Utilisateur:Cyrille De Halleux/Brouillons/Toxicité aux salicylates (aspirine)
Maladie | |
Caractéristiques | |
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Signes | Tachypnée , Altération de l'état de conscience , Respiration Kussmaul , Température corporelle élevée |
Symptômes |
Confusion, Dyspnée , Acouphène , Nausées et vomissements (approche clinique), Température corporelle élevée |
Diagnostic différentiel |
Délirium, Sepsis, Sevrage à une substance |
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Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section contient la définition du concept et devrait se résumer à quelques phrases au maximum : il ne s'agit pas d'une introduction. S'il existe des pages alternatives ou des nuances qui seraient susceptibles d'intéresser le lecteur, elles seront mentionnées dans cette section avec des liens. Le format attendu est le texte. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | Une erreur fréquente est de mettre des signes, des symptômes et le traitement dans l'introduction. Dans un soucis de concision, et considérant que votre page sera consultée autant sur ordinateur que sur les téléphones intelligents, la définition sert à définir à la manière d'un dictionnaire. |
Exemple: | L'appendicite est l'inflammation et l'infection de l'appendice. |
La toxicité des salicylates est une urgence médicale qui peut être causée par une ingestion intentionnelle ou accidentelle de salicylates, le plus souvent de l'aspirine. Elle se manifeste par des désordres métaboliques, acido-basiques, une toxicité neurologique et pulmonaire principalement.
Épidémiologie
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient les données épidémiologiques sur la maladie (ex. incidence, prévalence, coûts en hospitalisation, proportion d'hommes-femmes, régions où la prévalence est plus élevée, etc.). Chaque donnée épidémiologique doit être appuyée par une référence. Idéalement, des statistiques canadiennes et québécoises sont mentionnées lorsque disponibles. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | Les facteurs de risque ne sont pas présentés ici, mais bien dans la sous-section Facteurs de risque (Présentation clinique). Le pronostic et l'évolution naturelle de la maladie sont décrits dans la section Évolution. |
Exemple: | La FRP est une maladie relativement rare qui affecte le plus souvent les patients âgés de 40 à 60 ans. Une prédominance masculine est observée avec un ratio H : F estimé à environ 2:1 ou 3:1. L'incidence de la FRP est inconnue, mais est estimée à 1 pour 200 000 à 500 000 par an. |
En 2011, il y avait 30 000 cas de toxicité salicylate aux États-Unis avec 39 décès. Dans l'ensemble, la mortalité était inférieure à 0,01 % ; cependant, ce chiffre est passé à 15 % pour les patients présentant une toxicité sévère. Les complications augmentaient lorsque le diagnostic n'était pas posé lors de l'évaluation initiale.[1][2][3]
Étiologies
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Description: | Cette section décrit les étiologies de la maladie, c'est-à-dire ce qui cause la maladie (ex. le diabète de type 2 cause la néphropathie diabétique). Les étiologies doivent être identifiées avec le modèle Étiologies. |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | Étiologie |
Commentaires: |
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Exemple: | Parmi les étiologies les plus courantes d'occlusion de l'intestin grêle, on retrouve :
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Les étiologies sont :
- aspirine et comprimés mixtes (ex : Fiorinal🅪)
- Huile de thé des bois (Oil of wintergreen) : contient du salicylate de méthyle
- Produits pour la peau (ex : crème solaire), shampoings antipelliculaire : peuvent contenir salicylate souvent sous forme de salicylate d'octyle.
