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==Technique==
==Technique==
{{Section ontologique|classe=Procédure|nom=Technique}} Médicaments <ref name=":0" /> L'agent idéal à des fins PSA doit posséder propriétés sédatives, analgésiques et amnésiques ainsi qu'un début rapide et une courte durée d'action pour permettre une récupération et une décharge sûres et rapides. Bien que le PSA soit généralement le résultat de la combinaison d'une benzodiazépine à action brève comme le midazolam (propriétés sédatives, amnésiques et anxiolytiques mais pas d'effets analgésiques) avec un opioïde (par exemple, le fentanyl), plusieurs médicaments sont également des options, seuls ou en combinaison.<ref name=":11">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22144928</ref> La combinaison de fentanyl et de midazolam est l'une des procédures les plus adoptées pour effectuer le PSA, mais d'autres combinaisons (par exemple, propofol et fentanyl ou propofol et kétamine) sont également adoptées. <ref name=":0" /> Midazolam <ref name=":0" />
{{Section ontologique|classe=Procédure|nom=Technique}}
* Dose. IV : 2 à 2,5 mg initialement, avec des doses supplémentaires de 1 mg répétées après 2 à 5 minutes, titrées jusqu'à l'effet. Chez les adultes de plus de 60 ans et les malades chroniques : dose initiale de 0,5 à 1 mg (et 1 mg en au moins 30 secondes). Une dose totale de plus de 5 mg n'est généralement pas nécessaire chez un jeune adulte en bonne santé; moins de 3,5 mg est la dose requise chez les sujets affaiblis et âgés. Chez les patients de 6 mois à 5 ans : dose initiale IV de 0,05 à 0,1 mg/kg (dose totale inférieure à 6 mg) ; chez l'enfant de 6 à 12 ans : dose initiale IV de 0,025 à 0,05 mg/kg (dose totale inférieure à 10 mg) ; rectale supérieure à 6 mois : 0,3 à 0,5 mg/kg ; IM 1 à 15 ans : 0,05 à 0,15 mg/kg.
* Heure de début. IV : 2 à 3 minutes. Remarque : le début de la sédation peut varier individuellement en fonction de l'état physique et d'autres facteurs tels que la vitesse d'administration et la dose.
* Durée. IV : l'effet maximum se produit en 5 à 10 minutes environ. La demi-vie d'élimination est de 1,5 à 2,5 heures.
* Commentaires. Le midazolam doit être préparé sous forme de solution à 1 mg dans 1 ml, en particulier chez les enfants de moins de 15 kg de poids corporel chez qui les solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg/ml ne sont pas recommandées. L'antidote du midazolam est le flumazénil, mais des précautions doivent être prises car ce médicament peut avoir une durée d'action plus courte que l'agent sédatif, entraînant une nouvelle sédation. Chez la personne âgée, il faut faire attention au déclenchement des altérations neurocognitives induites par les benzodiazépines.<ref name=":12">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25844143</ref><ref name=":13">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28984099</ref><ref name=":0" /> Fentanyl <ref name=":0" />
* Dose. (IV uniquement) Adulte et enfant : dose initiale de 1 à 1,5 mcg/kg, puis augmentation de la dose de 1 mcg/kg toutes les 3 minutes
* Heure d'apparition. IV : 1 à 2 minutes
* Durée : IV : 30 à 60 minutes
* Commentaires. Le fentanyl est un opioïde synthétique métabolisé par le foie. Il présente une redistribution rapide à partir du système nerveux central <ref name=":0" /> Kétamine <ref name=":14">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31011553</ref> <ref name=":0" />
* Dose. Adulte et enfant IV : 1 à 3 mg/kg. IM : 5 à 10 mg/kg.
* Heure de début. IV : 1 minute (Remarque : si la famille observe, préparez-la au regard vide et soudain provoqué par l'induction de la kétamine)
* Durée. IV : 5 à 15 minutes, IM : 15 à 30 minutes
* Commentaires. Les effets indésirables de la kétamine comprennent l'agitation de récupération, les complications transitoires des voies respiratoires telles que le laryngospasme et les vomissements. L'administration d'une benzodiazépine (par exemple, diazépam, lorazépam) au moment de la dernière dose de kétamine peut atténuer les phénomènes d'émergence (hallucinations visuelles, parfois dérangeantes) et les effets sympathomimétiques potentiels du médicament, en particulier chez les enfants. Évitez cet agent chez les personnes prédisposées au comportement psychotique.<ref name=":0" /> Etomidate <ref name=":15">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25715648</ref> <ref name=":0" />* Dose. (IV uniquement) Adulte et enfant de plus de 10 ans : 0,3 mg/kg. (Non étudié chez les enfants de moins de dix ans)
* Heure de début. 1 à 2 minutes, IM : 3 à 4 minutes (Remarque : un tiers des patients peuvent présenter des secousses myocloniques lors de l'induction ; cela peut être important pour les procédures orthopédiques et peut être atténué par un prétraitement avec un agent opioïde)
* Durée. 5 à 7 minutes ; peut être plus long chez les personnes âgées et les patients dont la fonction rénale est diminuée.
* Commentaires. Il existe une controverse sur la suppression de la production surrénalienne d'hormones de stress; cela ne s'est pas avéré significatif avec l'utilisation d'un bolus unique. De plus, l'étomidate est un hypnotique uniquement car il n'a essentiellement aucune propriété analgésique.<ref name=":0" />


