ULaval:MED-1217/Pharmacologie

Neurotransmetteurs

Biodynamique des neurotransmetteurs

Information dans système nerveux central (SNC)

Deux manières de propager l’information

• Électrique : dans le neurone, avec un influx nerveux et le potentiel d’action
• Chimique : entre les neurones, avec les neurotransmetteurs (NT)

Cycle des neurotransmetteurs

De manière générale

1. Synthèse des NT → neurone pré-synaptique
2. Stockage dans des vésicules → neurone pré-synaptique
3. Libération suite potentiel d’action → dans l’espace synaptique
4. Liaison au récepteur → neurone post-synaptique

Régulation

De manière générale

• Dégradation par des enzymes
• Recapture dans le neurone pré-synaptique (par des pompes)
• Modulation via une liaison à un auto-récepteur sur le neurone pré-synaptique

Classes

Amines biogènes : noradrénaline, dopamine, sérotonine, acétylcholine, histamine

Acides aminés : GABA, glutamate, glycine

Peptidiques : neurotensine, CCK, TRH

Récepteurs

2 types de récepteurs existent : à canaux ou couplés à une protéine G, et un neurotransmetteur peut avoir des effets différents selon le récepteur auquel il se lie

Canaux

Aussi appelés ionotrope

La transmission se fait par des échanges ioniques, ce qui permet une transmission rapide, et ces récepteurs ont une fonction inhibitrice ou excitatrice

Exemples : nicotiniques cholinergiques, GABA type A, NMDA, glutamate

Protéine G

Aussi appelés métabotropes

La transmission se fait par une réaction enzymatique en cascade avec un second messager, ce qui fait une transmission plus lente

Exemples : GABA type B, muscarinique cholinergique type M1 à M5, catécholamines, sérotonine, glutamate

Sérotonine

Cycle

1. Synthèse
   1. Synthétisé à partir d’un acide aminé essentiel, le tryptophan
      1. La sérotonine est synthétisée exclusivement dans le SNC car elle ne passe pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), il peut donc y avoir compétition entre le tryptophan et les autres acides aminés pour rentrer la BHE. S’il y a prise de repas sucré, l’insuline augmente et l’absorption des acides aminés en périphérie est augmentée, donc le tryptophan passe mieux la BHE. Au contraire, s’il y a prise de repas protéiné, il y a plus de compétition pour la BHE
   2. Tryptophan → 5-hydroxytryoptophan → sérotonine
      1. Entre le tryptophan et le 5-hydroxytryptophan, il y a la tryptophan hydroxylase, une enzyme limitante
2. Entreposage dans des transporteur vésiculé des monoamines
3. Libération dans l’espace synaptique
   1. Plusieurs récepteurs possibles, certains sont auto-régulateurs, d’autres sont couplés à une protéine G
4. Fin de l’effet
   1. Recapture (pompe SERT) ET/OU
   2. Dégradation (MAO)

Système sérotoninergique

Les corps cellulaires viennent des noyaux du raphé et forment des projections multiples (thalamus, moelle épinière, cervelet, cortex)

Plusieurs fonctions : noniceptif, régulation sommeil, motrice…

Site d’action des médicaments

Tryptan : tryoptophan exogène → augmente la sérotonine

Réserpine et tétrabénazine : absorption et emmagasinage a/n des vésicules → diminue sérotonine

ISRS : inhibition des pompes de recapture → augmente sérotonine

IMAO → inhibition MAO → augmente sérotonine

Récepteurs

5HT1A : dépression, anxiété

5HT2A : schizophrénie

• Antagonistes des 5HT2A permettent d’augmenter la libération de dopamine (rispéridone, quétiapine, clozapine)

5HT2C : prise de poids

• En bloquant ces récepteurs (qui ont un effet anorexigène) on peut causer une prise de poids (effets secondaires des antipsychotiques atypiques)

5HT3 : gestion des nausées

• L’odansétron est un anti-nauséeux qui bloque le 5HT3 et la mirtazapine est aussi un anti-nauséeux

