ULaval:MED-1234/Ovaires

Le rôle des ovaires est de sécréter des hormones sexuelles et de produire des ovocytes et ils jouent donc un rôle clé dans le système reproducteur chez la femme. D’autres organes bien importants font partie du système reproducteur féminin, en lien avec l’ovaire, mais ne seront pas abordés en détail dans ce cours-ci ; pour plus ample information, veuillez consulter la page du système reproducteur féminin.

Anatomie

Anatomie macroscopique

Fichier:Anatomie macroscopique de l'ovaire.jpg

Les ovaires sont des glandes endocrines qui sont suspendues de part et d'autre de l'utérus et sont donc mobiles au sein de la cavité pelvienne. En effet, comme l'intestin grêle est libre dans la cavité abdominale, uniquement contenue dans un repli de péritoine, les ovaires sont libres dans le bassin, envelopper dans un épithélium et retenus via des ligaments qui font aussi le pont entre l'ovaire entre sa source vasculaire et nerveuse. Les deux ligaments en question les attachent d'une part à la paroi pelvienne, via le ligament suspenseur de l'ovaire/infundibulo pelvien, et de l'autre à l'utérus, via le ligament propre de l'ovaire/utéro-ovarien. Deux autres ligaments permettent aussi de retenir l'ovaire à proximité de la trompe de Fallope ipsilatérale, soit le ligament tubo-ovarien, qui retient le pavillon de la trompe à proximité, et mésovarium, qui est une composante du ligament large de l'utérus. Lorsque l'on évalue l'anatomie de l'ovaire, il est important de considérer les structures se situant près de celui-ci, notamment les uretères et plusieurs structures vasculaires, dont les vaisseaux iliaques externes qui cheminent eux aussi près de la paroi pelvienne (principalement la veine iliaque qui se trouve juste au-dessus de l'ovaire).

Fichier:Relation entre l'utetère, la veine iliaque externe et l'ovaire.jpg

Remarquez l’emplacement des veines iliaques externes et des uretères.

Sachant, que l'ovaire est mobile au sein de la cavité pelvienne, il peut être utile dans l'évaluation de l'anatomie de savoir que la localisation de l'ovaire peut être modifiée par certains facteurs, notamment par la grossesse et l'accouchement. En effet, la position de l'ovaire sera différent chez la femme nullipare (se dit d'une femme n'ayant jamais accouchée) de chez la femme multipare (se dit d'une femme ayant accouchée plusieurs fois).

Anatomie microscopique

Dans l'ovaire, on retrouve deux parties,

• Le cortex qui se trouve en périphérie. C'est le lieu de
  • La sécrétion hormonale (œstrogène, progestérone, androgène)
  • La maturation des follicules et ultimement l'ovulation.

• La médulla qui est la portion centrale de l'ovaire. C'est aussi à ce niveau où aboutissent
  • La vascularisation de l'ovaire,
  • Les vaisseaux lymphatiques et
  • Les structures nerveuses.

Fichier:Anatomie microscopique.png

Comme mentionné précédemment, l'ovaire est aussi entouré d'un épithélium, soit l'épithélium germinatif de l'ovaire. Celui-ci sera en fait l'extension d'un mésovarium.

Les deux rôles de l'ovaire, qui sont la sécrétion d'hormones sexuelles et la production d'ovocytes seront donc assurés exclusivement par le cortex ovarien.

Résumé de l'anatomie

• Ovaires = organes suspendus par 4 ligaments dans la cavité pelvienne → mobiles
  1. Ligament suspenseur de l'ovaire / infundibulo pelvien (ovaire extrémité tubaire → paroi pelvienne)
  2. Ligament propre de l'ovaire / utéro-ovarien (ovaire extrémité utérine → utérus)
  3. Ligament tubo-ovarien (ovaire extrémité tubaire → pavillon de la trompe de Fallope)
  4. Mésovarium (face ventrale de l'ovaire → mésosalpinx → trompe de Fallope)

• Ovaires sont près des uretères et des veines iliaques externes.
• Localisation variable
• Ovaire microscopique = composé de deux parties :
  1. Cortex : Sécrétion hormones stéroïdiennes + Maturation et production de follicules
  2. Médulla : Lieu de convergence Vaisseaux sanguins + Lymphatiques + Nerfs

• Ovaire = 2 fonctions → Cortex

1. Sécréter des hormones sexuelles
2. Produire des ovocytes

Maturation du follicule et Cycle ovarien

Embryologie

Le développement de l’appareil reproducteur féminin est complexe, dans le contexte où l’on traite uniquement de l’endocrinologie, et donc seulement des ovaires, sur cette page, plusieurs étapes de l’embryologie sexuelle ne seront pas abordées. Pour plus de détails sur ce sujet, veuillez consulter la page du système reproducteur féminin.

Le développement des ovaires, initier par la détermination du sexe chromosomique/génétique féminin (46XX), commence autour des semaines 3-4 de la gestation. En premier lieu, les cellules germinales primordiales (CGP), migrent de la vésicule vitelline vers la crête génitale. Rendus à destination, les CGP prolifèrent via une première mitose, ce qui génère les gamètes féminins, soit les ovogonies (arrêtées en phase préméiotique). À la 6e semaine, on retrouve aussi des gonades féminines complétées, contenant les CGP et des cellules de soutien.

Entre la 10 et la 12e semaine de gestation, les ovogonies préméiotiques entament une méiose qui s'arrête à la prophase. Les cellules obtenues sont alors des ovocytes primaires.

