name=":10">{{Citation d'un article|prénom1=Konrad C.|nom1=Nau|prénom2=William D.|nom2=Lewis|titre=Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment|périodique=American Family Physician|volume=78|numéro=7|date=2008-10-01|issn=0002-838X|issn2=1532-0650|lire en ligne=https://www.aafp.org/afp/2008/1001/p853.html|consulté le=2021-11-06|pages=853–859}}</ref>: | ||
*la {{Diagnostic différentiel|nom=macroglobulinémie de Waldenstrom}} | *la {{Diagnostic différentiel|nom=macroglobulinémie de Waldenstrom}}<ref group="note">IgM monoclonal. Tableau clinique d'anémie et de syndrome d'hyperviscosité. Pas de CRAB.</ref> | ||
*le {{Diagnostic différentiel|nom=MGUS}} | *le {{Diagnostic différentiel|nom=MGUS}} | ||
*le {{Diagnostic différentiel|nom=myélome multiple}} indolent | *le {{Diagnostic différentiel|nom=myélome multiple}} indolent | ||
*les {{Diagnostic différentiel|nom=métastases osseuses}} d'autres cancers | |||
*la {{Diagnostic différentiel|nom=leucémie à plasmocytes}}<ref>{{Citation d'un article|prénom1=Michael Tveden|nom1=Gundesen|prénom2=Thomas|nom2=Lund|prénom3=Hanne E. H.|nom3=Moeller|prénom4=Niels|nom4=Abildgaard|titre=Plasma Cell Leukemia: Definition, Presentation, and Treatment|périodique=Current Oncology Reports|volume=21|numéro=1|date=2019|issn=1523-3790|pmid=30689121|pmcid=6349791|doi=10.1007/s11912-019-0754-x|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6349791/|consulté le=2021-11-06|pages=8}}</ref> | *la {{Diagnostic différentiel|nom=leucémie à plasmocytes}}<ref group="note">* > 10% de plasmocytes à la biopsie de la moelle osseuse (de novo ou MM connu) | ||
* > 20% de plasmocytes au niveau du sang périphérique | |||
* Cytopénies prononcées | |||
* Lésions osseuses moins fréquentes | |||
* Plasmocytes absolus plus de 2 x 10^9 / L | |||
</ref><ref>{{Citation d'un article|prénom1=Michael Tveden|nom1=Gundesen|prénom2=Thomas|nom2=Lund|prénom3=Hanne E. H.|nom3=Moeller|prénom4=Niels|nom4=Abildgaard|titre=Plasma Cell Leukemia: Definition, Presentation, and Treatment|périodique=Current Oncology Reports|volume=21|numéro=1|date=2019|issn=1523-3790|pmid=30689121|pmcid=6349791|doi=10.1007/s11912-019-0754-x|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6349791/|consulté le=2021-11-06|pages=8}}</ref> | |||
*la {{Diagnostic différentiel|nom=plasmocytome solitaire}}<ref>{{Citation d'un ouvrage|prénom1=Qurrat Ul Ain|nom1=Iqbal|prénom2=Haroon Javaid|nom2=Majid|titre=StatPearls|éditeur=StatPearls Publishing|date=2021|pmid=34424649|lire en ligne=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK573076/|consulté le=2021-11-06}}</ref> | *la {{Diagnostic différentiel|nom=plasmocytome solitaire}}<ref group="note">Tumeur de cellules plasmatiques (idem au MM). Peut être divisé en plasmacytome solitaire des os, plasmacytome extramédullaire, plasmacytomes solitaires multiples. Pas d'évidence d'atteinte systémique (pas de CRAB). Moins de 10% de plasmocytes clonaux au niveau de la moelle osseuse. Peut progresser vers le MM (approx. 2-4 ans)</ref><ref>{{Citation d'un ouvrage|prénom1=Qurrat Ul Ain|nom1=Iqbal|prénom2=Haroon Javaid|nom2=Majid|titre=StatPearls|éditeur=StatPearls Publishing|date=2021|pmid=34424649|lire en ligne=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK573076/|consulté le=2021-11-06}}</ref>. | ||
==Traitement== | ==Traitement== | ||
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La greffe '''allogénique''' permet d'éviter la contamination engendrée par le prélèvement de cellules tumorales autologue. Il y a aussi avantage de par l'effet greffon versus tumeur associé à la greffe allogénique. Cette thérapie est cependant limitée par l'âge très avancé et les multiples comorbidités des patients atteints de myélome, ainsi que la difficulté de trouver un donner adéquat et compatible.<ref name=":13" /> | La greffe '''allogénique''' permet d'éviter la contamination engendrée par le prélèvement de cellules tumorales autologue. Il y a aussi avantage de par l'effet greffon versus tumeur associé à la greffe allogénique. Cette thérapie est cependant limitée par l'âge très avancé et les multiples comorbidités des patients atteints de myélome, ainsi que la difficulté de trouver un donner adéquat et compatible.<ref name=":13" /> | ||
Des régimes de traitement à 3 agents sont préférés, démontrant un meilleur taux de réponse et un plus haut taux de survie sans progression (''progression free survival''). Des régimes à 2 agents sont utilisés lorsque le patient présente de multiple comorbidités, un bas niveau de performance/autonomie et s'il n'est pas candidat à la greffe. Un troisième agent peut être ajouté lorsque le niveau de performance du patient évolue favorablement.<ref name=":13" /> | Des régimes de traitement à 3 agents sont préférés, démontrant un meilleur taux de réponse et un plus haut taux de survie sans progression (''progression free survival''). Des régimes à 2 agents sont utilisés lorsque le patient présente de multiple comorbidités, un bas niveau de performance/autonomie et s'il n'est pas candidat à la greffe. Un troisième agent peut être ajouté lorsque le niveau de performance du patient évolue favorablement.<ref name=":13" /> | ||
