ULaval:MED-1200/Biochimie et métabolisme/Métabolisme des lipides

Généralités sur les lipides

Définition

Les lipides sont de petites molécules peu solubles dans l'eau (amphipathiques) faites de carbone, d'hydrogène et d'oxygène. Ils constituent la matière grasse des être vivants et ont une densité inférieure à celle de l'eau. Typiquement, le carbone a une configuration -CH2-.

Principaux lipides

Tableau 1 : Les principaux lipides de l'organisme humain et leurs rôles

Lipide	Composition	Rôle
Acides gras libres (AGL)	Acide carboxylique + chaine aliphatique (souvent linéaire). Circule dans le sang lié à l'albumine.	• Source d'énergie pour les tissus • 1/3 coeur, 1/3 muscles, 1/3 foie
Triglycérides (TG)	3 x AGL + Glycérol (alcool à 3C). Insolubles dans l'eau. Lipides neutres et simples.	• Mise en réserve des AG • Isolant thermique • Amortisseur des organes vitaux
Phospholipides	Glycérol estérifié + 2 AGL + Groupement phosphate (surtout phosphoacylglycérols). Caractère amphiphile : Partie hydrophile (Glycérol + Phosphate) et partie hydrophobe (AGL). Cette sorte de lipide se trouve donc davantage à l'interface entre les lipides et l'eau.	• Constituant obligatoire des lipoprotéines • Structure de base des membranes cellulaires • Fournissent les AG pour estérifier le cholestérol • Surfactant dans les poumons • Réserve membranaire d'AG
Cholestérol	Voir schéma 3-7S	• Structure des membranes cellulaires • Précurseur de sels biliaires (Absorption des AG et des vitamines A, D, E et K)

Sources alimentaires

À partir de ces sources, des lipides peuvent être formés :

• Sucres (49% calories quotidiennes)
• Protéines (16% calories quotidiennes)
• Lipides (32 % calories quotidiennes)
• Alcool (3% calories quotidiennes)

Réserves de graisse

Ces réserves de lipides sous forme de graisse sont essentielles, car elles sont de 30-60 jours, contrairement au glycogène dont la réserve dure 1 journée et celle de l'ATP qui dure 1 minute.

Les acides gras

Tableau 2 : Signification des différents acides gras

Terme	Définition
Acide gras	• Chaine hydrocarbonée aliphatique ouverte, linéaire ou ramifiée avec fonction carboxylique (-COOH). • Chaine courte (2-4C), moyenne (6-10C) ou longue (12-24C). Chez l'humain, c'est surtout du 16-18C. Le décompte des carbones se fait à partir de l'acide carboxylique (COOH). Le dernier carbone est celui du CH3 que l'on désigne par oméga ou n.
Acide gras saturé	Tous les atomes de carbone sont réunis par des liaisons SIMPLES.
Acide gras monoinsaturé	Possède UNE double liaison.
Acide gras polyinsaturé	Possède PLUSIEURS doubles liaisons.

Acides gras essentiels

Ce sont des AG que l'on doit absolument retrouver dans l'alimentation, car leur synthèse est impossible.

• Acide linoléique (oméga-6)
• Acide alpha-linoléique (oméga-3)

Lipogénèse

Synthèse des TG

Lieu

Le glucose ingéré est transformé en TG au niveau du foie, des tissus adipeux et du cytosol (et mitochondries).

Synthèse du palmitate (Foie)

Substrat : Acétyl-CoA

Énergie : ATP et NADPH

1. L'acétyl-CoA est transformée en citrate dans le cycle de Krebs, ce qui lui permet de quitter la mitochondrie pour le cytosol.
2. Étape limitante: Ajout d'un CO2 sur l'Acétyl-CoA = Formation du malonyl-CoA (3C) + 1 ATP.
3. Malonyl-CoA est combiné à un nouvel Acétyl-CoA par l'enzyme AG synthase, dont le cofacteur est le NADPH. Il y a libération de CO2, donc l'ajout net est de 2C. Cela se répète 7X, jusqu'à l'obtention du palmitate à 16C qui est libéré.

Contrôle de la synthèse de palmitate

La vitesse de synthèse du palmitate varie principalement selon l'état nutritionnel.