Propofol
=== Médicaments <ref name=":0" /> ===
Une combinaison de médicaments est utilisée en sédation procédurale pour fournir sédation, analgésie et amnésie, et ce, avec un début rapide et une  durée d'action courte pour permettre une récupération rapide.


'''La sédation procédurale emploie la combinaison de midazolam et fentanyl''' le plus couramment, mais il existe également d'autres combinaisons (par exemple, propofol et fentanyl ou propofol et kétamine).<ref name=":0" />
{| class="wikitable"
|+Les 4 médicaments les plus courants en sédation procédurale
!Médicament
!Dose (IV)
!Début
d'action
!Durée
!Agent de renversement
|-
|'''Midazolam'''
(benzodiazépine)
|1-2 mg IV, puis 1-2 mg q3-5 min jusqu'à sédation attendue


* Dosage. (IV uniquement) Adulte (en bonne santé) : 1 à 2 mg/kg. Adulte (débilité) : 0,5 à 1 mg/kg. Enfants : 2 à 3 mg/kg. (Non étudié chez les enfants de moins de trois ans). Peut être répété à demi-doses plusieurs fois si nécessaire.
Max: 5 mg (en sédation procédurale).
* Temps d'apparition : 15 à 30 secondes (temps de circulation vers le cerveau)
|<1 min
* Durée. 1 à 3 minutes ; la fin de l'action de ce médicament hautement lipophile se fait par redistribution/équilibrage à travers d'autres tissus corporels. Des doses répétées prolongent la récupération.
|Pic à 3-5 min
* Commentaires. Certaines publications contiennent une confusion verbale, déclarant que l'hypoventilation causée par le propofol n'a pas d'agent d'inversion; la confusion résulte de l'amalgame entre « agent » et « drogue ». L'agent d'inversion du propofol pour l'hypoventilation est un sac-masque. De plus, une hypotension orthostatique peut survenir ; utiliser des fluides isotoniques IV comme "agent d'inversion" et reprendre la position assise avec précaution. Sachez que cet effet hypotenseur, probablement causé par une vasodilatation périphérique, peut provoquer une ischémie cardiaque, réduisant davantage le débit cardiaque.<ref name=":17">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30686305</ref> Cette condition peut créer un cycle d'aggravation de l'ischémie cardiaque, diminuant davantage le débit cardiaque.<ref name=":0" />
Total: 15-18 min
 
|Naloxone: 0,1-2,0 mg IV
Dexmédétomidine
|-
 
|'''Fentanyl'''
 
