ULaval:MED-1208/Protéinurie

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La protéinurie est la présence de protéines dans l’urine. Un glomérule normal ne laisse passer que très peu de protéines dans l’urine, puisque leur taille et leur charge électrique empêche leur filtration par le glomérule. Une petite quantité de protéines se retrouvent tout de même dans l’urine et est réabsorbée par le tubule. Lorsqu’une pathologie survient et entraîne le passage de protéines dans l’urine en quantité excessive, la protéinurie survient.

Les trois mécanismes physiopathologiques principaux de la protéinurie

Fichier:Classification de la protéinurie.png

Classification de la protéinurie

Par débordement (« overflow »)

Il y a une quantité anormalement élevée de protéines plasmatiques qui sont suffisamment petites pour être filtrées au glomérule, excédant ainsi la capacité de réabsorption tubulaire.

Par dommage glomérulaire

Le glomérule est endommagé, ce qui le rend trop poreux (augmentation de la perméabilité du glomérule) : toutes les protéines du sang passent dans l’urine. Comme l’albumine est la protéine la plus abondante, c’est aussi celle qu’on retrouvera en plus grande quantité. Il y aura aussi présence d’autres protéines sériques, qu’on nomme les globulines.

Par dommage tubulaire

Un dommage au tubule entraîne une diminution de la réabsorption des protéines normalement filtrées. Comme les protéines qui sont habituellement filtrées sont en général des protéines de petite taille (faible poids moléculaire), on retrouvera davantage de petites globulines que d’albumine.

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Mesure de la protéinurie

Mesure qualitative

Pour utiliser les bâtonnets, il s’agit simplement de plonger le bâtonnet dans l’urine et de comparer sa couleur à une échelle, comme avec les papiers pH que vous avez utilisés dans vos cours de chimie au cégep. La mesure qu’offre le bâtonnet est semi-quantitative, c’est-à-dire qu’il est possible de savoir s’il y a des traces, de petites ou de grandes quantités d’albumine dans les urines. Elle est grandement affectée par le degré de concentration des urines. Conséquemment, c’est un test peu adapté pour le suivi d’un patient qui est déjà connu pour une protéinurie. En guise de comparaison, c’est comme si sur une formule sanguine, on nous indiquait qu’un patient est anémique, mais que l’on ne nous fournissait pas la valeur de l’hémoglobine. Or, notre conduite varie considérablement en clinique en fonction d’une hémoglobine à 69 (anémie sévère nécessitant une transfusion) par rapport à une hémoglobine à 95 (qui nécessite un suivi). En bref, le bâtonnet nous offre des ordres de grandeur, mais peu de précision.

• Bâtonnet pour l'examen sommaire des urines

  Bâtonnet pour l'examen sommaire des urines

• Bâtonnets dans leurs contenant

  Bâtonnets dans leurs contenant

Le bâtonnet n’est pas un test très sensible : le bâtonnet produit plusieurs faux négatifs (présence de la protéinurie alors que le bâtonnet affirme l’absence de la protéinurie). Une petite quantité d’albumine peut être indétectable par le bâtonnet et malgré tout être anormale : c’est pourquoi si notre indice de suspicion de la protéinurie est élevée en l’absence de réaction du bâtonnet, il vaut mieux faire un test quantitatif. De plus, le bâtonnet réagit seulement à l’albumine et non aux autres protéines contenues dans le sang. Conséquemment, si la protéinurie est constituée de protéines autres que l'albumine, le dépistage au bâtonnet peut être négatif, alors que la mesure quantitative (voir juste après) peut être franchement positive. Ceci s'observe dans les cas de myélome multiple (un cancer des plasmocytes), où la protéinurie est due non pas à de l'albumine, mais à des chaines légères d’immunoglobulines.

Malgré les limites énumérées ci-haut, la réaction colorimétrique au bâtonnet est la méthode usuelle de dépistage de la protéinurie.

