ULaval:MED-1200/Biochimie et métabolisme/Diabète
Distinction entre le diabète de type 1 et type 2
Le diabète sucré
C'est un trouble métabolique caractérisé par une hyperglycémie attribuable à un défaut de sécrétion de l'insuline et/ou de l'action de l'insuline.
Type 1 Vs Type 2
| Type 1 | Type 2 | |
|---|---|---|
| Âge d'apparition | Généralement chez enfant, adolescent ou jeune adulte.
Note : Possibilité de se développer à l'âge adulte. |
Généralement après 35 ou 40 ans.
Note : Possibilité de se développer chez l'enfant, surtout avec l'augmentation de l'obésité. |
| Fréquence de la maladie | 10% des diabétiques | 90% des diabétiques |
| Prédisposition génétique | Possible | Plus forte pour ce type |
| Poids du patient | Normal à abaissé | Embonpoint à obésité |
| Complication métabolique aiguë principale | Acidocétose | Coma hyperosmolaire |
| Cause des anomalies métaboliques | Destruction des cellules bêta du pancréas (auto-immun).
Donc: Déficit ABSOLU en sécrétion d'insuline. |
Résistance tissulaire à l'action de l'insuline associée à une incapacité des cellules bêta
à produire des quantités appropriées d'insuline. Donc : Déficit RELATIF de sécrétion. |
| Niveaux sanguins d'insuline | Abaissés | Élevés, normaux ou abaissés si depuis longtemps. |
| Traitement | Insuline essentielle | Habitudes de vie (Diète, activité physique, perte de poids, pharmacothérapie).
Insuline possible aussi. |
Métabolisme des glucides
Insuline / Glucagon
Dans le sang, on s'attend à un rapport insuline / glucagon anormalement bas. Pourquoi ?
- Insuline basse : Les cellules bêta sont détruites, ce qui empêche la libération d'insuline pour compenser la hausse de glycémie.
- Glucagon élevé : Comme il manque d'insuline, celle-ci inhibe peu la synthèse de glucagon par les cellules alpha, donc la concentration de glucagon augmente beaucoup, même si la glycémie est haute.
Glycogène hépatique
Glycogénogenèse
Diminue, car glycogène synthase inhibée par modification covalente.
Glycogénolyse
Augmente, car glycogène phosphorylase activée par modification covalence.
Glucose hépatique
Glycolyse
Diminuée parce que :
- Insuline (qui stimule) est faible
- Glucagon (qui inhibe) est élevé
- Bêta-oxydation augmente : Beaucoup d'ATP se trouve dans la cellule hépatique, ce qui inhibe la phosphofructokinase par effet allostérique négatif.
Néoglucogenèse
Augmente parce que :
- Insuline (qui inhibe) est faible
- Glucagon (qui stimule) est élevé
- Bêta-oxydation augmente : Beaucoup d'acétylène CoA dans la cellule, ce qui active la pyruvate carboxylase, 1er enzyme de la néoglucogenèse.
Glucose dans le muscle squelettique et le tissu adipeux
L'entrée du glucose dans le muscle dépend beaucoup de l'insuline, donc elle diminue chez le diabétique.
Glycolyse
La glycolyse aussi diminue dans ces tissus.
- Dans la cellule adipeuse, ceci s'explique par un effet direct sur les enzymes de la glycolyse (l'insuline active ces enzymes) et l'absence de glucose qui n'a pu entrer dans la cellule.
- Dans le muscle, c'est surtout l'absence de l'entrée du glucose qui diminue la glycolyse.
Glycogénogenèse dans le muscle
Le diabétique a du mal à combler sa capacité d'emmagasinage de glycogène, car :
- Diminution de l'entrée du glucose
- Diminution de l'activité de la glycogène synthase (activée normalement par l'insuline)
Ceci se manifeste par de la fatigue.
Glucose au cerveau
Glycolyse
Jamais modifiée. L'utilisation du glucose est toujours contrôlée par les besoins énergétiques en ATP au niveau de la PFK. L'insuline n'affecte pas l'entrée ni le métabolisme du glucose au cerveau.
Métabolisme des lipides
Foie
Cycle des pentoses phosphates
Diminué, car la G-6-P déshydrogénase n'est plus activée par l'insuline.
Synthèse des AG
Diminuée pour plusieurs raisons :
- Acétyl-CoA cytologique n'est pas disponible, car ...
- Citrate non formé (Oxaloacétate s'échappe de la mitochondrie)
- Citrate synthase diminue son activité (Par augmentation de ATP/ADP due à la B-Oxydation qui augmente)
- Activité de l'acétyl-CoA carvoxylase est diminuée, car ...