(opioïde)
* Dosage. (IV seulement) Adulte et enfant IV : 1 mcg/kg.
|1-1,5 mcg/kg IV, puis 0,5-1 mcg/kg q10-20 min.
* Heure de début. IV : 3 à 5 minutes
|<1 min
* Durée. IV : 15 minutes
|30-60 min
* Commentaires. La dexmédétomidine ne provoque pas de suppression respiratoire. La recherche a récemment remis en question l'efficacité de la dexmédétomidine en tant que seul sédatif.<ref name=":19">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31112380</ref><ref name=":0" />
|Flumazenil: 0,2 mg/min ad 1 mg q20 min
 
|-
Méthohexital <ref name=":20">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17130605</ref> <ref name=":0" />
|'''Propofol'''
 
|25-100 mcg/kg/min IV, en bolus ou en perfusion.
 
|<1 min
* Dosage. Adulte et enfant : IV : 1 à 2 mg/kg. IM : 6 à 10 mg/kg. (Remarque : la voie IM est rarement utilisée chez les adultes)
|5-10 min
* Début. IV : 15 à 30 secondes, IM : 2 à 10 minutes
|N/A
* Durée. IV : 4 à 7 minutes, IM : 6 à 15 minutes
|-
* Commentaires. En tant que barbiturique, le méthohexital est contre-indiqué chez les patients atteints de porphyrie aiguë intermittente. Le méthohexital peut provoquer une suppression de la respiration ; une assistance ventilatoire par masque-ballon peut être nécessaire. Une hypotension transitoire peut survenir à la suite d'une vasodilatation; administrer des liquides IV et/ou s'asseoir lentement.<ref name=":0" />
|'''Ketamine'''
 
|1-2 mg/kg IV
 
0,2-0,8 mg/kg IV pour éviter effet dissociatif
 
|1 min
Protoxyde d'azote
|5-15 min
 
|N/A
Le protoxyde d'azote (N2O) est un gaz analgésique/anxiolytique provoquant une dépression et une euphorie du SNC avec peu d'effet sur la fonction respiratoire. Le début de l'action est rapide et la récupération est rapide. Il y a une grande marge de sécurité. De plus, les nausées et les vomissements sont rares et l'intégrité des réflexes est maintenue. Il est couramment utilisé pour le PSA en dentisterie, en particulier dans le cadre pédiatrique.<ref name=":21">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14558199</ref> L'administration de gaz se fait avec de l'oxygène. Habituellement, le patient reçoit 100 % d'oxygène au début de la procédure, puis l'oxygène est ralenti et le N2O augmente progressivement. Un débit de 5 à 6 L/min est généralement acceptable pour la plupart des patients. Bien que les niveaux thérapeutiques varient d'un patient à l'autre, la concentration de N2O ne doit pas dépasser systématiquement 50%. greffe récente de membrane tympanique et déficit en méthylènetétrahydrofolate réductase.<ref name=":23">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26384007</ref><ref name=":0" />
|}
 
=== Agents d'inversion ===
 
 
Naloxone
 
 
* Dosage. (IV uniquement) Adultes : 0,1 à 2,0 mg
* Heure de début. Une minute
* Durée : 15 à 30 minutes
* Commentaires. Inversion des opiacés, très sûr, mais utilisation de routine NON recommandée<ref name=":0" />
 
 
 
Flumazénil
 
 
* Dosage. (IV seulement). Adultes : 0,2 mg par minute. Maximum : 1,0 mg toutes les 20 minutes
* Heure de début. Une minute
* Durée. 45 minutes
* Commentaires. L'utilisation de l'inversion des benzodiazépines est déconseillée en cas de sevrage potentiel des benzodiazépines ou d'état de mal épileptique.<ref name=":0" />
 
==Complications==
==Complications==


Version du 28 novembre 2022 à 16:14

Sédation procédurale
Procédure
Procédure
Système Neurologique
Informations
Terme anglais Procedural sedation
Spécialités Anesthésiologie, médecine d'urgence
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[ Classe (v1) ]
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Toute contribution serait appréciée.

Description: Cette section contient la définition du concept et devrait se résumer à quelques phrases au maximum : il ne s'agit pas d'une introduction. S'il existe des pages alternatives ou des nuances qui seraient susceptibles d'intéresser le lecteur, elles seront mentionnées dans cette section avec des liens. Le format attendu est le texte.
Formats:Texte
Balises sémantiques:
Commentaires:
 
Une erreur fréquente est de mettre des signes, des symptômes et le traitement dans l'introduction. Dans un soucis de concision, et considérant que votre page sera consultée autant sur ordinateur que sur les téléphones intelligents, la définition sert à définir à la manière d'un dictionnaire.
Exemple:
 
L'appendicite est l'inflammation et l'infection de l'appendice.