5HT7 : protection neurocognitive

• Bloquer les récepteurs auraient des effets bénéfiques sur la cognition

Dépression majeure

Cliniquement : causée par un manque de sérotonine

Traitement

• Augmenter tryptophan par du Tryptan (rarement utilisé)
• Inhiber la recapture
  • ISRS (citalopram, fluoxétine)
  • Inhibiteurs sélectifs de noradrénaline et sérotonine (venlafaxine)
  • Antidépresseurs tricycliques (amitriptyline)
• Inhiber MAO (phénelzine, tranylcypromine)
• Agonisme récepteur 5HT1A (buspirone)
  • Cause des effets anxiolytiques

En augmentant la sérotonine, on cause une «down-regulation» des 5HT1A en post-synaptique (après quelques semaines) et c’est ce qui est associé à l’effet antidépresseurs

Dopamine

Catécholamine, synthétisée à partir de tyrosine (venant de l’alimentation ou transformée via la phénylalanine)

Fonctions

SNC

• Voie nigro-striée : influence le système moteur
• Voies mésolimbiques et mésocorticales : rôle dans la physiopathologie de la schizophrénie
• Voie tubéro-infudibulaire : intervient au niveau du contrôle de la prolactine

En périphérie : intervient dans les fonctions rénales

Système dopaminergique

Corps cellulaires : viennent de la substance noire et de l’aire ventrale tegmentale

• Voie nigro-striée : vient de la substance noire et projette jusqu’au striatum (affecte les fonctions motrices)
• Voie mésolimbique : vient de l’aire ventrale tegmentale et projette jusqu’au lobe frontal, au corps amygdaloïde et au striatum ventral (impliqué dans les émotions et la récompense)
• Voie mésocorticale : vient de l’aire ventrale tegmentale, projette jusqu’au cortex frontal et ventral (impliqué dans les fonctions exécutives et la mémoire de travail)
• Voie tubéro-infundibulaire : implique l’hypophyse et l’hypothalamus et joue un rôle dans la lactation

Cycle

1. Synthèse
   1. Tyrosine → DOPA → Dopamine
      1. Voie commune de dopamine, noradrénaline et adrénaline
      2. Tyrosine devient DOPA grâca à tyrosine hydroxylase (enzyme limitante) et DOPA devient dopamine grâce à aminoacide décarboxylase
2. Stockage dans VMAT
3. Quand il y a stimulation : fusion de la vésicule avec la membrane pré-synaptique libération dans le synapse
4. Liaison aux récepteurs
5. Fin de l’effet
   1. Recapture via pompes DAT
   2. Dégradation via MAO (dans mitochondrie du cytoplasme)
   3. Dégradation via COMT (en extra cellulaire)

Récepteurs

D1 à D5

• D1 et D2 : plus reconnus à avoir des effets cliniques avec les médicaments
• D2 : principal site d’action des antipsychotiques

Médicaments

Réserpine et tétrabénazine : diminue la dopamine via l’inhibition de l’absorption et du stockage dans la VMAT

Amphétamine (dextroamphétamine) : augmente la synthèse et la libération de la dopamine, inhibe la recapture pour prolonger l’effet

Inhibiteurs MAO (phénelzine, tranylcypromine) : augmente la dopamine en diminuant sa dégradation

Bupropion et venlafaxine à haute dose : augmente dopamine en inhibant sa recapture

Clinique

Dépression : on veut augmenter la dopamine

• Inhiber recapture (bupropion, venlafaxine en hautes doses)
• Inhiber MAO (phénelzine, moclobémide)

Schizophrénie : trop de dopamine dans la voie mésolimbique, cause les symptômes positifs

• Bloquer les récepteurs D2 par des antipsychotiques typiques (halopéridol) et atypique (olanzapine) → diminue les symptômes mais amène des effets secondaires car bloque d’autres voies dopaminergiques
  • Hyperprolactinémie
  • Aggravation des symptômes négatifs
  • Dystonie et parkinsonisme (réactions extra-pyramidales)