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Compte tenu des multiples combinaisons possibles d'agents thérapeutiques, des lignes directrices et des études/essais cliniques constamment en évolution, il est recommandé de consulter les guides de pratiques les plus à jour afin de guider le traitement du MM. Seulement une liste non-exhaustive des traitements possibles à été présentée ci-haut. | Compte tenu des multiples combinaisons possibles d'agents thérapeutiques, des lignes directrices et des études/essais cliniques constamment en évolution, il est recommandé de consulter les guides de pratiques les plus à jour afin de guider le traitement du MM. Seulement une liste non-exhaustive des traitements possibles à été présentée ci-haut. | ||
Le traitement de support doivent également être offerts aux patients avec MM. Ces traitements visent surtout à pallier les complications et atteintes d'organes cibles dues au MM<ref name=":13" />: | Le traitement de support doivent également être offerts aux patients avec MM. Ces traitements visent surtout à pallier les complications et atteintes d'organes cibles dues au MM<ref name=":13" />: | ||
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Le traitement du MM indolent dépendra de la stratification du risque selon l'échelle décrite dans la section [https://wikimedi.ca/wiki/Utilisateur:Jemi_Kaoumi/Brouillons/My%C3%A9lome_multiple#Évolution évolution]. Les patients à bas risque peuvent être suivis à des intervalles de 3 à 6 mois. Les patients à haut risque peuvent être inscrits à des essais cliniques, observés à des intervalles de 3 mois ou traités avec lenalidomide selon leur profil et la politique de certains centres.<ref name=":13" /> | |||
Le MGUS ne nécessite pas de traitement, mais un suivi à 6 mois après diagnostic est indiqué.<ref name=":14">{{Citation d'un lien web|langue=|titre=MGUS Follow-up|url=https://www.cancercare.mb.ca/export/sites/default/For-Health-Professionals/.galleries/files/blood-disorders-day-files/bd-day-algorithms/BDD-MGUS-Follow-up.pdf|site=cancercare.mb.ca|date=|consulté le=}}</ref> Le suivi peut être arrêté lorsqu'il y a une stabilité des investigations à 6 mois chez un patient à bas risque selon l'échelle présentée dans la section [https://wikimedi.ca/wiki/Utilisateur:Jemi_Kaoumi/Brouillons/My%C3%A9lome_multiple#Évolution évolution]. Ces patients ne présentent qu'un risque de progression de 2% en 20 ans. Ceux à bas risque mais présentant des symptômes compatibles avec une dyscrasie plasmocytaire, ainsi que ceux avec une stabilité des investigations à 6 mois et une stratification à risque intermédiaire ou élevé doivent être suivis annuellement.<ref>{{Citation d'un article|prénom1=Ronald S.|nom1=Go|prénom2=S. Vincent|nom2=Rajkumar|titre=How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance|périodique=Blood|volume=131|numéro=2|date=2018-01-11|issn=0006-4971|pmid=29183887|pmcid=5757684|doi=10.1182/blood-2017-09-807560|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5757684/|consulté le=2021-11-14|pages=163–173}}</ref> Une progression indique l'investigation pour un MM. | Le MGUS ne nécessite pas de traitement, mais un suivi à 6 mois après diagnostic est indiqué.<ref name=":14">{{Citation d'un lien web|langue=|titre=MGUS Follow-up|url=https://www.cancercare.mb.ca/export/sites/default/For-Health-Professionals/.galleries/files/blood-disorders-day-files/bd-day-algorithms/BDD-MGUS-Follow-up.pdf|site=cancercare.mb.ca|date=|consulté le=}}</ref> Le suivi peut être arrêté lorsqu'il y a une stabilité des investigations à 6 mois chez un patient à bas risque selon l'échelle présentée dans la section [https://wikimedi.ca/wiki/Utilisateur:Jemi_Kaoumi/Brouillons/My%C3%A9lome_multiple#Évolution évolution]. Ces patients ne présentent qu'un risque de progression de 2% en 20 ans. Ceux à bas risque mais présentant des symptômes compatibles avec une dyscrasie plasmocytaire, ainsi que ceux avec une stabilité des investigations à 6 mois et une stratification à risque intermédiaire ou élevé doivent être suivis annuellement.<ref>{{Citation d'un article|prénom1=Ronald S.|nom1=Go|prénom2=S. Vincent|nom2=Rajkumar|titre=How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance|périodique=Blood|volume=131|numéro=2|date=2018-01-11|issn=0006-4971|pmid=29183887|pmcid=5757684|doi=10.1182/blood-2017-09-807560|lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5757684/|consulté le=2021-11-14|pages=163–173}}</ref> Une progression indique l'investigation pour un MM. | ||