- Crèmes pour douleurs musculaires (ex : RUB a535🅪) : contient du salicylate de méthyle
- Médicaments pour dyspepsie en vente libre (ex : Pepto Bismol🅪) : contient du subsalicylate de bismuth
Les salicylates sont largement disponibles en vente libre. Ils sont couramment utilisés pour leurs propriétés analgésiques, antipyrétiques et antithrombotiques. Ils sont aussi présents sous différentes formes (salicylate de méthyle, salicylate d'octyle, etc.) dans de nombreux produits non pharmaceutiques, comme des cosmétiques, produits hygiène, crèmes pour la peau, etc. Pour atteindre des niveaux toxiques avec des produits topiques, il faudra généralement les prendre par voie orale ou exposer une grande surface de contact pour une période prolongée chez l'enfant. Les salicylates peuvent être combinés dans des formulations avec d'autres classes de médicaments, notamment des narcotiques, des antihistaminiques et des médicaments anticholinergiques. Cela peut compliquer la gestion et l'identification des patients à risques.[4][5][3]
Physiopathologie
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Description: | La physiopathologie traite des mécanismes biologiques qui conduisent à l'apparition d'une maladie. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | L'histopathologie doit figurer dans la section Examen paraclinique, et non dans la section physiopathologie. |
Exemple: | Le VIP est une neurohormone composée de 28 acides aminés et appartenant à la famille des sécrétines-glucagon. Il est produit dans le système nerveux central ainsi que dans les neurones des voies gastro-intestinales, respiratoires et urogénitales. Il agit, via l'expression d'adénylate cyclase cellulaire (AMPc), à titre de vasodilatateur et de régulateur de l'activité des muscles lisses, de stimulateur de la sécrétion d'eau et d'électrolytes par le tractus intestinal, d'inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique et de promoteur du flux sanguin principalement dans le tractus gastro-intestinal. L'ensemble de ces éléments peuvent entraîner une hypokaliémie, une hyperglycémie, une hypomagnésémie et une hypercalcémie qui sont habituellement responsables de la présentation clinique. |
Les salicylates sont rapidement métabolisés en acide salicylique par hydroxylation. Il y aura un équilibre entre la forme non-ionisé et la forme ionisée. Le pH physiologique favorisera la forme ionisée, alors qu'un pH acide (comme lors d'une intoxication), favorise la forme non-ionisée. La forme non-ionisée traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et la quantité d'acide salicylique cérébrale est responsable de la toxicité neurologique. De plus, la forme ionisée (favorisée en milieu alcalin) reste ''capturée'' dans l'urine et ne rediffuse pas passivement en dehors du tubule rénale contrairement à la forme non-ionisée. En résumé l'alcalose sérique favorise la concentration d'acide salicylique dans le sérum et les urines plutôt que dans les système nerveux central, alors que l'acidose a un effet inverse. Voilà pourquoi l'alcalinisation des urines ET du sérum sont utilisées dans l'intoxication aux salicylates.
L'empoisonnement au salicylate provoque une variété de troubles métaboliques et atteinte d'organes. La stimulation directe de la moelle cérébrale provoque une hyperventilation et une alcalose respiratoire. Lors de sa métabolisation, il provoque un découplage de la phosphorylation oxydative dans les mitochondries. Les niveaux de lactate augmentent alors en raison de l'augmentation du métabolisme anaérobie. L'acide lactique ainsi qu'une légère contribution des métabolites de salicylate provoquent une acidose métabolique. L'hyperventilation s'aggrave pour compenser l'acidose métabolique. Finalement, la toxicité neurologique et la fatigue musculaire entraîneront une diminution de la compensation respiratoire et entraîneront une acidose respiratoire surajoutée à l'acidose métabolique provoquant une acidémie sévère et entraînant une instabilité hémodynamique pouvant provoquer un arrêt cardiaque.[6][3]
Hyperthermie et acidose lactique : Découplage de la phosphorylation oxydative : effet ionophore
Hypoglycémie et acidose lactique : Inhibition du cycles de Krebs (cycle de l'acide citrique) par inhibition de l'alpha-cétoglutamate déshydrogénase et la succinate déshydrogénase. ce qui provoque diminution de l'oxaloacétate disponible (précurseur de la néoglucogenèse) et diminue l'efficacité du cycle de krebs (augmentation du métabolisme anaérobique et donc de l'acidose lactique).