Nausées : bloquer la dopamine (métoclopramide, halopéridol) diminue les nausées

TDAH : traiter avec des psychostimulants (méthylphénydate, sels d’amphétamine) → augmente l’impact de la dopamine au niveau du SNC

Parkinson : on veut augmenter la dopamine car cela diminue les symptômes (au niveau de la voie nigro-striée)

• Apport exogène (lévodopa/carbidopa)
• Agonisme des récepteurs D2 (pramipexole, ropinirole)
• Inhibition de l’enzyme COMT (entacapone)

Noradrénaline (NA)

Catécholamine obtenue à partir de la tyrosine (voie de synthèse commune avec dopamine et adrénaline)

Rôle : contribue aux fonction d’éveil, de vigilance et de réponse au stress

Très souvent utilisé comme neurotransmetteur dans la plupart des cellules du SNC

Système noradrénergique

Neurones noradrénergiques : viennent du locus coeruleus et des noyaux latéraux tegmentaux

• Se projettent dans plusieurs sections (néocortex, hippocampe, thalamus, moelle épinière, tronc crérébral)

Cycle

1. Synthèse
   1. Tyrosine → DOPA → Dopamine → noradrénaline
      1. Voie commune de dopamine, noradrénaline et adrénaline
      2. Tyrosine devient DOPA grâca à tyrosine hydroxylase (enzyme limitante) et DOPA devient dopamine grâce à aminoacide décarboxylase
      3. Dopamine devient noradrénaline avec dopamine hydroxylase
2. Stockage dans les vésicules VMAT
3. Si stimulation : fusion de la vésicule avec la paroi et libération dans le synapse
4. Effets sur les récepteurs
5. Fin de l’effet
   1. Recapture via la pompe NET
   2. Dégradation extracellulaire via MAO ou COMT
   3. Dégradation intracellulaire via MAO

Récepteurs

Alpha 1, bêta 1 et bêta 2 : en post-synaptique, rôle excitateur

Alpha 2 : auto-récepteur en pré et post synaptique, rôle modulateur

Médicaments

Diminution du stockage de NA en bloquant la recapture dans VMAT (réserpine, tétrabénazine)

Augmentation de la libération de NA (amphétamine)

Agoniste de l’auto-récepteur alpha-2 (clonidine)

Inhibition de la recapture de NA via pompe (venlafaxine, atomoxétine, tricycliques)

Clinique

Dépression : augmenter la noradrénaline dans le SNC a des effets positifs sur l’énergie, les symptômes cognitifs et la vigilance

• Bloquer la pompe NET
  • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (venlafaxine, desvenlafaxine, duloxétine)
  • Antidépresseurs tricycliques (amitryptiline, désipramine)
  • Dupropion
• Inhiber la MAO pour empêcher la dégradation
  • IMAO (phénelzine, moclobémide, tranylcypromine)
• Bloquer l’auto-récepteurs alpha-2
  • Mirtazapine

TDAH : psychostimulants augmentent la noradrénaline dans l’espace synaptique car ils bloquent la recapture et augmente la libération (méthylphénidale, sels d’amphétamines, lysdéxamfétamine). Bloquer la recapture a/n des pompes (atomoxétine) permet aussi de diminuer les symptômes de TDAH

• Clonidine et guanfacine diminuent symptômes TDAH en étant des agonistes du récepteur alpha-2, mais le mécanisme d’action n’est pas compris

Inhibition des signaux de la douleurs dans (douleurs neuropathiques et fibromyalgie) en augmentant la quantité de NA (duloxétine, antidépresseurs tricycliques)

Acétylcholine

Dans le SNC (neurones cholinergiques)