Mesure quantitative

La précipitation par acide sulfo-salicylique est la méthode standard de quantification. Elle mesure la quantité de toutes les protéines urinaires (albumine et globulines). Elle se fait soit sur une collecte urinaire (le patient collecte toutes ses mictions pendant 24 heures), soit sur un échantillon.

Lorsque la quantification de la protéinurie est réalisée sur une collecte de 24 h, il n’y a pas de correction à effectuer. On mesure directement la quantité de protéine en 24h, ce qui nous donne une valeur en mg/jour. C'est la méthode idéale de mesure. La collecte sur 24 heures est cependant relativement compliquée à obtenir.

Lorsqu’on mesure la protéinurie sur un échantillon, on mesure également la créatinine urinaire pour corriger le degré de dilution de l’urine : la protéinurie est alors exprimé en « mg de protéine » par « mmol de créatinine » (ratio protéine sur créatinine ou ratio P/C).

Ratio P/C = (Protéinurie / jour) / (Créatininurie / jour) = [mg / jour] / [mmol / jour] = [mg / mmol]

Pour bien comprendre ce ratio, il faut savoir que…

• à l’état physiologique, l’excrétion urinaire quotidienne de créatinine est d’environ 10-12 mmol pour une femme et 12-16 mmol pour un homme (elle varie en fonction de la masse musculaire, mais elle ne varie pas chez un même individu) : l’excrétion urinaire de la créatinine ne varie pas en fonction de la concentration de l’urine ;
• un homme et une femme avec le même ratio P/C peuvent avoir des protéinuries quotidiennes bien différentes ;
  • soit un ratio ratio P/C de 100 mg/mmol…
    • pour un homme, 100 mg/mmol x 15 mmol de créatinine = 1500 mg/jour ;
    • pour une femme, 100 mg/mmol x 10 mmol de créatinine = 1000 mg/jour ;
• la quantité de protéine contenue dans l’urine ne varie pas en fonction de la concentration de l’urine.

Imaginons maintenant que le technicien reçoive 1 L d’urine au laboratoire pour une femme de 65 ans. On lui dit que c’est l’échantillon d’une seule miction. Il calcule la créatinine totale contenue dans cet échantillon d’urine : il y a 2 mmol de créatinine. Conséquemment, il peut se dire qu’il a reçu environ le cinquième de la production quotidienne d’urine de la dame dans l’échantillon (rappelons que chez la femme, la créatininurie quotidienne totale est d’environ 10 mmol). Si le lendemain on lui ramène un autre échantillon de 1 L d’urine pour cette même dame, mais que cette fois-ci le technicien estime qu’il y a 5 mmol de créatinine dans son échantillon, il pourra se dire qu’il a environ la moitié de la production quotidienne d’urine de la dame dans l’échantillon. Si le technicien avait mesuré la protéinurie le premier jour, il aurait obtenu 20 mg ; s’il l’avait fait le deuxième jour, il aurait obtenu 50 mg.

Voici quelques calculs qui vous aideront à comprendre:

Ratio P/C = mg de protéine / mmol de créatinine

Jour 1 → 20mg / 2mmol = 10 mg protéines / mmol de créatinine

Jour 2 → 50mg / 2mmol = 5 mg protéines / mmol de créatinine

Dans les deux cas, le ratio P/C est de 10 (ce qui est normal), mais la quantité de protéine dans l’urine n’est pas la même. Or, si on ne met pas la protéinurie en contexte avec la créatinurie pour un échantillon urinaire, il est impossible de savoir quelle proportion de l’urine nous avons récoltée.

En conclusion, une mesure de la protéinurie sur un échantillon ne donnant qu’une concentration de protéine permettra donc d’évaluer adéquatement la protéinurie que si elle est corrigée grâce à la créatinurie.

Détection de la microalbuminurie

Il s’agit d’une méthode très sensible qui détecte des quantités d'albumine que les bâtonnets ordinaires ne décèlent pas.