• Disponibilité du NADPH : L'insuline favorise l'entrée du glucose dans la cellule et la production du NADPH, car elle active la glucose-6-P-déshydrogénase.
• Activité de l'acétyl-CoA carboxylase :
  • : Citrate et insuline (active acétyl-CoA carboxylase et inhibe la lipolyse, diminuant l'acyl-CoA)
  • : Acyl-CoA et glucagon
• Activité de l'AG synthase : Synthèse induite par l'insuline.

Synthèse d'autres AG

La lipogenèse n'est pas seulement la synthèse de palmitate, mais aussi la synthèse d'autres AG. À partir du palmitate, on peut former des AG de longueur différente, avec un ou plusieurs double liaisons.

Ex: Formation de l'oléate et du stéarate.

1. Activation du palmitate : Palmitate (16C) devient du Palmityl-CoA (16C)
2. Élongation (au REL) : Ajout de 2C au palmityl-CoA (16C), donc formation de Stéaryl-CoA (18C)
3. Désaturation : Stéaryl-CoA (18C) devient de l'Oléyl-CoA (18:1;9)

Précurseurs du glycérol-3-phosphate

Le glycérol-3-phosphate origine du :

• Glycérol sanguin : Suite à l'hydrolyse des TG en chylomicrons et des VLDL par la LPL ou ceux du tissu adipeux par la LHS. Ce glycérol libéré sera activé en Glycérol-3-P par la glycérol kinase.
• Glucose sanguin : Par le DHAP formé par la glycolyse.

Ce glycérol-3-P sera ultérieurement utilisé pour la formation de phospholipides. Le glycérol-3-P origine du :

Voie des pentoses phosphates

Rôles :

1. Génère du NADPH: Utile à la synthèse de lipides et de stéroïdes. 50% du glucose parvenant au foie et au tissu adipeux est métabolisé par cette voie, donc elle est importante.
2. Génère du ribose-5-P: Utile à la synthèse des nucléotides puriques et pyrimidiques. Ceux-ci sont importants pour la synthèse de l'ADN, l'ARN et certaines coenzymes.

Enzyme : Glucose-6-P-déshydrogénase

Synthèse de la lécithine

La lécithine est un autre phospholipide, au même titre que les TG. Ses constituants sont :

• 2 acides gras
• Glycérol
• Phosphate
• Choline

Sa synthèse se fait grâce à l'activation de la choline en CDP-Choline et par l'incorporation de la CDP-choline au diacylglycérol.

Cholestérogenèse

La lipogenèse que la cholestérogenèse originent de l'acétyl-CoA. Alors que la lipogenèse se fait à part des AG, la synthèse de cholestérol se fait à base de mévalonate.

Lieu

La synthèse du mévalonate a lieu dans le cytosol.

Par ailleurs, c'est au niveau du foie qu'a lieu la synthèse des sels biliaires, mutilant pour la digestion intestinale des graisses alimentaires. Aussi, les glandes (surrénales et gonades) font la synthèse d'hormones stéroïdiennes.

Cellules

À peu près toutes les cellules nucléées sont en mesure de synthétiser du cholestérol, mais à de faibles taux qui ne répondent habituellement pas à leurs propres besoins.

Hépatocytes

Ce sont les cellules capables de la plus grande synthèse et exportation de cholestérol.

Intermédiaires du mévalonate

Le mévalonate est le résultat de la condensation de 3 molécules d'acétyl-CoA, dont les intermédiaires sont :

• Acétoacétyl-CoA (4C)
• HMG-CoA (6C)

C'est la HMG-CoA réductase qui produira le mévalonate.

Réaction-clé

Réduction du HMG-CoA par le NADPH à l'aide de l'HMG-CoA réductase. C'est le site d'action de médicaments appelés stationnes (traitement de l'hypercholestérolémie).

Contrôle de cette réaction

• Mévalonate : Inhibe (-)la HMG-CoA réductase.
• Cholestérol intracellulaire : Diminue l'activité de la HMG-CoA réductase par répression du gène.
• Insuline : Active (+) la HMG-CoA réductase.
• Glucagon : Inhibe (-) la HMG-CoA réductase.

Transport des lipides dans le sang

Toutes les lipoprotéines qui assurent le transport des lipides sont formées de :

• Une gouttelette centrale : Faite de TG et d'esters de cholestérol
• Une mince enveloppe qui englobe la gouttelette : Faite de phospholipides et cholestérol non estérifié
• Apolipoprotéines : Immergées dans l'enveloppe phospholipidique.