Hypoglycémie : inhibition de l'alanine (diminution du pyruvate) et de l'aspartate aminotransférase (diminution d'oxaloacétate). Le pyruvate et l'oxaloacétate sont deux substrats importants pour la néoglucogenèse.
Augmentation
Présentation clinique
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section contient la sous-section optionnelle Facteurs de risque et les sous-sections obligatoires Questionnaire et Examen clinique. |
Formats: | Texte |
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Exemple: |
(Aucun texte)
(Texte)
(Texte)
(Texte) |
Si le patient peut fournir des antécédents, il y a plusieurs éléments d'information importants à obtenir. Ceux-ci incluent le moment de l'ingestion, la quantité ingérée, ainsi que la formulation. Ce dernier est important car il peut affecter le taux d'absorption. Il est également essentiel de déterminer si d'autres substances ont été ingérées, car cela peut compliquer le traitement et augmenter la mortalité. Enfin, déterminez si cela était accidentel ou intentionnel. Ces informations doivent être corroborées par la famille, les amis ou le personnel EMS.[3]
En cas de surdosage aigu de salicylate, l'apparition des symptômes se produira dans les 3 à 8 heures. La gravité des symptômes dépend de la quantité ingérée. Pour les ingestions légères (taux de salicylate de 40 à 80 mg/dL), des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales généralisées sont courants. La tachypnée est généralement présente. Des maux de tête et des étourdissements peuvent également survenir. La conclusion classique de l'acouphène peut également être présente. Cependant, cela peut se produire à des niveaux inférieurs et non toxiques.[3]
Les patients présentant une toxicité modérée du salicylate (80 à 100 mg/dL) présenteront des symptômes neurologiques plus graves. Ceux-ci peuvent inclure de la confusion, des troubles de l'élocution et des hallucinations. La tachypnée est plus prononcée et s'accompagne de tachycardie et d'hypotension orthostatique. Attendez-vous à ces symptômes 6 à 18 heures après l'ingestion.[3]
Des niveaux de salicylate supérieurs à 100 mg/dL sont considérés comme une toxicité grave et surviennent 12 à 24 heures après l'ingestion. Les dommages aux membranes basales provoqueront un œdème cérébral et pulmonaire. Les patients peuvent devenir obnubilés et développer des convulsions. L'hypoventilation peut remplacer l'hyperventilation, qui est préoccupante en cas d'insuffisance respiratoire imminente. L'intubation endotrachéale, bien qu'elle ne soit pas idéale pour les troubles métaboliques, peut être nécessaire pour la protection des voies respiratoires. Une hypotension due à une acidose et à une hypovolémie est possible. Des troubles du rythme cardiaque peuvent survenir. La tachycardie sinusale est la plus fréquente. Un arrêt cardiaque peut également survenir, l'asystolie étant le rythme le plus courant.[3]
Les patients souffrant de toxicité chronique au salicylate présenteront des symptômes similaires à ceux de la toxicité aiguë, mais à des niveaux inférieurs. Les patients pédiatriques passeront de symptômes légers à des symptômes graves plus rapidement que les adultes.[3]
Facteurs de risque
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient les facteurs de risque de la maladie. Ces facteurs de risque peuvent être des maladies, des anomalies génétiques, des caractéristiques individuelles (l'âge, le sexe, l'origine ethnique, un certain type d'alimentation), etc. |
Formats: | Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | Facteur de risque |
Commentaires: |
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Exemple: | Les facteurs de risque de l'infarctus du myocarde sont :
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Les facteurs de risque sont :
- le facteur de risque 1
- le facteur de risque 2
- le facteur de risque 3
- ...
Questionnaire
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section traite des symptômes à rechercher à l'anamnèse (questionnaire). Les symptômes sont ressentis et exprimés par les patients. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Symptôme, Élément d'histoire |
Commentaires: |
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Exemple: | Les symptômes de l'infarctus du myocarde sont :
D'autres éléments à rechercher au questionnaire de l'infarctus sont :
Il est parfois pertinent de mentionner des symptômes qui sont absents, comme dans la pharyngite à streptocoque. Les symptômes de la pharyngite à streptocoque sont :
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Les symptômes de cette maladie sont :
- le symptôme 1
- le symptôme 2
- le symptôme 3
- l'élément d'histoire 1
- ...