La sédation procédurale fait référence aux techniques, médicaments et manoeuvres qui permettent de mieux tolérer les procédures diagnostiques et thérapeutiques chez les patients qui éprouvent une souffrance physique et/ou émotionnelle, ou bien qu'une douleur ou inconfort peut être anticipé durant une procédure.

L'objectif de la sédation est de fournir anxiolyse, analgésie, akinésie, et/ou amnésie tout en préservant la respiration spontanée, la stabilité hémodynamique, et en protégeant les voies et les réflexes respiratoires[1]

Indications

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Toute contribution serait appréciée.

Description: Section dans laquelle est énumérée l'ensemble des indications d'effectuer le traitement. Les éléments de cette section sont définis avec des propriétés de type Indication.
Formats:Liste à puces
Balises sémantiques: Indication
Commentaires:
 
Exemple:
 

Les indications de la sédation procédurale sont :

  1. Inconfort physique et/ou émotionnel significatif;
  2. Douleur importante anticipée lors d'une procédure;
  3. Besoin que le patient reste immobile durant une procédure;
  4. À considérer l'enfant ou la personne présentant un trouble du spectre de l'autisme.

La profondeur de la sédation doit être ajustée selon la procédure (diagnostique ou thérapeutique), la stabilité du patient et des ses antécédents médicaux.

Contre-indications

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Description: Section dans laquelle est énumérée l'ensemble des contre-indications à effectuer la traitement. Les éléments de cette section sont définis avec des propriétés de type Contre-indication.
Formats:Liste à puces
Balises sémantiques: Contre-indication
Commentaires:
 
Exemple:
 

Absolues

Il n'existe pas de contre-indications absolues pour la sédation procédurale. Les limites demeurent au niveau des intervenants et du matériel à disposition:

  1. compétence limitée de l'intervenant
  2. Équipement de réanimation et/ou de surveillance non disponible

Relatives

La méthode de sédation procédurale doit être ajustée selon les informations récoltées au questionnaire et à l'examen physique:

  1. allergie médicamenteuse
  2. risque élevé d'aspiration
    • Intoxication alcoolique aiguë
    • Période de jeûne trop brève[2]
  3. besoin de procédure extensive nécessitant anesthésie générale plutôt
  4. État des patients selon leur stabilité hémodynamique et leur score ASA.

Anatomie

La section facultative Anatomie ne contient pour le moment aucune information.
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.

Description: Section dans laquelle est décrite l'anatomie pertinente à l'exécution de la procédure.
Formats:Texte
Balises sémantiques:
Commentaires:
 
Exemple:
 

Les complications à redouter lors d'une sédation procédurale sont celles liées à une insuffisance respiratoire. Il est donc primordial d'avoir une connaissance approfondie de l'anatomie des voies respiratoires et des variations qui peuvent compromettre le système respiratoire. Ces variations, sous l'acronyme OBESE, incluent:

  • Obésité;
  • Beard (présence de barbe);
  • Edenté (absence de dents);
  • Snoring (antécédent de SAHS, histoire de ronflement);
  • Elderly (patient >55 ans).

Les autres aspects à évaluer incluent:

  • Score de Mallampati[3]; 
  • Présence d'un traumatisme facial (lacérations à travers la joue, blessures osseuses instables, etc.);
  • Extension limitée du cou;
  • Ouverture limitée de la bouche, <4-5 cm.
    La section obligatoire Évaluation ne contient pour le moment aucune information.
    Toute contribution serait appréciée.