À la 16e semaine de gestation, il y a début de la formation d'une couche de cellules unistratifiées, que l'on nomme granulosa, autour des ovocytes primaires. C'est alors la formation des premiers follicules primordiaux (le follicule étant la combinaison de l'ovocyte, qui est le gamète, et de son enveloppe, qui permettra la production des hormones sexuelles).

Finalement, c'est aux alentours de la 20e semaine de gestation que se trouve le pic maximal de production d'ovogonies. En effet, à ce stade, il y a environ 6-7 millions de gamètes chez le foetus féminin, dont les 2 tiers sont des ovocytes primaires et le dernier tiers est des ovogonies, et au cours de son développement, ce chiffre ne fera que décroitre progressivement, pour atteindre 300-400 ovules fécondables chez la femme en âge de procréer. On peut donc comprendre qu'à la naissance, la fillette possède déjà toutes les ovogonies qu'elle utilisera au cours de sa vie. De plus, la ménopause est entre autres définie par l'épuisement des stocks d'ovogonies.

Croissance des follicules

La croissance des follicules, ce qui mène ultimement à l'atrésie de ceux-ci, ce fait dans toutes les circonstances physiologiques. On entend par cela que aucun processus physiologiques ne peut interrompre la croissance, pas même la grossesse, la prise de contraceptifs oraux, les périodes d'annulations... Ce que ces processus ont en commun sont qu'ils sont en partie dicté par des phénomènes hormonaux et on peut alors tirer la conclusion que la croissance folliculaire est un processus indépendant de la circulation des hormones locaux. Donc sans facteurs externes aux ovaires, les follicules ne font que se développé puis atrésier. Heureusement, l'hormone follicule-stimulante (FSH), sécrétée par l'adénohypophyse, permet de sauver une cohorte de follicule à un stade croissance idéal pour en permettre la maturation et éviter l'atrésie d'ovocytes parfaitement adéquats. De cette cohorte, un seul follicule dominant sera sélectionné et sera mener jusqu'à l'ovulation. Il est intéressant de noter que l'évolution de la croissance folliculaire et l'identification du follicule dominant peut se faire à l'échographie (et aussi par laparoscopie), ce qui nous indique que cette structure atteint des tailles visibles à l'oeil nu.

La croissance folliculaire comprend plusieurs stade pour préparé le follicule sa maturation à l'ovulation jusqu'à l'atrésie de l'enveloppe folliculaire :

1. Follicule primordial
2. Follicule primaire
3. Follicule secondaire (pré-antral)
4. Follicule tertiaire (antral)
5. Follicule mature (De Graaf)
6. Corps jaune

Noter : mittelschmerz = douleur à l’ovulation (cette douleur pouvant être due au relâchement du liquide antral dans la cavité abdominal ou de l'irritation du péritoine pariétal par le follicule dominant près du moment ovulatoire)

Fichier:Follicule primordial.jpg

Follicule primordial

Fichier:Follicule primaire.jpg

Follicule primaire

Le follicule primordial

Le follicule primordial comprend un ovocyte primaire contenue dans une légère membrane basale qui elle est entouré d'une mince couche de cellules folliculaires granuleuse aplaties. Ce sont ces cellules pavimenteuse qui formeront la granulosa.

Le follicule primaire

C'est dans le follicule primaire que l'ovocyte débute sa croissance. Pour ce qui est de l'enveloppe folliculaire, c'est en phase primaire que les cellules granuleuse pavimenteuse deviennent des cellules cuboïdales et que la formation de la zone pellucide est entamé. Si ces follicules ne sont pas sauvés par un pic de FSH, ils vont atrésier.

Le follicule secondaire (pré-antral)

Fichier:Follicule secondaire.jpg

Follicule secondaire

À ce stade, l'ovocyte est prêt à l'ovulation et ne poursuivra sa maturation qu'au moment de la rencontre éventuelle avec un spermatozoïde, moment au cours duquel il se transformera en ovule.

Au stade pré-antral, l'enveloppe folliculaire est en croissance accélérée et contient plusieurs couches importantes :

1. La zone pellucide, composée de glycoprotéine et assure la protection de l'ovocyte, est pleinement formée. Celle-ci a aussi un rôle important dans la fécondation.
2. La granulosa continue de croitre et est pluristratifiée à ce stade. Elle permettra la synthèse d'hormones sexuelles au cours de la maturation folliculaire, soit principalement de l'oestrogène, et les oestrogènes stimuleront aussi la croissance de la granulosa du follicule. De plus, plus la granulosa croit, plus elle produit des récepteurs à FSH, ce qui rend le follicule plus sensible à la FSH, ce qui lui seront utile lors de la sélection du follicule dominant.
3. Le follicule secondaire comporte aussi une nouvelle couche de cellules que l'on nomme la thèque. Celle-ci assure principalement à ce stade la vascularisation du follicule.

À la fin de la phase pré-antral, le follicule accumule des collections liquidiennes à prédominance oestrogénique au sein de sa granulosa à cause de l'augmentation de la FSH. C'est le début de la formation de l'antrum.