Examen clinique
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Description: | Cette section traite des signes à rechercher lors de l'examen clinique. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Examen clinique, Signe clinique |
Commentaires: |
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Exemple: | L'examen physique de l'appendicite démontrera les éléments suivants :
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L'examen clinique permet d'objectiver les signes suivants :
- à l'examen clinique 1 :
- l'examen clinique 2 :
- ...
Examens paracliniques
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section concerne les tests à demander lorsque la maladie est suspectée et les résultats attendus en présence de la maladie. |
Formats: | Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | Examen paraclinique, Signe paraclinique |
Commentaires: |
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Exemple: | Les examens suivants sont utiles dans la démarche d'investigation du VIPome :
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Les examens paracliniques pertinents sont :
- l'examen paraclinique 1 :
- l'examen paraclinique 2 :
- le signe paraclinique 3
- le signe paraclinique 4, ...
- ...
Un niveau de salicylate doit être vérifié chez tous les patients présentant un risque de toxicité salicylate. Des niveaux de série sont recommandés car l'absorption est très variable et aura un impact sur le traitement. Les niveaux d'acétaminophène doivent également être vérifiés, car une confusion sur la substance ingérée peut survenir. Les électrolytes, y compris le calcium et le magnésium, l'ABG, les LFT, le CBC, le lactate et les études de coagulation doivent être obtenus. Un ECG pour évaluer les troubles du rythme doit être obtenu. Envisagez une tête CT si le patient a un état mental altéré. Les ABG en série et les niveaux de salicylate doivent être obtenus jusqu'à ce que les niveaux commencent clairement à baisser et que le pH se stabilise.[3]
Les résultats de laboratoire peuvent être normaux ou révéler de légères anomalies électrolytiques à des niveaux de salicylate légers. Une alcalose respiratoire pure PA peut être notée en raison d'une tachypnée. À des niveaux modérés, une acidose métabolique avec alcalose respiratoire sera présente. Une leucocytose et une thrombocytopénie peuvent être notées. Une hypokaliémie et une hypercalcémie ainsi qu'une augmentation des taux d'urée, de créatinine et de lactate peuvent survenir. Une aggravation de l'acidose métabolique avec trou anionique survient en cas de toxicité sévère.[5][3]
Approche clinique
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Alors que les sections Questionnaire, Examen clinique et Examens paracliniques servent à énumérer, cette section sert à intégrer tous ces éléments pour discuter du raisonnement du clinicien. C'est en quelque sorte la manière dont les cliniciens réfléchissent lorsque confrontés à cette maladie : c'est la section par excellence pour l'enseignement. |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | |
Diagnostic
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite de la manière dont on peut diagnostiquer une maladie en tenant compte de l'histoire, de l'examen clinique et des investigations. C'est dans cette section que se retrouveront les critères permettant d'infirmer ou de confirmer la présence de la maladie (lorsqu'ils existent). |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | L'asystolie est un diagnostic électrocardiographique. L'absence d'activité électrique chez un patient inconscient sans pouls permet de confirmer le diagnostic, tout en s'assurant qu'il n'y a pas de cable débranché et que la calibration du moniteur est adéquate.
Selon le Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction, l'infarctus aigu du myocarde est diagnostiqué lorsqu'il y a :
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Diagnostic différentiel
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section traite du diagnostic différentiel de la maladie, c'est-à-dire aux autres diagnostics à évoquer lorsque confronté à ce diagnostic. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Diagnostic différentiel |
Commentaires: |
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Exemple: | Le diagnostic différentiel de l'appendicite comprend :
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Le diagnostic différentiel de la maladie est :
- le diagnostic différentiel 1
- le diagnostic différentiel 2
- le diagnostic différentiel 3
- ...