Rôle

• Au niveau des fonctions cognitives et comportementales
• Rôle dans les fonctions motrices
• Liée au tabagisme (la nicotine stimule les récepteurs nicotiniques, qui utilisent l’acétylcholine) (les neurones sont situés dans le système mésolimbique, qui contient aussi des neurones dopaminergiques, qui sont en lien avec la récompense, le plaisir et par extension la dépendance)

Synthèse: via un transfert de l’acétyl de l’acétyl-CoA vers la choline grâce à l’enzyme choline acétyltransférase

En périphérie

Rôle

• Implication dans les fonctions motrices (aux jonctions neuro-musculaires)
• Impliquée dans le système parasympathique
  • Présence dans les ganglions autonomes et les neurones du système parasympathique
  • Fonctions digestives, bradycardie

Système cholinergique

Neurones cholinergiques

• Présentes dans le complexe baso-frontal (noyau de Menert, cortex, amygdales, ganglions basaux)
• Présentes dans le complexe mesopontin (thalamus, cervelet et autres)

L’acétylcholine se trouve aussi dans les interneurones de certaines régions (notamment striatum) et joue

Cycle

1. Synthèse : via un transfert de l’acétyl de l’acétyl-CoA vers la choline grâce à l’enzym choline acétyltransférase
2. Stockage dans les vésicules transporteuses d’acétylcholine (VAT)
3. Libération dans l’espace synaptique
4. Action
   1. Récepteurs pré ou post, nicotiniques ou muscariniques
   2. Récepteurs M2 peuvent être des auto-récepteurs et moduler la libération (quand ils sont en pré)
   3. Récepteurs peuvent être liés à protéines G ou de type canaux
5. Fin de l’effet
   1. Enzyme acétylcholinestérase hydrolese l’acétylcholine en acétyl et en choline (dans les cellules gliales, hépatiques, et plasmatiques, c’est la butyrylcholinestérase qui fait ce travail) → choline est recyclée et retournée vers le neurone pré-synaptique via le transporteur à choline

Récepteurs

Muscarinique

M1 à M5 : au SNC et au SNA

M1 : au SNC, impliqué dans les fonctions cognitives et en périphérie dans les ganglions post-synaptiques

M2 : en auto-récepteur dans le SNC et rôle dans la bradycardie au SNA

M3 : à plusieurs endroits, tant dans le SNC que dans le SNA

M4 : dans le SNC, lié à des fonctions motrices

M5 : emplacement et rôle inconnus

Nicotinique

Au SNC : lié au mécanisme de récompense du système limbique

Au SNA : dans les jonctions neuromusculaires et les ganglions autonomes

Clinique

Varénicline : agoniste partiel du récepteur nicotinique

• Utilisé en cessation tabagique → imite l’effet de la nicotine a/n du système de récompense mais de manière moins importante
• Empêche la nicotine de se lier au récepteur
• Peu utilisé avec la clientèle psychiatrique à cause des effets secondaires (insomnie, changement de comportement)

Inhibiteurs de l’acétylcholine estérase

• Augmente la quantité d’acétylcholine dans le SNC et limite/ralentie la dégradation des fonctions cognitives (utilisé dans la démence de l’Alzheimer)
• Augmente la quantité d’acétylcholine dans les jonctions neuro-musculaires pour diminuer la faiblesse musculaire dans la myasthénie grave

Anticholinergiques

• La dopamine inhibe l’acétylcholine dans certains interneurones cholinergiques (au niveau du système nigro-strié) → quand il y a utilisation d’un antipsychotique qui bloque l’effet dopaminergique, l’inhibition sur l’acétylcholine disparaît et l’augmentation de l’acétylcholine peut causer des altérations motrices ⇒ les antagonistes des récepteurs muscariniques (benztropine, procyclidine) limitent les effets secondaires moteurs

Les récepteurs cholinergiques ont des fonctions multiples dans plusieurs endroits du corps humain; quand on bloque les récepteurs on peut causer des effets indésirables (tant cognitifs au SNC qu’en périphérie) → certaines molécules utilisées en psychiatrie n’ont pas pour but de bloquer les récepteurs cholinergiques, mais ils les bloquent quand même