Une microalbuminurie se définit par une présence minime, mais anormale, d’albumine dans l’urine. C’est une quantité qui est habituellement indétectable au bâtonnet. Une erreur fréquente est de croire que l’albumine détectée par cette méthode est une albumine d’un poids moléculaire plus faible que celle que l’on détecte au bâtonnet. Or, il n’y a qu’une seule sorte d’albumine : il n’y a pas de petites et de grosses albumines. En bref, une microalbuminurie n’est pas une albumine de plus petite taille moléculaire, mais bien une albumine présente en petite quantité dans les urines.

Lorsqu’il y a microalbuminurie, c’est la façon qu’a l’endothélium vasculaire de dire qu’il est en souffrance. C’est le système cardio-vasculaire qui s’exprime, via l’urine, en laissant passer un peu trop d’albumine. Il faut se souvenir que le rein est un gros vaisseau sanguin, que son endothélium représente une très grande surface et que celui-ci est très exposé — à cause de cette surface et du débit important — aux différents stress qui affectent les vaisseaux partout dans l’organisme. Le rein est le premier à parler : c’est un témoin des atteintes vasculaires précoces.

Il y a surtout deux maladies, d’évolution lente, où il est utile de mesurer la microalbuminurie : le diabète et l’hypertension artérielle.

La microalbuminurie est habituellement le premier signe d’une néphropathie diabétique. Elle est le témoin d’une atteinte endothéliale qui déborde largement du rein et un facteur prédictif d’une évolution défavorable rénale et systémique. Bonne nouvelle ! Cette condition est réversible si un traitement adéquat est appliqué.  À ce stade précoce d’évolution de l’atteinte rénale, la protéinurie est généralement discrète, non détectable au bâtonnet usuel.

La microalbuminurie indique également un pronostic défavorable chez un hypertendu tant au niveau rénal que cardio-vasculaire.

Protéinurie normale et anormale

Notez que ces valeurs seront fournies à l’examen.

	Mesure de la protéinurie sur une collecte urinaire de 24 heures	Mesure de la protéinurie sur une seule miction (échantillon urinaire)
Protéinurie normale	< 150 mg/jour	< 15 mg/mmol (ou < 0.015 g/mmol)
Protéinurie anormale	> 150 mg/jour	> 15 mg/jour (ou > 0.015 g/mmol)
Albuminurie normale	< 30 mg/jour	< 2 mg/mmol
Micro-albuminurie	30-300 mg/jour	2-20 mg/mmol
Macro-albuminurie	> 300 mg/jour	> 20 mg/mmol

Afin de vous aider à situer le degré de protéinurie, voici une classification arbitraire souvent utilisée en clinique :

• Légère : < 1 g/jour
• Modérée : 1 à 3 g/jour
• Sévère : > 3  g/jour

Syndromes néphrotique et néphritique

Un syndrome est un ensemble de signes cliniques et de symptômes qu'un patient est susceptible de présenter lors de certaines maladies.

Deux syndromes bien connus revêtent une importance primordiale en néphrologie de par leur signification clinique : le syndrome néphrotique et le syndrome néphritique. Ils résultent toujours de dommages glomérulaires. En voici leurs descriptions sommaires.

Syndrome néphrotique

Oedème à godet associé au syndrome néphrotique

Le syndrome néphrotique survient lorsque la perméabilité glomérulaire aux protéines est augmentée. Il s’agit généralement de maladies du podocyte qui est responsable de l’électrification de la membrane basale glomérulaire. Il y a alors passage de protéines en grande quantité dans l’urine. Voici les cinq caractéristiques cliniques classiques du syndrome néphrotique :

1. Protéinurie supérieure à 3 g/jour
2. Lipidurie (les lipoprotéines passent dans l’urine)
3. Hyperlipidémie (le foie produit plus de lipoprotéines pour compenser la perte urinaire)
4. Oedème (notamment par diminution de la pression oncotique)
5. Hypoalbuminémie (par perte urinaire)

Le syndrome néphrotique peut s’accompagner de complications graves : les thrombo-embolies veineuses (par perte de protéines anticoagulantes notamment), les infections (par pertes de gammaglobulines), l’anasarque (œdème généralisé) avec épanchements pleuraux ou ascite et les complications cardio-vasculaires associées à l’athérosclérose (secondaire à l’hyperlipidémie sur une longue période).