Le follicule tertiaire (antral)

Fichier:Follicule tertiaire.jpg

Follicule tertiaire

Le follicule antral comprend plusieurs couche (d'interne en externe) :

1. Ovocyte mature
2. Zone pellucide
3. Granulosa
   • Corona radiata : couche la plus interne des cellules granuleuses se trouvant au pourtour de la zone pellucide.
   • Antrum (dans la granulosa) : poche entre les deux couches de granulosa qui contient du liquide riche en stéroïdes, protéines, glycoprotéines et en cytokines.
   • Cumulus Oophorus : extension de cellules granuleuses qui joint la corona radiata au reste de la granulosa se trouvant alentour de l'antrum.
4. Membrane basale
5. Thèque interne : permet l'hormonogénèse des androgènes
6. Thèque externe : donne la structure de du follicule

Donc à ce stade-ci, le follicule répond aux stimulations des gonadotropines, soit la FSH et la LH. Toutefois, chacune de ces hormones agissent sur différentes cellules du follicules et c'est ce que l'on nomme l'action Two cell two gonadotropin :

• FSH : L'augmentation de la production de FSH au début de la phase folliculaire du cycle hormonal provoque une augmentation marqué dans la synthèse d'oestrogène par la granulosa, notamment en augmentant sa croissance ce qui augmente sa concentration en récepteur à FSH, et en stimulant l'aromatase. L'aromatase est une enzyme qui se trouve dans les cellules granuleuses qui permet l'aromatisation des androgènes en provenance de la thèque interne pour produire davantage d'oestrogènes dans la cellule granuleuse. Bref, les récepteur à FSH se trouve uniquement sur les cellules granuleuses et donc la FSH à une influence uniquement sur cette couche de l'enveloppe folliculaire. Il est à noter que l'augmentation de la sécrétion de FSH par l'hypophyse au début de la phase folliculaire permet aussi la production des récepteurs à LH au niveau des cellules thécales.
• LH : La sécrétion de LH lors du cycle folliculaire stimules les cellules de la thèque interne à produire des androgènes à partir du cholestérol sérique. Ce sont ces androgènes qui seront transportés jusqu'à la granulosa pour être transformer en oestrogènes par processus d'aromatisation.

  Fichier:Follicule mature (De Graaf).jpg

  Follicule mature

Le follicule mature (De Graaf)

Le follicule De Graaf est un follicule tertiaire qui a atteint sa maturité et est donc au stade pré-ovulatoire. À ce niveau, la granulosa est large et la thèque est fortement vascularisée.

Phase folliculaire

Pour mieux se situer au sein du cycle ovarien, voici comment la phase folliculaire se déroule par rapport au hormones et la maturation des follicules :

1. L'augmentation progressive de la FSH en début de cycle (au début de la phase folliculaire) permet le recrutement d'une cohorte de follicules primaires pour que ceux-ci se développe en follicule pré-antral.
2. Les follicules secondaires, grâce à leur granulosa, commence à produire des quantité considérable d'oestrogènes et en accumulé des réserves dans des collections liquidiennes. La croissance de la granulosa permet aussi la production davantage de récepteur à FSH ce qui rend les follicules plus sensibles à celle-ci (il est important de noter que les follicules de la cohorte ne croit pas au même rythme et n'accumule tous pas le même niveau d'oestrogènes, c'est cette variation qui permettra la sélection du follicule dominant). Le follicule entre alors dans le stade pré-antral avancé.
3. L'augmentation de la FSH permet à ce stade (encore au début de la phase folliculaire) l'aromatisation ce qui augmente d'autant plus la concentration d'oestrogènes dans les follicules. Le follicule avec la plus grosse granulosa était aussi le plus sensible à la FSH et donc collection le plus d'oestrogène comparativement aux autres follicules de la cohorte. Avec la croissance du follicule, la stimulation par la FSH permet alors la production de récepteur LH au sein de la thèque. Encore dans le même ordre d'idée, il faut retenir que plus le follicule a une granulosa sensible à la FSH (et est donc plus riche en oestrogènes), plus il sera rapide à produire des récepteurs de LH. Les follicules entre alors dans le stade antral.
4. Autour du jour 5-7 du cycle ovarien, les concentrations très importantes en oestrogènes provoque un feedback négatif sur la production de FSH ce qui en réduit la sécrétion au niveau de l'hypophyse. C'est à ce moment que le follicule dominant sera sélection, soit le follicule ayant réussit à se créer le microenvironnement le plus riche en oestrogènes. Heureusement pour le follicule dominant, l'oestrogène qu'il a et produit en forte quantité rendra ses nombreux récepteur encore plus sensible à la FSH. Il faut noter aussi qu'avec la maturation des follicules antraux, ceux-ci répondent alors à la stimulation de la FSH par la production d'inhibine B, ce qui amplifiera la rétroaction négative sur la FSH.
5. Les concentrations affaiblies en FSH font que tous les follicules de la cohorte sélectionnée initialement, tous sauf le follicule dominant, sont en atrésie, n'étant plus assez puissant pour répondre à la stimulation hormonale. À ce niveau, il n'y a que le follicule dominant qui continue à maturer, étant encore réceptif à la FSH, et continue alors à produire de l'oestrogène.
6. La concentration élevée en oestrogènes stimule la sécrétion rapidement progressive de la LH par l'hypophyse. La LH stimule alors les cellules thécales du follicule dominant pour induire la production d'androgènes à partir du cholestrérol sérique. Les androgènes sont transporter dans la granulosa et sont ensuite aromatisés en oestrogènes. Le maximum d'oestrogène sera bientôt atteint à ce stade.
7. Le follicule dominant est maintenant dans le stade pré-ovulatoire. La concentration en oestrogène est à son maximum et il y a aussi à ce moment le pic de LH. La concentration élever en LH implique aussi une augmentation de la production d'androgène ce qui augmente la libido chez la femme pour favoriser l'initiation des relations sexuelles pendant la période de fertilité.
8. Le pic déclenche l'ovulation et immédiatement après initie la phase lutéale où il y aura début de la production de progestérone par le reste de l'enveloppe folliculaire, soit le corps jaune.