Version du 26 novembre 2021 à 15:10
| Maladie | |
_HE_stain.jpg) | |
| Caractéristiques | |
|---|---|
| Signes | Splénomégalie, Cachexie, Macroglossie, Pâleur, Ecchymoses, Hépatomégalie, Souffle cardiaque, Oedème, Tachycardie , Crépitements, ... [+] |
| Symptômes |
Confusion, Déshydratation, Macroglossie, Paresthésies, Malabsorption, Anorexie , Rétention urinaire, Oligurie, Nausées, Dyspnée , ... [+] |
| Diagnostic différentiel |
Ostéomalacie, Myélome multiple, Métastases osseuses, Macroglobulinémie de Waldenstrom, Leucémie à plasmocytes, Plasmocytome solitaire, Ostéogénèse imparfaite, Plasmocytose réactive, Ostéoporose, Gammapathie monoclonale de signification indéterminée |
| Informations | |
| Autres noms | Maladie de Kahler |
| Wikidata ID | Q467635 |
 Page non révisée | |
Le myélome multiple (MM) est une prolifération malignes des plasmocytes provenant d'un seul clone, caractérisé par l'augmentation anormale d'une paraprotéine monoclonale menant à l'atteinte des organes cibles. Le MM fait partie du spectre des gammapathies monoclonales.
Épidémiologie
Il est estimé qu'en 2021, 3800 canadiens seront diagnostiqués avec le MM et 1600 décéderont de cette pathologie[1]. Il survient principalement dans la population gériatrique avec un âge médian au diagnostic d'environ 70 ans. Le nombre de cas diagnostiqués chaque année devrait presque doubler en 20 ans. Il a un rapport homme-femme de 3 pour 2 et il est plus fréquent chez les Afro-Américains.[2][3]
Étiologies
L'étiologie exacte du MM (MM) est inconnue. Cependant, il existe des preuves suggérant que des anomalies génétiques dans des oncogènes tels que CMYC, NRAS et KRAS peuvent jouer un rôle dans le développement de la prolifération des plasmocytes. Des altérations chromosomiques peuvent aussi être retrouvées chez les patients atteints de MM, tels l'hyperdiploidie, délétions 13q14, translocations t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16;q32), et t(14;16), amplification 1q ou délétion 1p, et délétions 17p13[4]. Le MM a également été associé à d'autres facteurs tels que la consommation d'alcool, l'obésité, des causes environnementales telles que les insecticides, les solvants organiques et l'exposition à l'irradiation.[5][3] Il est aussi plus prévalent chez les fermiers, travailleurs de bois, travailleurs du cuir et ceux avec grande exposition au pétrole.[4]
Physiopathologie
Il est présumé que le MM résulte d'un stade précancéreux et asymptomatique de la croissance de plasmocytes monoclonaux appelé gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS), une gammapathie détectable chez plus de 3 % des personnes âgées de plus de 50 ans. Il semble que la cellule d'origine est un plasmocyte post-germinal. La progression clinique vers un MM se produit à un taux d'environ 1 % par an.[6][3]
Bien que les causes exactes du développement de la MGUS et de la progression vers le MM restent inconnues, les deux étapes fondamentales de la pathogenèse du MM sont : [3]
- Le développement d'un MGUS : possiblement en raison d'anomalies cytogénétiques générées lors d'une réponse anormale à un antigène, ce qui entraîne la production d'immunoglobulines monoclonales.[3]
- La progression du MGUS vers le MM : la progression est considérée comme une conséquence de lésions cytogénétiques supplémentaires acquises par le clone du plasmocyte d'origine, causées soit par une instabilité génétique, soit par des anomalies du microenvironnement hématopoïétique.[3]
Les plasmocytes malins dans le MM sont particulièrement sensibles à l'interleukine-6, qui semble être essentielle à la croissance et à la survie des tumeurs.[3]
Un excès d'immunoglobulines monoclonales peut provoquer une hyperviscosité, un dysfonctionnement plaquettaire et des lésions tubulaires rénales, entraînant respectivement des troubles neurologiques, des saignements et une insuffisance rénale. L'occupation de la moelle osseuse par le clone du plasmocyte en expansion se manifeste généralement par une anémie, une thrombocytopénie et une leucopénie.[3]
L'interaction entre les cellules de myélome et le microenvironnement osseux conduit finalement à l'activation des ostéoclastes et à la suppression des ostéoblastes, entraînant une perte osseuse. Plusieurs cascades de signalisation intracellulaire et intercellulaire, de nombreuses chimiokines et interleukines sont impliquées dans ce processus complexe.[3]
Présentation clinique
La présentation clinique du MM est hétérogène. Les signes et symptômes dépenderont du niveau d'atteinte des organes cibles. Un patient peut être asymptomatique (découverte fortuite) ou gravement malade.
