Utilisateur:Isabelle Thibault/Brouillons/Insuline
| Classe de médicament | |
| Caractéristiques | |
|---|---|
| Classes | Classe de médicament |
| Voies d'administration |
PO, S/L |
| Catégorie en grossesse |
X |
| Informations | |
| Wikidata ID | Q50265665 |
| Spécialité | Endocrinologie |
 Page non révisée | |
L'insuline est une hormone peptidique sécrétée dans l'organisme par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas et régule la glycémie. Un traitement médical à l'insuline est indiqué en cas de production insuffisante ou d'augmentation des besoins en insuline dans le corps.[1][2]
Tableau comparatif
| Nom
(Nom commercial) |
Administration | Type | Début d'action | Durée de l'effet | Risque hypo | Assurance |
|---|---|---|---|---|---|---|
| (Humulin N)
(Novolin NPH) |
N : cartouche, KwikPen (max. 60 u)
NPH : cartouche |
Lente | 3 à 4 heures | 18 à 28 heures | +++ | Couvert |
| Glargine (Lantus U100) | Cartouche
SoloSTAR (max. 80 u) |
Ultra lente | 1 à 1,5 heures | 24 heures | ++ | Assurances privées |
| Détémir (Levemir) | Cartouche
FlexTouch (max. 80 u) |
Ultra lente | 1,5 heures | 6 à 24 heures | ++ | Couvert |
| Glargine biosomilaire (Basaglar) | Cartouche
KwikPen (max. 80 u) |
Ultra lente | ++ | Couvert | ||
| Glargine (Toujeo U300) | SoloSTAR (max. 80 u) | Ultra lente | 1 à 1,5 heures | Jusqu’à 36 heures | + | Assurances privées |
| Dégludec (Tresiba U100) | FlexTouch (max. 80 u) | Ultra lente | 1,5 heures | 42 heures | + | Couvert |
| Dégludec (Tresiba U200) | FlexTouch (max. 160 u) | Ultra lente | 42 heures | + | Couvert |
| Nom
(Nom commercial) |
Administration | Type | Début d'action | Durée de l'effet |
|---|---|---|---|---|
| (Humulin R)
(Novolin GE Toronto) |
HUMULIN R : cartouche, KwikPen (max. 60 u)
NOVOLIN GE TORONTO : cartouche |
Rapide | 0,5 à 1 heure | 5 à 8 heures |
| Lispro (Humalog U100) | CartoucheKwikPen (max. 60 u) | Ultra rapide | 0,2 à 0,5 heures | 3 à 6,5 heures |
| Lispro (Humalog U200) | KwikPen (max. 60 u) | |||
| Glulisine (Apidra) | Cartouche
SoloSTAR (max. 80 u) |
Ultra rapide | 0,2 à 0,3 heures | 3 à 4 heures |
| Asparte (Novorapid) | Cartouche
FlexTouch (max. 80 u |
Ultra rapide | 0,2 heures | 3 à 5 heures |
| Asparte ultra rapide (Fiasp) | Cartouche
FlexTouch (max. 80 u) | |||
| Biosynthétique humaine (Entuzity U500) | KwikPen (max. 300 u) |
Alertes
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
| Description: | Alertes de Santé Canada ou d'autres organismes en vigueur pour cette classe de médicament, s'il y a lieu |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Indications
Toute contribution serait appréciée.
| Description: | Section dans laquelle est énumérée l'ensemble des indications d'effectuer le traitement. Les éléments de cette section sont définis avec des propriétés de type Indication. |
| Formats: | Liste à puces |
| Balises sémantiques: | Indication |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Les indications approuvées par la FDA pour le traitement à l'insuline sont les suivantes:[2]
Indications ambulatoires pour l'insuline
[2]
L'insuline est principalement utilisée pour le traitement du diabète sucré. Selon l'American Diabetes Association, en 2018, 34,2 millions d'Américains, soit 10,5% de la population américaine, souffraient de diabète. Environ 90 à 95 % des patients diabétiques ont un diabète de type 2 ou un diabète résistant à l'insuline, 5 à 10 % ont un diabète de type 1 et 1 à 2 % ont un diabète de type jeune (MODY).[5] [2]
- Dans le diabète sucré de type 1 ou juvénile, les cellules bêta pancréatiques sont détruites par le système immunitaire du corps ou par un traumatisme ou une blessure au pancréas, entraînant une diminution ou une absence de production d'insuline.