Dans les syndromes néphrotiques, la filtration glomérulaire est souvent peu altérée et parfois même augmentée (par hyperfiltration).

Syndrome néphritique

Le syndrome néphritique survient lorsqu’il y a une inflammation glomérulaire. Il s’agit surtout d’atteintes mésangiales et endothéliales.

Il y a alors passage de protéines dans l’urine (habituellement dans une moindre mesure que dans le syndrome néphrotique), mais également passage de globules rouges dans l’urine. Dans le syndrome néphritique, la fonction rénale est altérée et la filtration glomérulaire diminue.

Voici les quatre caractéristiques classiques du syndrome néphritique :

1. Protéinurie habituellement < 3g/jour (par bris de la paroi glomérulaire)
2. Hématurie (par bris de la paroi glomérulaire)
3. Hypertension artérielle (par natriurèse diminuée avec rétention hydro-sodée surtout)
4. Insuffisance rénale (par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à l’inflammation)

Les complications associées aux syndromes néphritiques sont surtout celles associées à l’hypertension artérielle (peut être sévère) et à l’insuffisance rénale aiguë, qui peut même nécessiter de la suppléance rénale (dialyse ou greffe).

Chevauchement

Il est possible, bien sûr, de trouver à la fois des éléments néphrotiques et des éléments néphritiques dans une analyse d'urine. Il est également possible de retrouver des syndromes partiels avec seulement certains de ces éléments, la médecine clinique étant rarement celle décrite dans les livres. Il est également possible qu’une maladie commence par affecter les podocytes et progresse par la suite pour affecter tout le glomérule, ce qui peut faire apparaître d’abord des éléments néphrotiques, puis des éléments néphritiques plus tard dans l’évolution.

Causes fréquentes de protéinurie

La protéinurie fonctionnelle

• C’est un type de protéinurie qui ne témoigne pas de lésions rénales, mais plutôt d’un processus physio­pathologique systémique. Elle est ainsi associée à des conditions diverses : exercice, fièvre, infections (notamment urinaires), défaillance cardiaque ou toute situation de stress physiologique important.
• Elle est en général intermittente ou passagère.
• Sa physiopathologie est mal expliquée ; on croit que l'angiotensine II et la noradrénaline jouent un rôle en augmentant la perméabilité capillaire glomérulaire.

La protéinurie orthostatique

• C’est une protéinurie surtout glomérulaire qui survient durant la station debout et disparait en décubitus.
• On croit que l'angiotensine II, la noradrénaline et la séquestration veineuse dans les membres inférieurs auraient un rôle à jouer dans sa physiopathologie.
• La protéinurie orthostatique survient surtout chez les adolescent(e)s (2-5%). Elle disparait avant l'âge de 30 ans.
• La fonction rénale et l’analyse d'urine sont normales. Il n’y a pas d'hypertension associée à ce type de protéinurie.
• La protéinurie orthostatique a un bon pronostic.