• Anti-psychotiques de 1re et 2e génération (clozapine, olanzapine, chlorpromazine)
• Certains anti-dépresseurs (tricycliques, ISRS comme paroxétine)
• Certains thymorégulateurs (carbamazépine)

Histamine

En plus petite proportion dans le SNC que dans le système périphérique (allergie et hypersensibilité)

Synthétisée dans le SNC → ne peut pas passer la BHE

Synthèse : à partir de acides aminés histidine qui passe la BHE et devient histamine via la histidine décarboxylase

Métabolisé et éliminée via histamine N-méthyltransférase

Rôle au SNC : vigilance, excitabilité, éveil, comportement alimentaire, réponse neuroendocrine

Récepteurs

H1 à H4

H1 : au SNC (thalamus, cortex et cervelet) et en périphérie (muscles lisses des bronches, tissus endothéliales, système gastro-intestinal), récepteur sur lequel agissent le plus les médicaments

Clinique

Anti-histaminique : utilisé dans le contrôle des symptômes d’allergies (ioratadine, cétirizine) (1re génération (diphenydramine) passent plus la BHE donc moins bien tolérés que 2e (ioratadine))

Quand les récepteurs H1 sont bloqués, les fonctions d’éveil et de comportement alimentaire sont modifiées → plusieurs psychotropes sont antagonistes des H1 et peuvent causer sédation et gain de poids (antdépresseurs : tricycliques, trazodone, mirtazapine/anti-psychotiques atypiques : clozapine, olanzapine/anti-psychotiques typiques : chlorpromazine, méthotriméprazine)

Glutamate

Principal neurotransmetteur excitateur du SNC (se retrouve dans 80% des synapses)

Plusieurs voies anatomiques impliquées (thalamo-corticale, cortico-limbique, lobe temporal, hypocampe…)

2 types de récepteurs

• Ionotropes : récepteurs AMPA, KA et NMDA
• Métabotrope : récepteur mGluR

Les astrocytes seraient impliqués dans la régulation (via pompe de recapture)

Clinique

Certains thymorégulateurs (iamotrigine, carbamazépine, acide valproïque) bloquent les canaux sodiques et diminuent (indirectement) la transmission glutamatergique ce qui semble diminuer les symptômes de manie

Une augmentation importante du glutamate peut mener à une excitotoxicité et une vulnérabilité neuronale → la mémantine, un antagonise NDMA pourrait diminuer la dégénescence neuronale sans empêcher la transmission physiologique

• Lié au développement de l’Alzheimer

GABA

Principal neurotransmetteur inhibiteur dans le SNC → présents dans la plupart des régions du SNC

Le glutamate se transforme en GABA via l’enzyme GAD et le GABA est métabolisé (éliminé) par la GABA transaminase

Rôle : propriétés sédatives, anxiolytiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes

2 récepteurs connus

• GABA A (ionotrope)
  • Action inhibitrice : hyperpolarisation du neurone quand GABA se lie au récepteur
  • Principal récepteur sur lequel les médicaments font effet
• GABA B (métabotrope)

Clinique

Agonistes du GABA A (action sédative, anticonvulsivant, myorelaxante)

• Benzodiazépines (iorazépam, oxazépam) (aident aussi à gérer les symptômes d’anxiété)
• Hypnotiques de type Z (zopiclone, zolpidem) → spécifique à GABA A alpha-1, sédatif mais par anticonvulsivant ou myorelaxant
• Barbiturique (phénobarbital) (rarement utilisé)

Dépression majeur : diminution du taux de transmission GABAnergique, ce qui cause anxiété et symptômes dépressifs → traitement avec ISRS ou électroconvulsivants permet de rétablir la transmission

Stratégies pour augmenter GABA

• Inhiber enzyme GABA transaminase → augmente GABA, action anticonvulsivante (acide valproïque, vigabatrin)

Inhiber recaptrure GABA (tiagabine)