Fichier:Cycle ovarien et corps jaune.jpg

Corpus albicans = corps jaune en dégénérescence. N.B. : La protéolyse à la surface de l’ovaire peut causer une irritation péritonéale et la femme peut ressentir des douleur à l’ovulation.

Corps jaune

Le corps jaune permet la production de progestérone suite à l'ovulation, ce qui a pour but de préparer l'endomètre à l'accueil d'un embryon. Donc, le corps jaune rend la grossesse, plus précisément la nidation de l'embryon, possible puisque la progestérone est essentielle au déroulement de la phase sécrétoire du cycle menstruel.

Le développement du corps jaune se fait en réponse à la stimulation de la LH. Lorsqu'il n'y aura plus de LH, le corps jaune va progressivement dégénérer pour finalement devenir un corps blanc (corpus albicans) qui lui ne produit pas de progestérone. Les niveaux de progestérone vont alors chuter progressivement pendant à la fin de la phase lutéal s'il n'y a pas eu de fécondation. En cas de fécondation, l'embryon produit de l'hCG qui maintiendra la stimulation du corps jaune et ainsi permettra la sécrétion continue de progestérone.

Lorsque la femme veut savoir si elle est enceinte, c'est en fait la branche bétâ de l'hCG qui est dosé dans l'urine. C'est cette protéine qui est très similaire structurellement à la LH.

Phase lutéale

La phase lutéale est d'une durée fixe de 14 jours, peu importe la durée du cycle menstruel de la femme et se caractérise par quelques étapes :

1. Lutéinisation du follicule suite au pic de LH et formation du corps jaune
2. Production de progestérone surtout, un peu d'oestrogènes aussi
3. Atrésie du corps jaune si pas de sauvetage par l’hCG et donc formation du corpus albicans
4. Baisse progressive de la production progestérone et d'oestrogène ce qui provoque donc l'augmentation de la fréquence de sécrétion de la GnRH au niveau de l'hypothalamus, favorisant l'augmentation de la sécrétion de la FSH en fin de cycle
5. Recommencement du cycle

Cycle menstruel

Fichier:Variations de la durée des cycles menstruels.jpg

Le cycle menstruel se définit comme étant un ensembles de modifications que subit la femme dans le but de préparer son corps à l'éventuelle fécondation. Il y a une période dans la vie de la femme où ce cycle se répète, on dit alors de la femme qu'elle est en âge de procréer.

La durée du cycle, débutant au premier jour des menstruations, est de 25 à 35 jours. Les phases du cycles menstruel sont  :

1. Phase folliculaire : qui est d'une durée variable, dépendant de la durée du cycle menstruel de la femme. Celle-ci se définit brièvement par la sécrétion de FSH, la maturation du follicule et la production importante d'oestrogènes.
2. Ovulation : Au moment du pic de LH
3. Phase lutéale : d'une durée fixe de 14 jours, peu importe la durée du cycle menstruel de la femme. Celle-ci se définit brièvement comme le développement du corps jaune et la production de progestérone.

   Fichier:Cycle menstruel (Utérus).png

Pour plus d'information sur les détails du cycle menstruel et de la maturation folliculaire, veuillez consulter la section précédente.

L'estimation du jour de l'ovulation chez la femme, considérant que la durée du cycle est variable de femme en femme, se fait de façon rétrospective et la femme doit avoir des cycles réguliers sinon l'estimation ne sera pas juste. Premièrement, il faut faire une moyenne de la durée de quelques cycles menstruels et on soustrait 14 jours à partir de la première journée des menstruations. On sait alors approximativement à quel jour du cycle se trouve la période fertile de la femme.

Les menstruations consistent en la désagrégation progressive et irrémédiable de la couche superficielle de l'endomètre en l'absence de grossesse. Celles-ci sont dues aux variations (chute) des hormones stéroïdiennes.

L'endomètre est la muqueuse de l'utérus, tissu qui recouvre la paroi interne de l'utérus. Au début de chaque cycle menstruel, il s'épaissit et devient richement vascularisé pour pouvoir éventuellement accueillir un embryon lors de la nidation. Il est alors parfois appelé dentelle utérine.

Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien

Fichier:Cycle menstruel.png

Cycle menstruel

La régulation du fonctionnement endocrinien des ovaires se fait sur trois niveaux ; premièrement, l'hypothalamus régule les sécrétions de l'adénohypophyse et les sécrétions de l'adénohypophyse orientent les fonctions des ovaires et de l'appareil reproducteur féminin. La communication dans l'axe n'est toutefois pas unidirectionnel et des boucles de rétroaction s'opèrent régulièrement pour maintenir un fonctionnement harmonieux.

Hypothalamus

Premièrement, la fonction hypothalamique nécessite la migration au bon endroit des neurones sécréteurs de GnRH au moment du développement du foetus. Les neurones sécréteurs de l'hypothalamus dérivent de la placode nasale, comme neurones olfactifs. En effet, lorsque la migration ne s'est pas faite de façon adéquate, on retrouve un syndrome de Kallman, ce qui se définit cliniquement comme une aménorrhée primaire (par absence de sécrétion pulsatile de GnRH) et d'une anosmie (perte total de l'odorat). Le rôle de l'hypothalamus dans l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien est la sécrétion la Gonadotropin releasing hormone (GnRH/LHRH) de façon pulsative. Si on veut remplacer la GnRH pour stimuler l’ovulation dans un cas où l'anovulation centrale est causée par une sécrétion déficiente de cette hormone, il faut mettre les doses de GnRH de substitution dans une pompe pour copier la pulsatilité de la sécrétion et ainsi réussir à avoir le pic de LH qui permettra l’ovulation.