Facteurs de risque
Les facteurs de risque pour le développement d'un MM sont[3][4]:
- l'âge
- l'irradiation
- l'alcool
- l'obésité
- les insecticides et les solvants organiques, être fermier
- les antédédents de MGUS
- les antécédents familiaux de myélome multiple
- l'exposition au benzène, charbon, et poussière de bois
- le sexe masculin[RR: 3:2]
- l'origine afro-américaine.
Questionnaire
La présentation clinique du MM est hétérogène, et les symptômes dépendent du niveau d'atteinte des organes cibles:[3][4][7]:
| Cause | Symptômes |
|---|---|
| Symptômes constitutionnels | |
| Lésions lytiques osseuses | |
| Anémie | |
| Hypercalcémie | |
| Insuffisance rénale | |
| Syndrome d'hyperviscosité
|
|
| Amyloïdose |
Examen clinique
Les signes cliniques pouvant se présenter chez un patient avec MM sont[3][4][7]
- signes vitaux : fièvre (sx B, infection), tachycardie (anémie)
- apparence générale : pâleur (anémie), cachexie, ecchymoses (thrombocytopénie)
- examen ORL : macroglossie (amyloidose AL), hémorragie rétinienne et taches de cotton (hyperviscosité), lymphadénopathie (rare), masse (plasmacytome)
- examen MSK : douleur osseuse, cyphose, taille réduite (compression vertébrale), faiblesse membres inférieurs (neuropathie, compression médullaire)
- examen cardiovasculaire : tachycardie, souffle cardiaque éjectionnel (anémie), bruits cardiaques anormaux
- examen pulmonaire : diminution du murmur vésiculaire (pneumopathie restrictive due à douleur osseuse thoracique), crépitements (anasarque dû à l'insuffisance rénale)
- examen abdominal : hépatosplénomégalie (rare)
- examen des membres inférieurs : oedème (insuffisance rénale)
Il est à noter qu'il existe un chevauchement entre les signes et symptômes cliniques des dyscrasies plasmocytaires. En effet, le syndrome d'hyperviscosité est associé le plus souvent à la macroglobulinémie de Waldenström (les IgM contribuant davantage à l'augmentation de la viscosité), mais ces symptômes peuvent tout de même se présenter rarement avec un MM. D'ailleurs, l'amyloïdose peut constituer un diagnostic en soi s'il y a absence des critères diagnostiques du MM. Le MM peut rarement se développer chez les patients atteints d'amyloïdose. En contrepartie, les patients atteints de MM peuvent développer une amyloïdose superposée, qui est a suspecter lorsqu'il y a développement d'oedème, de syndrome néphrotique ou d'insuffisance cardiaque. En ce qui concerne le plasmacytome, celui-ci peut constituer un diagnostic en soi (plasmacytome isolé) s'il y a absence des critères confirmant le diagnostic de MM. La présence d'atteinte d'organe cible CRAB ou d'un ratio de chaînes légères libres > 100, lésions lytiques à l'IRM, >60% clones plasmocytaires médullaires confirme le diagnostic de MM chez un patient présentant un plasmocytome.
Examens paracliniques
Les examens paracliniques permettent de poser le diagnostic définitif ainsi que le pronostic (e.g.: stade R-ISS).