- Le diabète sucré de type 2 est le type de diabète le plus courant et survient généralement après l'âge de 45 ans. Cependant, les enfants et les adolescents la développent également plus fréquemment, principalement en raison de l'obésité infantile. Dans le diabète de type 2, les cellules sont résistantes à l'action de l'insuline. La cause exacte est inconnue, mais des facteurs tels que la génétique, l'obésité, le syndrome métabolique ou la sédentarité jouent un rôle. Au fur et à mesure que le pancréas sécrète plus d'insuline pour essayer d'obtenir du glucose dans les cellules, celles-ci finissent par s'épuiser et le glucose commence à s'accumuler dans le sang. Un traitement à l'insuline est nécessaire pour les stades avancés du diabète de type 2.[6][7][2]
- Le diabète de type jeune (MODY) est une maladie héréditaire dans laquelle les cellules bêta du pancréas ne peuvent pas sécréter d'insuline en raison d'une mutation génétique. parents de degré avec un type similaire de diabète. L'insuline ou les sulfonylurées sont des options de traitement.[2]
- Diabète gestationnel (DG) : environ 4 % de toutes les grossesses aux États-Unis sont compliquées par le DG. Un traitement est nécessaire pour prévenir les complications de la prééclampsie, de la macrosomie et de la dystocie des épaules. Lorsque le régime alimentaire et l'exercice ne parviennent pas à contrôler la glycémie, l'insuline est indiquée.[8][2]
Indications pour les patients hospitalisés pour l'insuline
[2]
- Prise en charge des patients diabétiques à l'hôpital : Le contrôle de la glycémie chez les patients diabétiques de type 1 et de type 2 admis en service général pour des pathologies autres que le diabète est réalisable par perfusion d'insuline sous-cutanée ou intraveineuse. Cette approche thérapeutique vise à éviter l'hypoglycémie, l'hyperglycémie, la déplétion volémique ou les anomalies électrolytiques pendant l'hospitalisation.[9][2]
- L'acidocétose diabétique (ACD) et l'hyperglycémie hyperosmolaire (HHS) sont des complications du diabète de type 1 et de type 2, respectivement, et les deux représentent des extrêmes de l'hyperglycémie. L'insuline est indiquée dans l'ACD et le HHS pour normaliser la glycémie.[10][11][2]
- Hyperglycémie liée au stress : l'hyperglycémie chez les patients non diabétiques gravement malades, comme les patients en soins intensifs, chirurgicaux ou traumatisés, est gérée par l'insuline. En cas de stress, des hormones comme la catécholamine, le glucagon, les hormones de croissance, le cortisol ainsi que la glycogénolyse et la néoglucogenèse provoquent une hyperglycémie liée à de mauvais résultats chez les patients hospitalisés. Par conséquent, l'insuline est utilisée pour maintenir une concentration de glucose dans le sang de 140 à 180 mg/dl chez ces patients gravement malades.[12][2]
- Traitement de l'hyperkaliémie : l'insuline IV est utilisée pour aider à gérer l'hyperkaliémie chez les patients hospitalisés atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT).[13][14][2]
Considérations posologiques
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
| Description: | En dehors des doses particulières pour l'adulte et l'enfant, le médicament nécessite-t-il des ajustements dans d'autres populations ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Femmes enceintes
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| Description: | Quelles sont les considérations posologiques de cette classe de médicament chez la patiente enceinte ? Ce médicament est-il sécuritaire ? A-t-il été étudié ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Allaitement
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| Description: | Quelles sont les considérations posologiques de cette classe de médicament durant l'allaitement ? Ce médicament est-il sécuritaire ? A-t-il été étudié ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Insuffisance rénale
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| Description: | Ce médicament nécessite-t-il un ajustement selon la fonction rénale ? Si oui, svp insérer les calculateurs appropriées dans cette section. Est-il sécuritaire ? A-t-il été étudié ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Insuffisance hépatique
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| Description: | Ce médicament nécessite-t-il un ajustement en insuffisance hépatique ? Est-il sécuritaire ? A-t-il été étudié ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Gériatrie
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| Description: | Ce médicament nécessite-t-il un ajustement chez la personne âgée ? Est-il sécuritaire ? A-t-il été étudié ? Cette section peut inclure les critères de Beers, STOPP-START, FORTA, etc. |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Contre-indications
Toute contribution serait appréciée.
| Description: | Section dans laquelle est énumérée l'ensemble des contre-indications à effectuer la traitement. Les éléments de cette section sont définis avec des propriétés de type Contre-indication. |
| Formats: | Liste à puces |
| Balises sémantiques: | Contre-indication |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
- contre-indication absolue 1
- contre-indication absolue 2
- contre-indication relative 1
- contre-indication relative 2
- ...