La fréquence de la pulsatilité et l’amplitude des pics varient au cours du cycle, ce qui amène une séquence précise de sécrétion de FSH et LH au niveau hypophysaire.

• Une sécrétion pulsatile plus lente de GnRH stimule la sécrétion de LH au niveau de l'hypophyse
• Une sécrétion pulsatile plus rapide de GnRH stimule la sécrétion de FSH au niveau de l'hypophyse

La GnRH est produite par les neurones sécréteurs de l'hypothalamus et relâchée dans la circulation du système vasculaire porte hypothalamo-hypophysaire pour se rendre à l'hypophyse antérieure où elle se lie à un récepteur membranaire couplé à une protéine G.

Hypophyse

Les sécrétions de l'adénohypophyse sont dictées par la pulsatilité des sécrétions de GnRH, dans quel cas la production de la FSH ou de la LH sera favorisée et aura des effet différent sur l'ovaire.

• L'hormone folliculo-stimulante (FSH) stimule la maturation des follicules et la production d’estrogènes par les cellules de la granulosa.
• L'hormone lutéinisante (LH) favorise l’ovulation (pic essentiel) et la production d’androgènes par la thèque et de progestérone par le corps jaune. Une bonne partie des androgènes chez la femme est faite par les ovaires.

Truc : la FSH stimule la maturation du Follicule (lettre F)

Pour plus de détails sur les actions de ces hormones sur les ovaires, veuillez consulter la section précédente.

Ovaire

L'ovaire est le lieu où, suite à la stimulation des hormones gonadotropines, se déroule :

1. La maturation du follicule, grâce aux sécrétion de FSH et à la production de peptides locaux (action paracrine et autocrine),
2. La sélection d’un follicule dominant par l'action des facteurs locaux et
3. La sécrétion d’oestrogènes, d’androgènes et de progestérone par le follicule.

	Oestrogène (estradiol et estrone)	Progestérone
Stimulé	Surtout par FSH	Surtout par LH
Phase	Sécrété dans la phase folliculaire	Sécrété dans la phase lutéale par les corps jaune.

Utérus

L'utérus à trois couches et celle qui est pertinente dans le cadre de l'endocrinologie c'est l'endomètre puisque c'est cette couche qui répondra principalement aux hormones dont il est question dans cette section. En effet, c'est l'endomètre, soit la muqueuse utérine, qui variera d'épaisseur de composition tout au long du cycle menstruel en réponse au diverses hormones sexuelles ; on parle alors du cycle utérin. Au début de la phase folliculaire, l'endomètre est mince, suite aux menstruations qui l'ont détruit. Environ à la phase mid-folliculaire, l'endomètre entre dans un stade prolifératif sous l'action de l'oestrogènes, ce qui consiste essentiellement en son épaississement par allongement des glandes de la muqueuse endométriales et par la prolifération de ses cellules. Au moment de la phase lutéale du cycle menstruel, sous l'action de la progestérone, l'endomètre entre dans un stade sécrétoire, ce qui le rend propre à la nidation. Durant la phase sécrétoire du cycle utérin, l'endomètre réorganise ses glandes et il y a vascularisation accrue de la muqueuse.

Boucles de rétroaction

Les boucles de rétroaction au sein de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien sont complexes. Voici ce qu'il faut en retenir:

• À l’ovulation, il y a une rétroaction positive (+) sur l'hypophyse : Une quantité élevée et précise d'oestrogènes permet cette rétroaction positive

• Jour 12 à 14 du cycle : La boucle de rétroaction positive (+) permet le pic de LH/FSH
• La majorité du temps, l'élévation des hormones sexuelles produites par l'ovaire provoque un rétrofeedback négatif (-) sur l'axe central.

  Fichier:Axe hypothalamo-hypophyso-gonadique féminin.png

Lorsque la femme prend des contraceptifs oraux, les hormones (estrogène et progestérone) maintiennent la boucle en rétroaction négative.

Les hormones sexuelles

Fichier:Cellules thécale et granuleuse.png

Stimulation des cellules thécales et granuleuses menant à la synthèse d'hormones stéroïdes. Androstènedione et testostérone des cellules thécales: une petite quantité va en circulation, mais la majorité va dans les cellules granuleuses pour se faire aromatiser en estrone et en estradiol

Hormones ovariennes

Les hormones ovariennes / sexuelles sont faites par stéroïdogénèse et implique qu'elles sont dérivées du cholestérol. On dit donc que les hormones ovariennes sont de type stéroïde. Il y a trois types de stéroïdes synthétisés au niveau des ovaire :

1. Les oestrogènes (estradiol et estrone principalement)
   • Estradiol est l'oestrogène le plus puissant et le principale oestrogène synthétisé aux ovaires. C'est celui qui est mesuré lors de dosage des oestrogènes sériques.
2. La progestérone
3. Les androgènes (testostérone, androstènedione et DHEA)

La sécrétion des diverses hormones sexuelles varie en fonction du cycle menstruel.

Les hormones ovariennes sont transportées dans le sang principalement via l’albumine et la Sexe Hormone Binding Globuline (SHBG). Il est important de retenir que bien que la majorité des hormones ovariennes soit liées dans le sang, c'est uniquement la portion libre qui est active et a un effet biologique sur le corps.