- une FSC : anémie, pancytopénie (possible)
- un frottis sanguin : formation en rouleaux (érythrocytes)
- une créatinine sérique : élévation de la créatinine sérique, DFG diminué
- les électrolytes sériques : hypercalcémie
- les immunoglobulines sériques (IgA, IgG, IgM) : élévation de la protéine monoclonale
- une électrophorèse des protéines sériques : pic monoclonal (région bêta ou gamma)
- une électrophorèse des protéines urinaires : protéinurie de Bence-Jones (chaînes légères)
- l'immunofixation : détection des chaînes lourdes (A, G ou M) et des chaînes légères (kappa ou lambda)
- les chaînes légères libres sériques : élévation d'une chaîne légère (soit kappa ou lambda), ratio anormal des chaînes légères
- l'aspiration et biopsie de la moelle osseuse (avec immunohistochimie et/ou cytométrie de flux) : ≥10% de plasmocytes clonaux, plasmocytes matures, plasmocytes immatures, hypercellularité et infiltration plasmocytaire, cellules de Mott, clonalité des chaînes légères
- des études cytogénétiques (e.g.: FISH) : délétions, translocations, amplifications (e.g.: del 13, del 17p13, t(4;14) etc.) Utile pour déterminer sous-type biologique et recommendations pronostiques
- une tomodensitométrie pancorporelle à faible dose ou PET/CT : lésions ostéolytiques
- une IRM pancorporelle (sans contraste) : lorsque tomodensitométrie pancorporelle à faible dose ou PET/CT négatifs (différencier MM indolent versus actif)
- un bilan hépatique : bilan hépatique anormal dû à la toxicité associé aux agents chimiothérapeutiques
- le LDH : élévation LDH (facteur pronostic)
- la β2-microglobuline sérique : élévation de la β2-microglobuline sérique (facteur pronostic)
Les investigations suivantes sont indiquées dans le suivi du MM actif[9]:
- un bilan de base incluant un bilan hépatique, un calcium, une albumine et une β2-microglobuline sérique
- les immunoglobulines sériques, une électrophorèse des protéines sériques, une électrophorèse des protéines urinaires, l'immunofixation, le ratio de chaînes légères libres et les chaînes légères sériques
- un FDG TEP/CT, une tomodensitométrie à basse dose pancorporelle ou une IRM pour le suivi radiologique au besoin (favoriser même modalité d'imagerie que celle effectuée lors du diagnostic)
- l'aspiration et biopsie de la moelle osseuse au besoin avec cytométrie de flux permettant la détection d'une maladie minime résiduelle.
Les investigations décrites ci-haut permettent aussi le suivi du MM indolent chez les patients à bas et à haut risque. Le suivi radiologique peut toutefois être effectué annuellement ou au besoin.
Le MGUS peut être suivi par[10][11]:
- une FSC
- un bilan rénal
- un calcium
- une électrophorèse des protéines
- le taux chaînes légères libres.
Approche clinique
Lorsqu'un patient est suspecté d'avoir un diagnostic de MM, il est important de distinguer celui-ci des autres dyscrasies plasmocytaires à l'aide d'examens paracliniques[8]. Ils nous permettront aussi d'établir un pronostic pouvant guider l'approche thérapeutique[12][13]. Ces examens paracliniques sont décrits ci-haut et permettent d'établir le diagnostic selon le respect des critères diagnostiques décrits ci-dessous.
Diagnostic
Pour établir le diagnostic de MM actif, les plasmocytes clonaux doivent être > 10% dans la moelle osseuse OU un plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé par biopsie ET au-moins un des critères suivants[14][4]:
- la présence d'un élément CRAB :
- l'hyperCalcémie: calcium sérique > 0.25 mmol/L plus haut que la limite supérieure de la normale OU > 2.75 mmol/L
- l'insuffisance Rénale: DFG<40 OU créatinine sérique > 177 mmol/L
- l'Anémie: hémoglobine (HB) > 20g/L en dessous de la limite inférieure de la normale OU HB < 100 g/L
- des lésions osseuses (Bony lesions):
- au moins une lésion ostéolytique sur radiographie, tomodensitométrie ou TEP
- s'il y a < 10% plasmocytes clonaux au niveau de la moelle épinière, > 1 lésion lytique osseuse est requise afin de distinguer le myélome du plasmocytome solitaire.
- la présence d'un biomarqueur indiquant progression inévitable vers une atteinte d'un organe cible :
- 60% ou plus de plasmocytes clonaux au niveau de la moelle osseuse
- un ratio des chaînes légères (chaîne légère impliquée / chaîne légère non-impliquée) plus grand ou égal à 100 ET la chaîne légère sécrétée est quantifiée à 100 mg/L ou plus
- plus d'une lésion focale à l'IRM mesurant au moins 5 mm.