- Contrôle hormonal: Diminue insuline/glucagon
- Manque de citrate qui active l'enzyme
- Trop d'acyl-CoA qui inhibe l'enzyme
- Activité de l'AG synthase est diminuée (manque d'insuline)
- Manque de NADPH (Voie des pentoses diminuée)
Cholestérogénèse
Diminuée pour plusieurs raisons :
- Acétyl-CoA cytosolique non disponible
- HMG-CoA réductase diminue son activité à cause du rapport insuline/glucagon abaissé
- NADPH non disponible
Le sort des AG libres
L'augmentation de la lipolyse dans le tissu adipeux entraine une augmentation des AG libres au foie.
- Ils sont d'abord activés en acyl-CoA dans le cytosol des cellules hépatiques.
- Une partie des Acyl-CoA pénètre dans les mitochondries où ils sont oxydés en acétyl-CoA par la voie de la Bêta-Oxydation. L'acétyl-CoA mitochondrial sert surtout à la cétogenèse ou encore, peut être oxydé en CO2 ou H2O dans le cycle de Krebs.
- Une autre partie d'Acyl-CoA du cytosol est estérifiée pour synthétiser des TG et des phospholipides qui se retrouvent ensuite en VLDL.
Le sort de l'excès d'Acétyl-CoA
L'acétyl-CoA produit par la bêta-oxydation n'est pas toute oxydée par le cycle de Krebs. L'excédent sera transformé en corps cétoniques dans la mitochondrie.
Corps cétoniques
En petite quantité, ils servent de carburant métabolique essentiel pour les muscles du squelette et du coeur, en complément aux AG de la bêta-oxydation. Chez le diabétique, les quantités importantes de corps cétoniques en circulation diminuent le pH sanguin, étant donné que 2/3 corps cétoniques sont acides. Cela explique l'acidocétose du diabétique de type 1.
Tissu adipeux
Synthèse des AG
Diminuée par :
- Manque d'acétyl-CoA cytosolique
- Entrée du glucose diminuée
- Glycolyse diminuée
- Activité de l'acétyl-CoA carboxylase diminuée
- Activité de l'AG synthase diminuée
- Manque de NADPH
Synthèse des TG
Diminuée, car :
- Synthèse des AG est diminuée
- Entrée des AG dans la cellule graisseuse est diminuée parce que l'activité de la lipoprotéine lipase est diminuée (à cause du manque d'insuline)
- Manque de glycérol-phosphate puisque la glycolyse est diminuée
Activité de la LPL
Cette enzyme étant diminuée par manque d'insuline, la concentration sanguine des VLDL et des chylomicrons est augmentée. Ceci explique notamment l'hyperlipémie (surtout de l'hypertriglycéridémie).
Lipolyse
Augmentée, car l'insuline n'exerce plus son activité anti-lipolytique d'inhibition de la lipase hormonosensible.
Muscle
Sort des AG libres
Ils seront activés en Acyl-CoA, transportés dans la mitochondrie et oxydés en Acétyl-CoA et en CO2, H2O dans le cycle de Krebs. Ils ne sont par contre pas estérifiés en TG, ni corps cétoniques.
Métabolisme des acides aminés
Muscle
L'entrée des acides aminés et la synthèse des protéines dans les cellules musculaire sont diminuées par manque d'insuline.
Protéolyse musculaire
Augmente, car le rapport insuline/glucocorticoïdes est diminué.
Interaction entre les 3 métabolismes
Néoglucogenèse
Catabolisme des AG libres
Le catabolisme des AG libres au foie favorise la néoglucogenèse, car :
- Augmentation de concentration d'acétyl-CoA dans les mitochondries + Augmentation de la B-Oxydation = Transformation du lactate et de l'alanine en glucose, par...
- Activation de la pyruvate carboxylase
- Inhibition de la pyruvate déshydrogénase
- Oxydation des AG fournit de l'énergie nécessaire à la néoglucogenèse.
Protéolyse musculaire
Celle-ci est favorisée par le manque d'insuline, donc le muscle libère surtout de l'alanine et de la glutamine, qui seront captés au foie :
- L'alanine servira à la gluconéogenèse après avoir été transformée en pyruvate
- La glutamine donnera de l'alpha-cétoglutarate (intermédiaire de Krebs) qui emprunte la voie de la néoglucogenèse.
- Libération d'autres acides aminés en petite quantité qui pourront fournir des carbones ou de l'énergie pour la néoglucogenèse.
De plus, les acides aminés libérés par le muscle qui sont cétogènes ou mixtes peuvent être transformés en corps cétoniques.