Il faut aussi retenir que, bien qu'une bonne proportion des hormones sexuelles soit produite au niveau des ovaires, une bonne quantité provient aussi des surrénales ou encore de la conversions périphériques des hormones.

Ne pas oublier que les femmes aussi ont des androgènes !

DHEA-S = S pour sulfaté à sulfaté au niveau des surrénales, donc hormones seulement au niveau des surrénales.

Cellules thécales

Petit rappel : les cellules de la thèque au niveau du follicule sont responsables de la production des androgènes et ce sous l'influence de la LH.

Cellules granuleuses

Petit rappel : les cellules de la granulosa au niveau du follicule sont responsables de la production des oestrogènes et ce sous l'influence de la FSH.

Plusieurs précurseurs sont utilisés dans la production des oestrogènes via l'aromatisation :

1. Androsténedione
2. Testostérone

Principaux effets des œstrogènes, des androgènes ovariens et de la progestérone

Oestrogènes

1. Caractères sexuels secondaires féminins
   • Développement des seins
   • Développement des organes génitaux externes (OGE)
   • Redistribution des graisses
   • Peau
   • Modification de l'endomètre et du vagin en vue des premières menstruations
   • Libido
2. Maintient de la qualité de la peau et des muqueuses
   • À la ménopause, puisqu'il y a chute drastique dans la production d'oestrogènes, il y a sécheresse vaginale.
3. Développement osseux 
   • Diminution de la résorption
   • Fermeture épiphyses des os longs
4. Modification du métabolisme 
   • Augmentation des concentrations sériques de HDL
   • Diminution des concentration sériques de LDL
   • Augmentation de la production des triglycérides
   • Augmentation des protéines de transports : les oestrogènes du cycle menstruel font augmenter les protéines de transport MAIS ceux-ci ne nuisent pas au dosage hormonal (contrairement à la prise de contraceptifs oraux, qui peuvent fausser les résultats du dosage hormonal)
   • Augmentation de la coagulation

HDL : Bon cholestérol, LDL : mauvais cholestérol

Progestérone

1. Développement glandulaire
   • Seins → prépare glande mammaire à l’allaitement
   • Endomètre
2. Diminution de l’effet de l’insuline
   • En phase ovulatoire / post-ovulatoire, à cause de la production accrue de progestérone à ce moment, il y a augmentation de la résistance à l'insuline
   • Lors des menstruations, il y a moins de progestérone sérique et donc plus de risque d'hypoglycémies
3. Augmentation de la T° corporelle
   • ↑ de la température corporelle de 0.3 à 0.5 °C. C'est en effet ce que l'on constate lors de la phase lutéale.
     • Attention ! Est-ce que la mesure de la température corporelle est utile pour prévoir l’ovulation immédiate ? NON ! c’est bon à postériori ! Si on attend de remarquer la hausse de température, il est déjà trop tard. Par contre, cela permet d’étudier les cycles soit dans un contexte de contraception ou de désir de grossesse.
4. Augmentation de la ventilation
5. Grossesse
   • Maintien de l'utérus (empêche les menstruations)
   • Inhibe lactation

Androgènes

Testostérone, dihydrotestostérone (DHT), androstènedione, DHEA :

1. Désir sexuel
2. Anabolisme protéique
   • Derme
   • Muscles
   • Os
3. Pilosité corporelle
4. Neurotransmetteurs cérébraux

Méthodes pour confirmer une ovulation

Méthodes pour confirmer l'ovulation

Clinique

Paraclinique

Pour utilisé les méthodes cliniques, le cycle de la femme doivent être réguliers Évaluation des symptômes Prémenstruel Douleur à l'ovulation Qualité des sécrétions cervicales (évaluation de la glaire cervicale) Libido (possiblement augmenté à mi-cycle) Courbe de température (première chose à faire en se levant le matin) 2 plateaux de température selon la phase du cycle ovarien Mesurer sur quelques mois pour avoir une évaluation adéquate

Dosage de progestérone au jour 21 (pour un cycle 28 jours) Si valeur augmentée: indique qu’il y a eu ovulation Pic de LH urinaire (Le pic se fait plusieurs heures avant l'ovulation) LH sérique non précis: on préfère LH urinaire Biopsie/échographie endométriale (rare) Ferning et ­augmentation spinnbarkeit du mucus cervical On n'utilise PAS la glycémie chez quelqu’un de sain pour confirmer l'ovulation

Notes sur la fertilité normale (% de femmes qui deviennent enceintes selon le nombre de mois d'essai) :

• 1 mois = 30%
• 3 mois = 65%
• 6 mois = 80%
• 12 mois = 92%

On attend alors 1 an pour investiguer un problème de fertilité sauf chez la femme plus âgée.

L'ovaire dans la vie d'une femme

À l'enfance, l'ovaire est peu actif. En effet, à ce stade, il n'y a ni l'expression des caractères sexuelles secondaire ni le cycle menstruel et donc les hormones sexuelles produites par l'ovaires sont très peu nécessité.

À la puberté, il y a activation de l'axe hypophyse-surrénalien et de l'axe hypophyso-ovarien. On définit l'activation de l'axe surrénalien par l'apparition de plusieurs caractères sexuels secondaires à la puberté, tels que le développement de la pilosité pubienne, des odeurs corporelles et des modifications cutanées comme l'acné. Cette étape dans le développement ce nomme l'adrénarche et est marqué par une augmentation dans la production des hormones androgènes au niveau du cortex des glandes surrénales. Pour ce qui est de l'activation de l'axe ovarien, on le définit principalement par l'apparition des premières menstruations, soit la ménarche.