La néphropathie diabétique

• Le diabète est la cause de protéinurie la plus fréquente en Occident.
• La néphropathie diabétique est également la cause la plus fréquente d’insuffisance rénale terminale au Canada.
• Elle survient chez les diabétiques de type I (insulinodépendant) et de type II (insulinorésistant).
• L’atteinte est progressive et le besoin de suppléance rénale (dialyse ou transplantation) survient rarement moins de 15 ou 20 ans après le diagnostic de diabète. Il est cependant possible chez les diabétiques de type II que le diagnostic n’ait été fait que plusieurs années après l’apparition du diabète si le patient était asymptomatique.
• On distingue cinq stades successifs dans la néphropathie diabétique :
  • I : Hyperfiltration glomérulaire
  • II : Normalisation (il peut y avoir ici présence de microalbuminurie intermittente)
  • III : Microalbuminurie constante
  • IV : Macroalbuminurie et insuffisance rénale progressive
  • V : Insuffisance rénale terminale
• Les lésions histologiques apparaissent au stade II et progressent par la suite. L’hyperfiltration et l’hyperglycémie sont délétères et entraînent l’accumulation de tissu cicatriciel dans les glomérules et éventuellement leur mort (glomérulosclérose).
• La protéinurie augmente progressivement avec le dommage glomérulaire (les membranes basales deviennent incompétentes et laissent passer des protéines). Elle peut être sévère (> 3g/jour).
• Il existe des diabétiques plus susceptibles que d’autres à la néphropathie diabétique, mais les mécanismes exacts de susceptibilité demeurent mal compris.
• Un bon contrôle glycémique et tensionnel (surtout avec des inhibiteurs du système rénine-angiotensine) ralentit la progression de la maladie, d’où l’intérêt de l’identification précoce avec la mesure de la microalbuminurie.

L’hypertension artérielle

• L’hypertension artérielle est très fréquente dans la population canadienne.
• Elle donne habituellement une protéinurie légère < 0.5g/jour et plus souvent une microalbuminurie.
• Une protéinurie supérieure à 1 g/jour ne devrait pas être attribuée uniquement à l’hypertension artérielle.
• Un bon contrôle tensionnel (<140/90) permet de diminuer la protéinurie et le dommage endothélial rénal associé.

La pré-éclampsie

• Survient lorsqu’une femme enceinte a une insuffisance placentaire (manque de débit sanguin du placenta).
• Divers facteurs hormonaux entraînent une hypertension artérielle et une dysfonction endothéliale qui endommagent les capillaires glomérulaires.
• Les glomérules maternels laissent alors passer des protéines dans l’urine.
• Si l’insulte se poursuit, une insuffisance rénale aiguë et des dommages à d’autres organes peuvent survenir pouvant même entraîner le décès.
• La pierre angulaire du traitement est l’accouchement.
• La protéinurie peut persister pendant des mois même après l’accouchement.

Les maladies glomérulaires

• Une panoplie de maladies systémiques, inflammatoires et héréditaires peut déclencher des maladies glomérulaires.
• La néphropathie diabétique est l’atteinte la plus fréquente (tel que discuté précédemment).
• La présence d’une protéinurie modérée ou sévère (>1 g/jour) en l’absence de diabète doit soulever la possibilité d’une de ces maladies qui sera investiguée par un interniste ou un néphrologue.
• Les causes de maladies glomérulaires sont diverses et dépassent votre niveau, en voici une courte liste non exhaustive pour information seulement.

Primaire	Secondaire
Glomérulonéphrite à changements minimes	Diabète
Glomérulonéphrite à immunoglobulines A	Lupus
Glomérulonéphrite membraneuse	Vasculite
Glomérulonéphrite membranoproliférative	Para ou post-infectieuse
Glomérulonéphrite à C3	Amyloïdose
Hyalinose focale et segmentaire (FSGS)	Médicamenteuse
Néphropathie d’Alport (mutation du collagène)	Anticorps anti-membrane basale (Goodpasture)

Myélome multiple

• Le myélome multiple est un cancer dans lequel un plasmocyte se reproduit à outrance entraînant la sécrétion excessive d’un anticorps monoclonal.
• Ces anticorps sont scindés en fragments (les chaînes légères) qui sont filtrées par le rein.
• Leur quantité excède la capacité de réabsorption du tubule rénal, ce qui entraîne une protéinurie sans albuminurie.
• Les chaînes légères sont parfois tubulotoxiques et peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë.
• Le myélome se traite à l’aide de chimiothérapie.