Bien qu'il n'y ait pas de contre-indications absolues à l'insulinothérapie, la dose d'insuline doit être ajustée et surveillée dans de nombreux contextes.[2]
- Le dosage de l'insuline nécessite un ajustement chez les patients atteints d'insuffisance rénale et d'insuffisance hépatique, car le métabolisme de l'insuline se produit dans le foie et est excrété dans les urines.
- La dose d'insuline et la glycémie doivent faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients ayant des antécédents d'épisodes hypoglycémiques.
- L'insuline ne doit pas être administrée avec d'autres médicaments, qui provoquent également une hypokaliémie, comme les diurétiques.
- Les vomissements et la diarrhée provoquent un état d'hypokaliémie dans le corps, et les cliniciens et les patients doivent faire preuve de prudence lors de l'administration d'insuline car cela provoque également une hypokaliémie.
- L'insuline est également contre-indiquée chez les patients sensibles au crésol car les préparations d'insuline contiennent du crésol.[2]
Mises en garde et précautions
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| Description: | Section dans laquelle les dangers importants sur le plan clinique ou mortels qu'entraînent l'administration du médicament doivent être mis en évidence. Attention de ne pas confondre cette section avec les contre-indications ou avec les effets indésirables. |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Effets indésirables
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| Description: | Quelles sont les conséquences néfastes ou les effets indésirables que peuvent subir les patients avec cette classe de médicament ? Ces renseignements devraient contenir les effets indésirables graves et importantes, les plus fréquentes et celles nécessitant le plus souvent le recours à une intervention clinique. Les effets indésirables doivent être définis avec le modèle Effet indésirable. |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Les effets indésirables de l'insuline sont classés en fonction de ceux causés par le médicament lui-même et de ceux causés par la voie d'administration spécifique. L'hypoglycémie est, de loin, l'effet indésirable le plus courant de l'insulinothérapie.[15] Les autres effets indésirables de l'insulinothérapie comprennent la prise de poids et rarement des troubles électrolytiques comme l'hypokaliémie, en particulier lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments provoquant une hypokaliémie.[2]
La voie d'administration sous-cutanée a également des effets indésirables. La douleur au site d'injection, la lipodystrophie au site d'injection sont les effets indésirables les plus courants des injections sous-cutanées quotidiennes.[16] D'autres effets indésirables comme l'hyperinsulinémie périphérique et une diminution de l'observance sont également observés dans la population utilisant la voie sous-cutanée pour l'administration d'insuline.[2]
Effet Somogyi : Certains patients qui prennent de l'insuline avant de se coucher se réveillent avec une glycémie élevée. Cet effet se produit lorsque l'insuline provoque une hypoglycémie dans le corps, qui active les hormones antihyperglycémiques telles que le cortisol et l'adrénaline, entraînant une hyperglycémie de rebond ; cela peut être corrigé en réduisant la dose d'insuline au coucher ou en modifiant l'heure de dosage de l'insuline.[2]
Phénomène de l'aube: C'est la présence d'une glycémie élevée dans le corps aux premières heures de la journée en raison d'une insuline insuffisante dans le corps. Pour corriger ce phénomène, la dose d'insuline au coucher doit être augmentée pour pouvoir contrôler la glycémie tout au long de la nuit et aux premières heures du matin.[17][2]
Sevrage
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| Description: | La sémiologie clinique du sevrage de ce médicament devrait se retrouver dans cette section, ainsi que sa prise en charge. Si la prise en charge du sevrage de ce médicament est complexe, il vaut mieux alors créer une page de maladie prévue à cet effet. |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Interactions
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| Description: | Quelles sont les interactions de cette classe de médicament ? Quelles sont les interactions médicamenteuses graves, médicament-médicament, médicament-aliment, médicament-plante médicinale, médicament-épreuves de laboratoire et médicament-style de vie ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Suivi
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| Description: | Section qui décrit le suivi à effectuer après le traitement (suivi radiologique, biochimique, clinique, etc.). Précisez la fréquence du suivi. |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
L'insuline a un faible indice thérapeutique et la glycémie nécessite une surveillance régulière pour éviter les effets indésirables comme l'hypoglycémie. L'éducation des patients doit être fournie sur les symptômes de l'hypoglycémie afin qu'ils puissent prendre des mesures immédiates si nécessaire. La surveillance des taux de glucose est généralement effectuée par un test de glycémie au doigt ou un dispositif de capteur de glucose, qui donnent tous deux des lectures instantanées des taux de glucose dans le sang. D'autres tests, tels que l'hémoglobine-A1c, peuvent estimer le contrôle de la glycémie au cours des trois derniers mois et permettre un ajustement de l'insuline en conséquence.[2]