Description: Section dans laquelle est décrite l'évaluation qui doit être faite préalablement au début de la procédure.
Formats:Texte
Balises sémantiques:
Commentaires:
 
Exemple:
 

Équipement

  • Moniteurs de surveillance:
    • TA, FC, ECG, FR;
    • EtCO2, saturation;
    • Température si indiquée.
  • Matériel pour accès IV;
  • Tube à succion et embout Yankauer;
  • Matériel pour accès aux voies respiratoires:
    • Ballon-masque;
    • Masque laryngé;
    • Bougie;
    • Laryngoscope direct ou vidéolaryngoscope et lames appropriées;
    • Tubes endotrachéaux.
  • Matériel supplémentaire pour l'oxygénation:
    • Canule nasopharyngée ou oropharyngée;
    • Masque à oxygène;
    • Opti-flow.
  • Médicaments de réanimation et agents de renversement.

Personnel

Le personnel impliqué dans la sédation procédurale doit avoir les compétences suivantes:[4]

  • Sélection appropriée des patients;
  • Savoir gérer les voies respiratoires (un prérequis obligatoire);
  • Comprendre et gérer les médicaments administrés;
  • Effectuer le suivi du patient;
  • Gérer toutes les complications potentielles[4].

Idéalement, il y a deux opérateurs, un pour effectuer la procédure et l'autre dédié à la sédation, au suivi des patients et à la coordination de l'équipe. L'équipe inclut également une infirmière ou un technicien. Néanmoins, dans les procédures urgentes ou dans un contexte rural, il peut n'y avoir qu'un seul opérateur. Cette personne doit être prête à abandonner la procédure et à secourir le patient en cas d'instabilité.[4]

Préparation

La section facultative Préparation ne contient pour le moment aucune information.
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.

Description: Section dans laquelle est décrite la préparation de la procédure à effectuer (il peut s'agir du matériel, d'information par rapport au positionnement du patient, etc.).
Formats:Liste à puces
Balises sémantiques:
Commentaires:
 
Exemple:
 

La préparation à la sédation procédurale selon le modèle de l'Organisation mondiale de la santé (OMS):[5] [4]

  • Vérifier l'identité du patient, la procédure à effectuer et le consentement;
  • Marquer le site/côté;
  • Vérifier la disponibilité des médicaments nécessaires. Cela peut inclure des agents de renversement (par exemple: opioïde/naloxone, benzodiazépine/flumazenil);
  • Vérifier les moniteurs de surveillance : ECG, SaO2, EtCO2;
  • Vérifier les allergies du patient;
  • Évaluer les difficultés/anomalies des voies respiratoires (score de Mallampati);
  • Enlever les verres de contact du patient si portés;
  • Confirmer individuellement les rôles et la préparation des membres de l'équipe;
  • Afficher les imageries pertinentes.[4]

À la fin de la procédure, au fur et à mesure que le patient récupère, s'assurer que chaque membre de l'équipe confirme la stabilité de leur rôle avant de quitter la salle de procédure.[4]

Technique

La section obligatoire Technique ne contient pour le moment aucune information.
Toute contribution serait appréciée.

Description: Section dans laquelle est décrite l'ensemble des étapes à suivre durant la procédure. Cette section détaille la procédure.
Formats:Liste à puces
Balises sémantiques:
Commentaires:
 
Exemple:
 

Médicaments [4]

Une combinaison de médicaments est utilisée en sédation procédurale pour fournir sédation, analgésie et amnésie, et ce, avec un début rapide et une durée d'action courte pour permettre une récupération rapide.

La sédation procédurale emploie la combinaison de midazolam et fentanyl le plus couramment, mais il existe également d'autres combinaisons (par exemple, propofol et fentanyl ou propofol et kétamine).[4]

Les 4 médicaments les plus courants en sédation procédurale
Médicament Dose (IV) Début

d'action

Durée Agent de renversement
Midazolam

(benzodiazépine)

1-2 mg IV, puis 1-2 mg q3-5 min jusqu'à sédation attendue

Max: 5 mg (en sédation procédurale).

<1 min Pic à 3-5 min

Total: 15-18 min

Naloxone: 0,1-2,0 mg IV
Fentanyl

(opioïde)

1-1,5 mcg/kg IV, puis 0,5-1 mcg/kg q10-20 min. <1 min 30-60 min Flumazenil: 0,2 mg/min ad 1 mg q20 min
Propofol 25-100 mcg/kg/min IV, en bolus ou en perfusion. <1 min 5-10 min N/A
Ketamine 1-2 mg/kg IV

0,2-0,8 mg/kg IV pour éviter effet dissociatif

1 min 5-15 min N/A

Complications

La section obligatoire Complications ne contient pour le moment aucune information.
Toute contribution serait appréciée.