Tubulopathies

• Une tubulopathie est un dysfonctionnement du tubule rénal.
• Un tubule dysfonctionnel peut être incapable de réabsorber les protéines normalement filtrées par les glomérules.
• Il s’ensuit une protéinurie légère contenant peu d’albumine.
• Les causes de tubulopathies sont multiples : ischémiques, toxiques (souvent médicamenteuses), inflammatoires, allergiques, etc.
• Les atteintes inflammatoires et allergiques sont dénommées « néphrites tubulo-interstitielles ».

Investigation de base

L’analyse d'urine

La mise en évidence d’une protéinurie survient dans trois circonstances :

• une découverte, plus ou moins fortuite, à partir d’une analyse d’urine ;
• lorsqu’on recherche une microalbuminurie ;
• dans l’investigation d’un problème d’œdèmes.

Lorsque l’on a mis en évidence la protéinurie, il est important d’examiner l’urine au microscope pour rechercher des éléments dits « néphrotiques » ou des manifestations d’une glomérulonéphrite.

On parle d'éléments néphrotiques lorsque l'analyse d'urine ne révèle que des signes de la protéinurie importante : gouttelettes lipidiques, corps gras ovalaires et cylindres graisseux. C'est seulement la paroi glomérulaire qui est anormale dans sa perméabilité ; il n'y a pas de réaction « inflammatoire » dans le glomérule.

On parle d'éléments néphritiques lorsqu’on retrouve dans l'urine des preuves d'une réaction inflammatoire importante aux glomérules : hématies, cylindres hématiques, et souvent cylindres granuleux, parfois cylindres cellulaires. Il y a généralement à ce moment une prolifération de certains types de cellules dans le glomérule.

Il est possible, bien sûr, de trouver à la fois des éléments néphrotiques et des éléments néphritiques dans une analyse d'urine.

Quantification usuelle

Quantifier la protéinurie sur une collecte de 24 heures ou un ratio protéines/créatinine (voir ci-haut).

Quantification séparée, décubitus  et orthostation

Si on suspecte une protéinurie orthostatique (surtout chez les jeunes), il faut faire une collecte de nuit et une collecte de jour. Si la protéinurie est anormale seulement le jour, il s’agit alors d’une protéinurie orthostatique.

Questionnaire et examen physique

Le questionnaire doit comprendre une revue complète des antécédents personnels et familiaux du patient, son histoire médicamenteuse et la recherche des symptômes associés aux syndromes néphrotiques et néphritiques et de leurs complications. Un questionnaire plus poussé permettra d’identifier des causes potentielles.

L’examen physique doit comprendre un examen cardio-respiratoire, un examen abdominal et la recherche d’œdèmes. La prise de la tension artérielle est primordiale.

L’examen clinique sera approfondi dans la série de cours démarche clinique.

Autres examens

Demander les tests sanguins qui vont nous informer sur la fonction rénale, l’albuminémie, les autres protéines du sérum (électrophorèse des protéines sériques et immunoélectrophorèse, pour identifier le myélome), et possiblement le bilan lipidique (si on recherche un syndrome néphrotique).

La glycémie et l’hémoglobine glyquée (un reflet de la glycémie des derniers mois) seront utiles pour identifier le diabète, la cause la plus fréquente de protéinurie.

Une culture d'urine peut être utile surtout si la protéinurie s'accompagne de leucocyturie puisque une infection urinaire peut donner une protéinurie de faible envergure.

Une foule de tests sanguins et radiologiques complèteront l’investigation au besoin. Une biopsie rénale peut également être effectuée pour préciser le diagnostic. Nous en rediscuterons d’ici quelques cours.