Surdosage
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| Description: | Comment définit-on un surdosage de cette classe de médicament ? Ne pas détailler tous les signes et symptômes du surdosage dans cette section. Créez une page de Maladie propre. Insérez un hyperlien sur la page de médicament qui redirige le lecteur vers la page de Maladie. |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
L'insuline prise à fortes doses provoquera des symptômes d'hypoglycémie chez le patient. Certains de ces symptômes comprennent des maux de tête, des étourdissements, des palpitations, des sueurs, des douleurs abdominales et une vision floue. La thérapie immédiate pour ces patients augmente les niveaux de glucose. Chez un patient conscient, cela peut être fait en mangeant une barre énergétique ou en buvant un verre d'eau glucosée. Si le patient est inconscient, il doit être hospitalisé, recevoir une solution de dextrose par voie intraveineuse et surveiller en permanence la glycémie.[2]
Dose oubliée
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| Description: | Que faire en cas de dose(s) oubliée(s) ? |
| Formats: | Texte |
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| Exemple: | |
Pharmacologie clinique
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| Description: | On retrouve dans cette section tout ce qui a trait à la manière dont le médicament interagit avec l'organisme. |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
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| Exemple: | |
Mécanisme d'action
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| Description: | Comment le médicament produit-il ses effets ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
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| Exemple: | |
L'insuline agit en se liant directement à ses récepteurs sur les membranes plasmiques des cellules. Ces récepteurs sont présents sur toutes les cellules, mais leur densité dépend du type de cellules, la densité maximale se situant sur les cellules hépatiques et les adipocytes.[2]
Le récepteur de l'insuline est une glycoprotéine hétérotétramère constituée de deux sous-unités, les sous-unités alpha et bêta. Les sous-unités alpha extracellulaires ont des sites de liaison à l'insuline. Les sous-unités bêta, qui sont transmembranaires, ont une activité tyrosine kinase.[18] Lorsque l'insuline se lie aux sous-unités alpha, elle active l'activité tyrosine kinase dans la sous-unité bêta, ce qui provoque la translocation des transporteurs de glucose du cytoplasme vers la surface de la cellule.[19] Les les transporteurs de glucose permettent l'afflux de glucose du sang dans la cellule, réduisant ainsi les niveaux de glucose sanguin.[20][2]
L'insuline provoque les effets suivants dans les cellules[21] :[2]
- Cellules hépatiques : Favorise la glycogénèse, inhibe la néoglucogenèse
- Adipocytes : favorise la lipogenèse, inhibe la lipolyse
- Cellules musculaires : Favorise la glycogenèse et la synthèse des protéines. Inhibe le catabolisme des protéines
- Cellules bêta pancréatiques : inhibe la libération de glucagon
- Cellules cérébrales : impliquées dans la régulation de l'appétit[2]
Selon la durée d'action, l'insuline est classée en action courte, intermédiaire et longue.[2]
Les insulines à action rapide (lispro et aspart) commencent leur action en 5 à 15 minutes et atteignent leur maximum en 30 minutes. La durée d'action est de 3 à 5 heures. Ils sont généralement utilisés avant les repas et toujours utilisés avec des insulines à courte ou longue durée d'action pour contrôler les niveaux de sucre tout au long de la journée.[2]
L'action courte (insuline régulière) commence l'action en 30 à 40 minutes et atteint son maximum en 90 à 120 minutes. La durée d'action est de 6 à 8 heures. Les patients prennent ces agents avant les repas, et la nourriture est nécessaire dans les 30 minutes suivant son administration pour éviter l'hypoglycémie.[2]
Les insulines à action intermédiaire (NPH) commencent leur action en 1 à 4 heures et atteignent leur maximum en 4 à 8 heures. Le dosage est généralement deux fois par jour et aide à maintenir les niveaux de sucre dans le sang tout au long de la journée.[2]
Les insulines à action prolongée, telles que la glargine et le detemir, commencent à agir en 1 à 2 heures. Ils procurent un effet plateau sur 12 à 24 heures. Le dosage est généralement pendant la nuit après les repas. Leur longue durée d'action permet de réduire la fréquence d'administration tout au long de la journée.[2]
Pharmacodynamique
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| Description: | Comment le médicament interagit-il avec l'organisme ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Pharmacocinétique
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| Description: | Comment l'organisme interagit-il avec le médicament ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Absorption
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| Description: | Comment le médicament est-il absorbé ? À quelle vitesse ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Distribution
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| Description: | Comment le médicament se distribue-t-il dans le corps ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Métabolisme