La période de fertilité chez la femme, période pendant laquelle la reproduction est possible, sur une durée d'environ 300 à 400 ovulations.

Puberté

La puberté se produit généralement autour de 10-12 ans en moyenne chez la jeune femme et l'apparition des caractères sexuels secondaires et des menstruations sont les phénomènes les plus marquants de cette période.

Le premier signe clinique de la puberté chez la majorité des femmes (70%) est le développement des bourgeons mammaires, ce que l'on nomme thélarche. Toutefois, pour 30% des femmes, le premier signe de la puberté sera l'apparition de poils au niveau du pubis, ce que l'on nomme pubarche. Il est à noter qu'une augmentation dans la vitesse de croissance précède généralement la thélarche en période pubertaire, mais ceci est difficile à mettre en évidence, c'est donc pour cette raison qu'on se base plutôt sur le développement du sein ou du poils pubien pour objectiver la puberté chez la fille.

Il y a généralement environ 6 mois entre l'apparition du premier signe clinique (thélarche ou pubarche) et l'apparition du second (pubarche ou thélarche).

La ménarche, en moyenne, débute à l'âge de 12.8 ans, soit 2 à 2.5 ans après thélarche. Il faut noter que chez la fillette obèse, la ménarche peut se produire plus précocement.

Ménopause

La ménopause est définit comme l'absence de saignements utérins depuis 6-12 mois, ce qui résulte d'un insuffisance ovarienne physiologique lorsque celle-ci se produit autour de 50 ans (généralement entre 45 et 55 ans avec une moyenne de 51). Lorsque cette absence prolongée des règles se produit plus tôt, ça peut être du à une insuffisance ovarienne pathologique. Voici ce que l'on remarque au niveau hormonal au moment de la ménopause :

• Réduction de sécrétion d’estradiol de 50%
• Élévation importante de FSH (x15), principalement parce qu'il n'y a pas de feedback négatif de la par de l'oestrogène et aussi parce que la FSH tente futilement d'induire le cycle ovarien
• Élévation de LH (x5), aussi car le feedback négatif de la par des hormones sexuelles est absent.
• Sécrétion diminuée d’androgènes

Aménorrhée (primaire et secondaire)

• Oligoménorrhée : cycle > 35 jours (< 9 cycles par année)
  • Anovulation
• Aménorrhée : > 6 mois sans menstruation
  • Anovulation
  • Obstruction/destruction de l’endomètre
• Aménorrhée primaire
  • Absence de menstruation à 14 ans si pas de caractères sexuels secondaires
    • Absence de menstruations à 16 ans si caractères sexuels secondaires
• Aménorrhée secondaire
  • Arrêt de 6 mois des menstruations

Principales causes

• Hypothalamique-SNC (GnRH): Hypogonadisme hypo ou eugonadotropique
• Antéhypophysaire (LH, FSH): Hypogonadisme hypo ou eugonadotropique
• Ovarienne: Hypogonadisme hypergonadotropique
• Utérovaginale: Eugonadotropique

Hypothalamique

• LH/FSH normaux ou bas et hypoestrogénisme
• Déficience congénitale en GnRH (+/- anosmie)
• Maladies infiltratives (sarcoïdose, histiocytose, hémochromatose, lymphome) → vrai aussi pour l’hypophyse
• Tumeurs (craniopharyngiome)
• Compression ou section de la tige hypophysaire
• Irradiation crânienne
• Trauma, hémorragie, hydrocéphalie
• Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle

Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle primaire

• Fréquent !
• Dx d’exclusion *
• Peut être réversible
• LH, FSH : N ou bas
• TSH, prolactine : N
• IRM selle turcique : N
• Hypoestrogénisme variable selon sévérité (habituellement test au progestatif : pas de saignement)
• Diminution de la fréquence et amplitude de sécrétion de GnRH (rôle de la leptine → la quantité de masse adipeuse joue un rôle)
• Stress (CRH)
• Perte de poids (trouble alimentaire)
• Maladie sévère ou prolongée
• Activité physique intense (athlète)

Hypophysaire

• LH/FSH : N ou bas et hypoestrogénisme
• Congénital (mutation GnRHr = récepteur à GnRH)
• Adénomes (sécrétants ou non) → l’axe gonadotrope se perd facilement
• Hyperprolactinémie * (dont hypothyroïdie) ***
  • Rx ou PRL
  • Hypothyroïdie : TRH augmente → stimule la PRL
• Tumeurs (méningiome, germinome, gliome, métastase)
• Syndrome de la selle turcique vide
• Infarctus, apoplexie hypophysaire, syndrome de Sheehan
• Infiltratif, hypophysite auto-immune

Ovarienne

• Aménorrhée primaire
  • Insuffisance ovarienne précoce (auto-immune) < 35 ans
  • Syndrome de Turner (45, XO)
• Aménorrhée secondaire
  • Post chimiotx/radiotx pelvienne
  • Syndrome d’insensibilité aux androgènes (FSH et LH élevées, estrogènes élevés, testostérone élevée, 46XY) → peut se présenter par une aménorrhée primaire, car pas d’utérus. Estrogène élevé car les gonades internes produisent de la testostérone → dx avec caryotype.