Lipoprotéines

Tableau 3 : Principales lipoprotéines et leurs caractéristiques

	Densité	Diamètre (nm)	Lipides	TG	Cholestérol	Protéines	Fonction
Chylomicrons	--	400	98%	90%	5%	2%	Véhicule les TG et le cholestérol alimentaire dans le sang.
VLDL	-	60	95%	60%	20%	5%	Véhicule les TG et le cholestérol d'origine hépatique dans le sang.
LDL (Mauvais cholestérol)	+	22	80%	8%	50%	30%	Permet aux cellules extrahépatiques d'acquérir le cholestérol dont elles ont besoin. Origine des VLDL.
HDL (Bon cholestérol)	++	15	60%	5%	25%	40%	Capte le cholestérol par contact direct avec les membranes cellulaires pour diminuer l'excès. Elle retourne au foie avec le cholestérol capté. Le foie reconnait l'apolipoprotéine A-1 sur les HDL.

Les données sont simplement à titre indicatif afin de tirer des conclusions globales sur leur composition.

Note : Le foie élimine environ 75% des LDL.

Catabolisme des TG des lipoprotéines hépatiques et intestinales

Enzyme : Lipoprotéine lipase

Lieu de cette enzyme : En contact avec le sang et attachée à la membrane cellulaire des capillaires des tissus extrahépatiques. Elle est synthétisée par les cellules tissulaires et transportée sur la membrane des cellules endothéliales.

Apolipoprotéine C-II : Active la LPL. On la retrouve surtout sur les chylomicrons et les VLDL.

Produits

• AG : Oxydés dans les muscles. Estérifiés dans le tissu adipeux.
• Glycérol: Acheminé au foie par le sang où il est métabolisé en Glycérol-3-P.
• Résidus de chylomicrons : Sont dégradés au foie.
• LDL : Subissent d'autres modifications périphériques.

Enzyme ACAT

Plus il y a du cholestérol, plus l'enzyme ACAT sera active. Celle-ci sert à stocker le cholestérol sous forme d'esters, soient de minuscules gouttelettes facilement emmagasinages dans les cellules. La réaction de l'ACAT ne permet pas de dégrader le cholestérol, mais bien de le mettre en réserve. En fait, la plupart des cellules sont incapables de dégrader le cholestérol.

Enzyme LCAT

Cette enzyme transfère un AG provenant de la lécithine (phospholipide) sur le cholestérol pour former du cholestérol estérifié. Il est très hydrophobique et se déplace dans la particule, faisant gonfler progressivement celle-ci en cholestérol.

Élimination du cholestérol

• VLDL dans le sang
• Cholestérol libre dans la bile (éventuellement sera dans l'intestin)
• Sels biliaires dans la bile

Hypercholestérolémie familiale

Défaut génétique du récepteur des LDL à la surface des cellules. Les LDL riches en cholestérol persistent plus longtemps dans la circulation sanguine.

Athérosclérose coronarienne

Les LDL peuvent infiltrer les parois artérielles et s'accumuler progressivement. Les macrophage peuvent accumuler localement le cholestérol provenant des lipoprotéines (surtout LDL).

Métabolisme des TG dans le tissu adipeux

Synthèse et accumulation des TG

• Origine des AG : Surtout de la dégradation des chylomicrons et des VLDL. Ils proviennent aussi de la synthèse dans les adipocytes à partir du glucose (glycolyse et lipogenèse).
• Origine du Glycérol-3-P : Glycolyse seulement, car les adipocytes n'ont pas de glycérol kinase.
• Insuline : Permet l'entrée du glucose, favorise la glycolyse et la lipogenèse, favorise l'augmentation de l'activité de la LPL et inhibe la lipolyse en diminuant la lipase hormonosensible.

Mobilisation des réserves de graisse

Activation de la lipolyse par activation de la lipase hormonosensible. Cela forme des AG et du glycérol.

Au cours du jeûne, c'est principalement une baisse de la concentration d'insuline (hormone anti-lipolytique) qui régule l'activité de la lipase hormonosensible. Dans une moindre mesure, des hormones lipolytiques (adrénaline, noradrénaline et glucocorticoïdes) agissent sur la lipase hormonosensible.

Lipolyse

Produits

Glycérol

Soluble dans le sang et véhiculé jusqu'au foie et au rein, tissus possédant la glycérol kinase. Dans ces conditions, le foie fait de la néoglucogenèse. Ainsi, une partie du glycérol phosphate formé au foie servira de précurseur à la néoglucogenèse et l'autre partie servira à incorporer des AG qui ne pourront être oxydés dans la B-oxydation.