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| Description: | Comment le médicament (et ses métabolites) est-il métabolisé ? SVP indiquer si la voie métabolique est significative ou si elle est secondaire. |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Élimination
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| Description: | Comment le médicament est-il éliminé par l'organisme ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Populations particulières (pharmacologie)
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| Description: | Sections dans lesquelles seront décrites l'effet d'appartenir à une population en particulière (ex. pédiatrie, gériatrie, sexe, grossesse et allaitement, polymorphisme génétique, origine ethnique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, obésité) comporte sur la pharmacologie clinique. À ne pas confondre avec la section sur les posologies particulières ! |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Entreposage et stabilité
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| Description: | Quelles sont les consignes d'entreposage et de stabilité du produit ? S'il s'agit d'un produit réfrigéré, quelle est la stabilité de ce produit hors frigo ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Administration
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
| Description: | Comment s'administre le médicament ? Ex. À jeûn ? En mangeant ? Intraveineux sur 5 minutes ? |
| Formats: | Texte |
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| Exemple: | |
L'administration d'insuline peut se faire par voie sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire. La voie d'administration dépend généralement de l'état et du cadre du patient.[2]
La voie sous-cutanée est la voie d'administration la plus répandue et est préférée par la plupart des patients en raison de sa facilité et de sa commodité d'administration. Les patients utilisent la voie sous-cutanée sous forme de seringues, stylos et pompes à insuline. C'est un moyen facile et pratique pour les patients de s'auto-administrer.[2]
L'insuline intraveineuse est utilisée en milieu hospitalier, en particulier lorsqu'une surveillance immédiate et étroite de la glycémie est nécessaire. Tous ces cas nécessitent un traitement d'urgence, et donc de l'insuline intraveineuse est utilisée.[2]
L'utilisation d'insuline par voie intramusculaire est rare et utilise de l'insuline régulière concentrée. En 2014, la FDA a approuvé une formulation d'insuline inhalable. Il passe à travers les poumons et dans la circulation sanguine et fournit un début d'action rapide en 12 minutes. Il peut être pris par les patients diabétiques de type 1 et de type 2 avant les repas. La pompe à insuline est un appareil qui fonctionne comme un pancréas naturel. Il remplace le besoin d'insuline à action prolongée et délivre en continu de petites quantités d'insuline à action courte dans le corps tout au long de la journée.[2]
Reconstitution
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
| Description: | S'il y a lieu, comment doit-on reconstituer le médicament ? Quelle est la dilution ? Avec quel produit doit-on faire la dilution ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Manipulation du produit
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
| Description: | Comment manipuler le médicament ? Y a-t-il des consignes particulières à suivre pour les professionnels de la santé qui le manipule ? |
| Formats: | Texte |
| Balises sémantiques: | |
| Commentaires: | |
| Exemple: | |
Questions de révision
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Références
- Cette page a été modifiée ou créée le 2021/08/29 à partir de Insulin (StatPearls / Insulin (2021/07/16)), écrite par les contributeurs de StatPearls et partagée sous la licence CC-BY 4.0 international (jusqu'au 2022-12-08). Le contenu original est disponible à https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32809523 (livre).
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28429780
- ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 2,13 2,14 2,15 2,16 2,17 2,18 2,19 2,20 2,21 2,22 2,23 2,24 2,25 2,26 2,27 2,28 2,29 2,30 2,31 2,32 et 2,33 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32809523
- ↑ « antidiabétiques »
- ↑ « antidiabétiques »
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19118289
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22442275
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29365240
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30136869
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31862758
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26893262
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28017407
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29479638
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11679104
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29731287
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21680992
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17298103
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21717414
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- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28602209
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16278749