- Toxicité de la caféine
- Surdosage d'éthylène glycol
- Toxicité des hydrocarbures
- Septicémie
- Symptômes de sevrage de la drogue
- Toxicité ferreuse
- Schizophrénie[3]
Traitement
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section décrit le traitement de la maladie. |
Formats: | Liste à puces, Tableau, Texte |
Balises sémantiques: | Traitement, Traitement pharmacologique |
Commentaires: |
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Exemple: | |
Les traitements proposés sont les suivants :
- le traitement 1
- le traitement 2
- le traitement 3
- ...
Les patients présentant une toxicité au salicylate présentent une hypovolémie due à l'hyperventilation, à la fièvre et à une activité métabolique accrue. La réanimation liquidienne doit utiliser D5 avec 3 ampères de bicarbonate de sodium. Le dextrose traitera l'hypoglycémie du système nerveux central (SNC). Le bicarbonate de sodium va permettre de corriger l'acidose métabolique. Le potassium peut être complété en cas d'hypokaliémie. Le débit urinaire cible est de 2 à 3 mL/kg par heure.[7][8][3]
Les patients présentant une toxicité sévère finiront par se fatiguer et seront incapables de maintenir la compensation respiratoire de l'acidose métabolique. Une ventilation mécanique, bien qu'elle ne soit pas idéale, peut être nécessaire. Envisager un bolus de 1 à 2 mEq/kg de bicarbonate de sodium au moment de l'intubation pour temporiser le pH du patient jusqu'à ce que l'hyperventilation puisse reprendre sous le ventilateur. La ventilation mécanique ne pourra pas non plus compenser l'acidose métabolique. Des arrangements pour l'hémodialyse en urgence doivent être organisés après l'intubation. Les patients peuvent également éprouver une détresse respiratoire secondaire à un œdème pulmonaire suite à une réanimation liquidienne.[3]
Après la stabilisation initiale, des tentatives doivent être faites pour diminuer les taux sériques de salicylate. Il a été démontré que le charbon actif diminue les niveaux de salicylate. Cependant, aucun bénéfice en termes de morbidité ou de mortalité n'a été démontré. Un lavage gastrique peut être envisagé si le patient se présente après une ingestion aiguë d'aspirine entérosoluble. S'il y a le moindre souci d'aspiration, ces options doivent être évitées. L'irrigation de l'intestin entier n'a montré aucun avantage et peut augmenter l'absorption.[3]
La réanimation liquidienne et l'alcalinisation du sérum augmenteront l'élimination des salicylates. L'hémodialyse peut également accomplir cela. Les indications de l'hémodialyse comprennent une acidose ou une hypotension sévère malgré la réanimation liquidienne ; les niveaux de salicylate sont supérieurs à 100 mg/dL, ventilation mécanique ou lésions des organes cibles. Les signes courants de lésions des organes cibles dans la toxicité des salicylates comprennent les convulsions, la rhabdomyolyse, l'œdème pulmonaire, l'œdème cérébral et l'insuffisance rénale. L'hémodialyse élimine les salicylates et le lactate, ce qui devrait améliorer l'acidose métabolique du patient.[3]
Les convulsions doivent être traitées avec des benzodiazépines. Du glucose doit également être administré car une hypoglycémie du SNC peut être présente. Attendez-vous à ce que l'acidose métabolique du patient s'aggrave après une crise et envisagez d'administrer un bolus de bicarbonate.[3]
Les patients présentant des ingestions mineures et des symptômes minimes peuvent être renvoyés chez eux si leurs taux de salicylate sont à la baisse et qu'aucun trouble métabolique n'est présent. Les patients dont les taux de salicylate augmentent et dont le pH sérique se détériore doivent être admis à l'unité de soins intensifs pour une surveillance plus approfondie.[9][3]
Suivi
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite du suivi de la maladie. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | |
Complications
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section traite des complications possibles de la maladie. |
Formats: | Liste à puces, Texte |
Balises sémantiques: | Complication |
Commentaires: |
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Exemple: | Les complications de l'infarctus du myocarde sont :
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Les complications de cette maladie sont :
- la complication 1
- la complication 2
- la complication 3
- ...