Pour établir le diagnostic de MM indolent, les deux critères diagnostiques suivants doivent être respectés[14][4].
- Immunoglobuline monoclonale sérique (IgG ou IgA) d'au moins 30 g/L OU protéine urinaire monoclonale (protéinurie Bence-Jones) d'au moins 500mg/24h ET/OU plasmocytes clonaux de 10-60% au niveau de la moelle osseuse
- Absence d'atteinte d'organe cible, biochimique (biomarqueurs tel que décrit ci-haut pour le myélome actif) ou d’amyloïdose.
Le MGUS peut être diagnostiqué lorsque[14][4]:
- les protéines monoclonales sériques < 30g/L ET
- les plasmocytes clonaux sont <10% dans la moelle osseuse ET
- il y a une absence d'atteinte CRAB ou d’amyloïdose attribuable à un syndrome lymphoprolifératif
- le sous-type de MGUS à chaînes légères est diagnostiqué selon la présence de tous les critères suivants[15]:
- un ratio de chaînes légères libres >1.65 ou <0.26
- une augmentation du taux de la chaînes légère impliquée
- une absence d'expression de chaînes lourdes à l'immunofixation
- une absence d'atteinte d'organe cible
- des plasmocytes clonaux <10% dans la moelle osseuse
- protéinurie monoclonale <500mg / 24h
Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel du MM inclut[3][4][7][16][17]:
- la macroglobulinémie de Waldenstrom[note 1]
- le MGUS
- le myélome multiple indolent
- les métastases osseuses d'autres cancers
Traitement
Les patients présentant un myélome actif symptomatique peuvent être traités par de la thérapie primaire suivie de chimiothérapie à haute dose et une greffe de cellules souches hématopoïétiques chez ceux éligibles à la greffe.[9][4][13]
L'eligibilité du patient pour une greffe est déterminé par son âge, ses comorbidités, et son niveau fonctionnel. La greffe est classiquement recommandée chez les patients âgés de ≤ 65 ans.[20]
La greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue après thérapie primaire d'induction est l'option de traitement la plus optimale. Une greffe répétée est considérée pour le traitement d'un MM progressif ou réfractaire après thérapie primaire chez les patients ayant eu une réponse prolongée à la première greffe.[9]
La greffe allogénique permet d'éviter la contamination engendrée par le prélèvement de cellules tumorales autologue. Il y a aussi avantage de par l'effet greffon versus tumeur associé à la greffe allogénique. Cette thérapie est cependant limitée par l'âge très avancé et les multiples comorbidités des patients atteints de myélome, ainsi que la difficulté de trouver un donner adéquat et compatible.[9]
Des régimes de traitement à 3 agents sont préférés, démontrant un meilleur taux de réponse et un plus haut taux de survie sans progression (progression free survival). Des régimes à 2 agents sont utilisés lorsque le patient présente de multiple comorbidités, un bas niveau de performance/autonomie et s'il n'est pas candidat à la greffe. Un troisième agent peut être ajouté lorsque le niveau de performance du patient évolue favorablement.[9]
Les thérapies primaires préférés pour les patients éligibles à la greffe sont le VRd (bortézomib/lenalidomide/dexaméthasone) ainsi que le CyBorD (cyclophosphamide/bortézomib/dexaméthasone). Le régime carfilzomib/lenalidomide/dexaméthasone présente une efficacité similaire aux deux thérapies précédentes mais un risque de toxicité cardiaque, pulmonaire et rénale non-négligeable. D'autres combinaisons d'agents incluent daratumumab/lenalidomide/brotézomib/dexaméthasone et ixazomib/lenalidomide/dexaméthasone. Les agents myélotoxiques (ex.: agents alkylants, melphalan) sont à éviter chez les patients en attente de greffe. Il est aussi conseillé de récolter des cellules souches avant une exposition prolongée au lenalidomide et au daratumumab.[9]
Chez les patients non-éligibles pour la greffe de cellules souches, le régime CyBorD (cyclophosphamie-bortézomib-dexaméthasone) est parmis les traitements les plus couramment utilisés au Canada. Le VRd peut aussi être utilisé dans ce contexte selon le degré d'atteinte rénale. D'autres combinaisons chez cette population de patients incluent une combinaison de daratumumab-lenalidomide-dexaméthasone ainsi que lenalidomide-dexaméthasone.[9]
Chez les patients éligibles et non-éligibles à la greffe, des agents de maintenance avec lenalidomide, bortézomib, ixazomib ou une combinaison de bortézomib/lenalidomine +/- dexaméthasone peuvent être utilisés.[9]
Les rechutes peuvent être traitées avec plusieurs combinaisons des mêmes agents mentionnés ci-haut, ainsi que d'autres régimes incluant la bendamustine, l'isatuximab, le panobinostat, le pomalidomide et l'elotuzumab.[9]
Compte tenu des multiples combinaisons possibles d'agents thérapeutiques, des lignes directrices et des études/essais cliniques constamment en évolution, il est recommandé de consulter les guides de pratiques les plus à jour afin de guider le traitement du MM. Seulement une liste non-exhaustive des traitements possibles à été présentée ci-haut.