Description: Section dans laquelle on décrit l'ensemble des complications pouvant survenir après le traitement et la prise en charge sommaire de cette complication. Si la description des complications ou de leur traitement est trop longue, il est préférable de faire une page de situation clinique ou de maladie distincte et d'insérer un hyperlien sur la page de traitement. Les éléments de cette section sont définis avec des propriétés de type Complication.
Formats:Liste à puces
Balises sémantiques: Complication
Commentaires:
 
Exemple:
 

Un concept fondamental consiste à utiliser le bon médicament à la bonne dose pour le bon patient. Ce concept peut signifier l'utilisation d'un médicament plus puissant qui a une durée plus courte ou une intervention plus simple en cas de complication. Ce concept contre-intuitif est intégré aux protocoles de sédation modernes. Par exemple, l'utilisation de combinaisons de médicaments à forte dose avec une longue durée d'action (par exemple, le fentanyl et le lorazépam) peut sembler plus sûre que l'utilisation de propofol pour des procédures de courte durée. Cette idée représente une erreur cruciale et démontre une méconnaissance des réalités de la pratique ; éviter cette erreur incombe particulièrement aux comités d'accréditation et de formation, car la création de restrictions artificielles et non fondées sur des preuves peut conduire à des solutions de contournement qui mettent en péril la sécurité des patients. La raison en est que si la personne effectuant la procédure ou effectuant la sédation a des problèmes avec la partie sédation de la procédure, le sauvetage de l'hypopnée du propofol est de plusieurs ordres de grandeur plus facile et plus bref que le fentanyl/lorazépam.[6][4]

Suivi

La section facultative Suivi ne contient pour le moment aucune information.
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.

Description: Section qui décrit le suivi à effectuer après le traitement (suivi radiologique, biochimique, clinique, etc.). Précisez la fréquence du suivi.
Formats:Texte
Balises sémantiques:
Commentaires:
 
Exemple:
 

Signification clinique

Correctement réalisé, le PSA est une approche humaine pour aider les patients à tolérer des procédures brèves et douloureuses. De plus, il est essentiel que la procédure se déroule dans un environnement sûr avec du personnel prêt à sauver le patient des effets indésirables de la sédation. Une attention particulière est nécessaire pour la suppression respiratoire, qui est atténuée par la surveillance, en particulier EtCO2, et ayant un seuil bas pour soutenir la respiration, en particulier avec une ventilation au masque à valve de sac. Il est également essentiel que l'assistance respiratoire du patient ne soit pas considérée comme un résultat indésirable mais plutôt comme une intervention nécessaire du patient. L'hypotension pouvant également représenter une complication, il est impératif d'avoir une IV en place et d'être prêt à supporter la pression artérielle avec Liquides IV. Il est également recommandé d'être prudent lors du déplacement du patient de la position couchée à la position assise. Encore une fois, les opérateurs doivent avoir de l'expérience dans la gestion d'autres complications potentielles telles que les vomissements.

Références

__NOVEDELETE__
  1. ↑ (en) S. M. Green, M. G. Irwin, K. P. Mason et the International Committee for the Advancement of Procedural Sedation, « Procedural sedation: providing the missing definition », Anaesthesia, vol. 76, no 5,‎ , p. 598–601 (ISSN 0003-2409 et 1365-2044, DOI 10.1111/anae.15213, lire en ligne)
  2. ↑ Se référer aux guidelines du jeûne préopératoire de la Société américaine des anesthésiologistes: 2h pour les liquides clairs (excluant alcool). 6h pour tout le reste, et jusqu'à 8h pour les aliments frits, aliments gras ou viande. Les nourrissons peuvent ingérer du lait maternel jusqu'à 4h avant l'intervention.
  3. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31251423
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 et 4,8 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31869149
  5. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30993676
  6. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21802778
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