- Arrêt respiratoire
- Apnée
- Dyspnée
- Pneumopathie par aspiration
- Surdité
- Acouphène
- Asystolie
- Hypotension
- Encéphalopathie
- Saisies
- Coma[3]
Évolution
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient le pronostic et évolution naturelle de la maladie. Le pronostic est lié à la survie du patient atteint de la maladie. L'évolution naturelle est la manière dont évoluera la maladie du patient dans le temps. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | |
Exemple: | La dissection aortique est associée une mortalité très élevée. Au moins 30% des patients décèdent après leur arrivée à l'urgence, et ce, même après une intervention chirurgicale. Pour ceux qui survivent à la chirurgie, la morbidité est également très élevée et la qualité de vie est mauvaise. La mortalité la plus élevée d'une dissection aortique aiguë est dans les 10 premiers jours. Les patients qui ont une dissection chronique ont tendance à avoir un meilleur pronostic, mais leur espérance de vie est raccourcie par rapport à la population générale.[1] Sans traitement, la mortalité est de 1 à 3% par heure au cours des 24 premières heures, 30% à une semaine, 80% à deux semaines et 90% à un an. |
Prévention
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite des mesures préventives et du dépistage précoce de la maladie (lorsque pertinent). |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | |
Exemple: | La prévention primaire consiste à la prise en charge des facteurs de risque :
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Toxicocinétique
La constante d'ionisation de l'aspirine est de 3, ce qui la rend plus facilement absorbée dans les environnements acides tels que l'estomac. Divers facteurs peuvent influer sur l'absorption. La formulation du salicylate (libération prolongée vs immédiate) en étant une. La nourriture dans l'estomac au moment de l'ingestion peut retarder l'absorption. L'aspirine a la propension à former des bézoards qui retarderont l'absorption. L'aspirine peut provoquer des spasmes du sphincter pylorique, ce qui augmente le temps passé dans l'estomac, ce qui permet une meilleure absorption. L'absorption se poursuit dans l'intestin grêle.[3]
Le foie métabolise les salicylates par élimination de premier ordre, et les métabolites inactifs sont ensuite excrétés dans les urines. Avec des niveaux accrus de salicylate, ces voies deviennent saturées, ce qui entraîne une élimination d'ordre zéro. L'élimination est encore retardée chez les patients présentant une maladie rénale et hépatique sous-jacente.[3]
Il a été démontré que les préparations cutanées de salicylate atteignent la circulation sanguine. Cependant, les concentrations sériques n'atteignent pas des niveaux toxiques. Théoriquement, cela peut se produire chez les enfants ou les patients dont la peau est compromise, par exemple en raison de brûlures ou de psoriasis.[3]
Conseils
Les patients présentant une toxicité salicylate doivent être discutés avec des toxicologues médicaux. La néphrologie doit être consultée pour les patients nécessitant une hémodialyse. Les patients dont les taux de salicylate augmentent et dont les troubles métaboliques s'aggravent doivent être admis dans une unité de soins intensifs pour une surveillance étroite.[3]
Références
- Cette page a été modifiée ou créée le 2022/07/22 à partir de Salicylates Toxicity (StatPearls / Salicylates Toxicity (2021/07/14)), écrite par les contributeurs de StatPearls et partagée sous la licence CC-BY 4.0 international (jusqu'au 2022-12-08). Le contenu original est disponible à https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29763054 (livre).
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27834107
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24472429
- ↑ 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 3,11 3,12 3,13 3,14 3,15 3,16 3,17 3,18 3,19 3,20 et 3,21 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29763054
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28363584
- ↑ 5,0 et 5,1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27842792
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24002424
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28064509
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25986310
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17364628