Le traitement de support doivent également être offerts aux patients avec MM. Ces traitements visent surtout à pallier les complications et atteintes d'organes cibles dues au MM[9]:
- des bisphosphonates ou le denosumab pour les lésions osseuses lytiques ainsi que l'hypercalcémie pouvant de plus bénéficier de calcitonine et de corticostéroïdes
- une consultation orthopédique peut être nécessaire dans les cas de fractures pathologiques, instabilité spinale ou compression de la moelle épinière
- la vertébroplastie et la kyphoplastie sont offerts dans el cas de fractures vertébrales par compression
- la radiothérapie est surtout utilisée comme traitement palliatif chez les patients présentant des lésions osseuses lytiques douloureuses, un état de pré-fracture pathologique, ainsi qu'en cas d'urgence pour les lésions comprimant la moelle épinière
- le syndrome d'hyperviscosité sévère est traité par plasmaphérèse
- l'EPO peut être offerte aux patients anémiques, ainsi que des transfusions globulaires dans le cas d'anémie symptomatique
- les infections sévères récurrentes indiquent l'usage d'immunoglobulines intraveineuses (IVIg)
- la prévention des maladies infectieuses inclut aussi le vaccin contre le pneumocoque et une antibioprophylaxie d'une durée de 3 mois chez les patients à haut risque d'infection
- la prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP), herpes zoster et les infections fongiques est indiquée chez les patients traités sous thérapie incluant la dexaméthasone à haute dose
- la prophylaxie contre l'herpes zoster est aussi indiquée chez tous les patients traités avec des inhibiteurs du protéasome (ex.: carfilzomib, bortézomib), le daratumumab, l'isatuximab et l'elotuzumab.
- l'hydratation adéquate pour l'atteinte rénale et l'hypercalcémie, ainsi que l'usage judicieux d'agents néphrotoxiques (ex.: les AINS, les produits de contraste, les diurétiques)
- la dialyse dans les cas d'insuffisance rénale terminale ou de débalancements métaboliques réfractaires au traitement conventionnel
- la plasmaphérèse peut aussi être utilisée dans le but de diminuer le taux sériques de chaînes légères libres, minimisant l'atteinte rénale
- la thromboprophylaxie est indiquée selon le risque thromboembolique (le score IMPEDE[21] permet de stratifier le risque thromboembolique chez les patients atteints de MM):
- un score IMPEDE ≥ 4 est une indication pour l'anticoagulation avec héparines de bas poids moléculaire, rivaroxaban, apixaban, fondaparinux ou warfarine
- un score IMPEDE ≤ 3 est une indication pour l'usage d'aspirine comme thromboprophylaxie
- la décision d'inclue une thromboprophylaxie, ainsi que le choix de l'agent, dépend de plusieurs facteurs, tels le risque de saignement, les cytopénies la fonction rénale, les intéractions médicamenteuses, antécédent de thrombocytopénie due à l'héparine (HIT), la disponibilité d'antidotes et les traitements concomitants avec agents immunomodulateurs et cafilzomib.
Le traitement du MM indolent dépendra de la stratification du risque selon l'échelle décrite dans la section évolution. Les patients à bas risque peuvent être suivis à des intervalles de 3 à 6 mois. Les patients à haut risque peuvent être inscrits à des essais cliniques, observés à des intervalles de 3 mois ou traités avec lenalidomide selon leur profil et la politique de certains centres.[9]
Le MGUS ne nécessite pas de traitement, mais un suivi à 6 mois après diagnostic est indiqué.[10] Le suivi peut être arrêté lorsqu'il y a une stabilité des investigations à 6 mois chez un patient à bas risque selon l'échelle présentée dans la section évolution. Ces patients ne présentent qu'un risque de progression de 2% en 20 ans. Ceux à bas risque mais présentant des symptômes compatibles avec une dyscrasie plasmocytaire, ainsi que ceux avec une stabilité des investigations à 6 mois et une stratification à risque intermédiaire ou élevé doivent être suivis annuellement.[22] Une progression indique l'investigation pour un MM.
Suivi
Le suivi se fait selon des investigations périodiques visant à déterminer l'évolution de la maladie, ses complications, ainsi que la réponse au traitement. Ces investigations sont présentées dans la section examens paracliniques. Le suivi du MM indolent et du MGUS est décrit à la fin de la section traitement.