Utilisation du glycérol

1. Phosphorylation en glycérol-3-P par la glycérol kinase.
2. Synthèse des TG (Foie seulement)
3. Néoglucogenèse ou Glycolyse

Acides gras

1/3 oxydé au coeur, 1/3 au foie (ou réincorporé dans les TG) et 1/3 aux muscles. Ils ne sont pas tellement plus solubles que les TG dans le sang, dont ils ont besoin d'un transporteur polaire. L'albumine transporte les AGL.

Oxydation des acides gras

Des AG endogènes et exogènes sont dégradés en acétyl-CoA pur produire de l'énergie. Cette dégradation a lieu dans les mitochondries. La carnitine permet aux AG sous forme d'Acyl-CoA dans le cytosol de pénétrer dans les mitochondries. Elle transporte les groupements acyles à travers la membrane interne de la mitochondrie sous forme d'acylcarnitine.

La B-Oxydation permet la dégradation des AG. Ceux-ci sont coupés par unité de 2C pour former des acétyl-CoA.

Oxydation du palmitate vs du glucose

L'oxydation du palmitate en Acétyl-CoA libère beaucoup plus d'énergie que l'oxydation du glucose en acétyl-CoA (33 ATP vs 14 ATP).

Utilisation des AG

Les AG sont activés en acyl-CoA. Ils empruntent soit :

• La voie de la B-oxydation (mitochondries)
• La voie de l'estérification en AG (cytoplasme). Dans le muscle, il n'y a pas d'estérification en principe : Tout est oxydé par la B-oxydation

Il est à noter que les AG ne peuvent pas servir de substrat pour générer du glucose, alors que le glycérol lui, est utilisé dans la néoglucogenèse.

Réserves de glycogène

Sachant que les AG sont de meilleurs carburants que le glycogène, cela semble contradictoire de ne pas avoir de grandes réserves de TG dans les muscles plutôt que d'accumuler le glycogène. En fait, pour accomplir un effort intense, les muscles doivent avoir du carburant facilement accessible. Il faut aussi que le carburant soit utilisable sans oxygène, car l'effort demandé et la quantité d'ATP requise sont trop élevés pour utiliser le carburant qui demanderait beaucoup d'oxygène. La circulation sanguine n'est pas adaptée pour acheminer tout cet oxygène dans des muscles en contraction soutenue pendant plusieurs secondes. Elle ne peut pas non plus acheminer les AG assez rapidement pour qu'ils constituent des carburants valables en cas d'urgence. Pour ces raisons, on préfère accumuler le glycogène, car celui-ci est utilisable sans oxygène, bien qu'il produise beaucoup moins d'ATP. Par contre, c'est tout de même mieux que les AG qui eux, ne produisent aucun ATP en condition anaérobie.

Cétogenèse

Quand le rapport Insuline/Glucagon est bas, le foie reçoit trop d'AG du tissu adipeux et l'excédent d'acétyl-CoA sera transformé en corps cétoniques. Trois corps cétoniques :

• Acétoacétate
• Hydroxybutyrate
• Acétone

Lieu

Les corps cétoniques sont formés dans les mitochondries du foie, à partir d'acétoacétyl-CoA mitochondrial (qui provient soit de la B-oxydation ou de l'association de 2 acétyl-CoA). Puis, il y a formation de HMG-CoA, comme dans la cholestérogenèse cytologique, mais contrairement au cytosol, la mitochondrie n'a pas de HMG-CoA réductase. Elle est donc dégradée en acétyl-Co et en acétoacétate qui peut ensuite être transofmé en hydroxybutyrate par réduction. Puis, de l'acétoacétate, il y a formation d'acétone.

Conditions

1. Déficience en insuline
2. Augmentation relative ou absolue en glucagon

Sort métabolique

1. Les corps cétoniques sont activés par la coenzyme A dans les tissus périphériques.
2. Ils sont oxydés en acétyl-CoA.
3. L'acétone es excrétée par les poumons ou métabolisés vers le pyruvate.

Le coeur et les muscles préfèrent les corps cétoniques aux AGL et au glucose comme source d'énergie. Lors de jeûne prolongé, la production de corps cétoniques permet d'épargner les protéines et du glucose.