Complications
Les complications du MM sont[3][4][7][17]:
- l'hypercalcémie
- l'insuffisance rénale et le syndrome néphrotique (protéinurie de Bence-Jones)
- le risque d'infection élevé
- les lésions squelletiques, les fractures, l'écrasement vertébrale et la compression médullaire
- le syndrome d'hyperviscosité
- la neuropathie
- les cytopénies
- l'amyloidose (AL), diagnostiquée selon:
- la présence de syndrome systémique lié aux dépôts d'amyloide (ex.: atteinte rénale, hépatique, cardiaque, gastro-intestinale)
- une biopsie confirmant l'amyloidose selon la coloration congo rouge (biopsie fat pad, biopsie de moelle osseuse, biopsie d'un organe cible)
- l'évidence d'une dyscrasie plasmocytaire (protéines sériques monoclonales, ratio chaînes légères libres anormal, plasmocytes monoclonaux sur biopsie de moelle osseuse).
- les effets liés aux agents de chimiothérapie (e.g.: cardiotoxicité, pancytopénie, etc.), radiothérapie et autres traitements de support (e.g.: ostéonécrose due à l'usage de bisphosphonates).
Évolution
La gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) a un risque de progression vers le MM d'environ 1 % par an.
Un modèle de stratification du risque du progression du MGUS vers le MM a été présenté dans une étude de Mayo Clinic[23]. Les 3 facteurs de risques majeurs prédisant la progression sont:
- un ratio de chaînes légères libres anormal
- la présence d'un MGUS non-IgG
- un niveau de protéine sérique monoclonale au-delà de 15g/L
La stratification du risque de progression se fait selon la présence de ces facteurs de risque[23]:
| Risque absolu de progression en 20 ans (%) | |
|---|---|
| Bas risque
(aucun facteur de risque) |
5 |
| Risque bas-intermédiaire
(1 facteur de risque) |
21 |
| Risque intermédiaire-élevé
(2 facteurs de risque) |
37 |
| Risque élevé
(3 facteurs de risque) |
58 |
Le MM latent, présente un risque de progression beaucoup plus élevé de 10 % par an.[3]
Un modèle de stratification révisé du risque de progression du MM latent vers l'actif propose 3 facteurs de risque[24]:
- plus de 20% de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse
- un taux de protéine monoclonale de plus de 20 g/L
- un ratio de chaînes légères libres au-delà de 20.
Comme pour le MGUS, la stratification du risque de progression se fait selon la présence de ces facteurs de risque (critères Mayo 20/2/20 2018)[24][9]:
| Taux de progression à deux ans (%) | Temps ad progression
(mois) | |
|---|---|---|
| Bas risque
(aucun facteur de risque) |
5 | 110 |
| Risque intermédiaire
(1 facteur de risque) |
17 | 68 |
| Risque élevé
(≥2 facteurs de risque) |
46 | 29 |
Il existe plusieurs échelles pouvant déterminer le pronostic lié au MM. Le R-ISS (Revised International Staging System) est un des scores les plus utilisés, se basant sur l'albumine sérique, le LDH, la β2-microglobuline sérique et la cytogénétique de la maladie[4][13][12][25]:
| Critères | Stade | Survie médiane sans progression (mois) |
|---|---|---|
| β2-microglobuline < 3.5 mg/L, albumine ≥ 35 g/L avec LDH normaux sans cytogénétique à haut risque | I | 66 |
| Ne correspond pas aux stades I et III | II | 42 |
| β2-microglobuline > 5.5 mg/L ET LDH augmentés ET/OU cytogénétique à haut risque | III | 29 |
Prévention
Les patients affectés par le MGUS doivent être éduqués quant à l'évolution possible envers le MM selon leurs facteurs pronostics. Un suivi adéquat permettrait un diagnostic précoce et ainsi l'initiation du traitement pour le MM, ainsi que le MM indolents dans certains centres hospitaliers.
L'éducation des patients est cruciale dans la prise en charge du MM. Les patients doivent recevoir des informations sur ce qu'est le MM, l'évolution de la maladie, les options de traitements et de soins palliatifs, ainsi que les complications et les signes et symptômes d'alarme nécessitant une consultation à l'urgence (e.g. syndrome de la queue de cheval, neutropénie fébrile). L'éducation quant aux agents chimiothérapeutiques, leurs effets secondaires et les traitements pouvant pallier ceux-ci est aussi nécessaire. Il est important de favoriser et maintenir une bonne observance quant aux traitements de support visant à éviter les complications secondaires aux atteintes d'organes cibles.
Références
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