Utérovaginale

• LH/FSH : N
• Test progestatif : pas de saignement mais estrogènes normaux
• Agénésie müllerienne (on naît comme cela → pas d’utérus ni de vagin)
• Syndrome Asherman (post-curetage)
• Endométrites récurrentes (ex : suite au ITSS)
• Obstruction congénitale

Approche clinique

Étape 1

• Histoire et examen physique et éliminer une grossesse (dosage βHCG)
• Toute F est enceinte jusqu’à preuve du contraire !

Étape 2

• TSH, Prolactine, test au progestatif (provera), estradiol et FSH
• Éliminer la dysthyroïdie et l’hyperprolactinémie
• Test au progestatif
  • Utilité: déterminer s'il y a présence d'estrogènes endogènes / obstruction
    • Si saignement (estrogène + et pas obstructif) : anovulation chronique (SOPK)
      • Lors d'anovulation chronique, l'endomètre s'épaissit à cause de la présence d'estrogènes
      • Puisqu'il n'y a pas de progestérone, la couche superficielle de l'endomètre ne se désagrégera pas comme lors des menstruations
      • Cependant, l'endomètre épaissit peut devenir instable et les patientes peuvent avoir des saignements pouvant être confondus avec des saignements menstruels (aux 2 mois, par exemple)
    • Si pas de saignement (estrogène – ou obstructif) :
      • Anomalie utéro-vaginale
      • Insuffisance ovarienne
      • Insuffisance hypothalamo-hypophysaire (parfois sgt) → doser LH, FSH, test avec estrogène/progestatif
    • on donne de la progestérone pendant 10 jours, puis on le cesse
      • Si présence d'estrogène → saignement post-arrêt progestérone
      • Si pas d’estrogène → pas de saignement
    • En donnant de la progestérone on mime l’ovulation: si la femme produit des estrogènes, elle devrait donc être menstruée par la suite
• Les dosages de FSL et LH seront utiles pour différencier une anomalie ovarienne d’une anomalie hypothalamo-hypophysaire

Fichier:Algorithme d'investigation aménorrhée.png

AIS: Androgen-Insensitivity Syndrome IHH: Idiopathic Hypothalamic Hypogonadism POF: Premature Ovarian Failure PCOS: Polycystic Ovary Syndrome CAH: Congenital Adrenal Hyperplasia

Causes endocriniennes d'aménorrhée

• Hypothyroïdie
• Hyperprolactinémie
• Aménorrhées d’origine hypothalamique dont l’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle
• Aménorrhée d’origine hypophysaire
• L’insuffisance ovarienne primaire dont le syndrome de Turner

Hirsutisme

• Excès de poils terminaux dans les zones sensibles aux androgènes (zone androgènes-dépendantes) : le duvet ne compte pas !
• Score de 8 ou + à l’échelle de Ferriman-Gallwey (chez les F caucasiennes)
  • 95% femmes ont < 8
  • Score différent selon les ethnies

Échelle de Ferriman-Gallwey

Fichier:Échelle de Ferriman-Gallwey.jpg

Étiologies fréquentes d’hirsutisme

• Hirsutisme idiopathique
  • Hirsutisme isolé. Début insidieux après la puberté.
  • Cycles menstruels normaux.
  • Souvent histoire familiale.
• Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)

Étiologies moins fréquentes d’hirsutisme

• Médicamenteux (danazol, certains progestatifs)
• Surrénales
  • Hyperplasie congénitale des surrénales forme non classique (peut mimer un SOPK) à après la puberté, trouble de la 21-hydroxylase: accumulation de 17-OH-progestérone
  • Tumeurs surrénaliennes
• Syndrome de Cushing
• Ovaires à tumeurs ovariennes
• Hyperprolactinémie
• Dysthyroïdie
• Acromégalie

Fichier:Développement des poils.jpg

Physiopathologie

L'hirsutisme est causé par l'interaction entre les taux circulants d’androgènes et la sensibilité du follicule pileux aux androgènes.

Androgène chez la femme

• Testostérone :
  • Principal androgène circulant
  • Ovaires 25%
  • Surrénales 25%
  • Conversion périphérique 50% (Androstènedione et DHEA) → foie, tissu adipeux, peau
• Dihydrotestostérone :
  • 5-alpha réductase au niveau tissus périphériques
  • Androgènes principal agissant au niveau du follicule pileux et stimulant l’activité pilosébacée
• Testostérone et DHT liés à la SHBG et l’albumine

Activité androgénique relative

Stéroïde	Activité
DHT	300
Testostérone	100
Androstènedione	10
DHEA, DHEA-S	5

Signes et symptômes d'alarme

Chez une patiente avec hisrutisme, certains signes et symptômes incitent à une prise en charge urgente en raison de la présence potentielle d'une tumeur.

Éléments importants à l'histoire :

• Début brusque
• Virilisation (voix + grave, alopécie androgyne, clitoromégalie, augmentation de la masse musculaire)

… Nous orienteront plus facilement vers un diagnostic de tumeur ovarienne ou surrénalienne.

Principes thérapeutiques

Toujours éliminer un syndrome de Cushing et l’hyperplasie congénitale des surrénales forme non-classique.

Traitement :

• Dépistage et tx de l’obésité et du syndrome métabolique
• Fertilité → metformine, acétate de clomiphen, gonadotropines
• Éviter hyperplasie de l’endomètre → CO ou progestatif périodique
• Hirsutisme → CO, anti-androgènes

Syndrome des ovaires polykystiques

L'abbréviation courrament utilisée en clinique pour désigner ce syndrome est SOPK.

Critères (2 sur 3 nécéssaires)

1. Hyperandrogénisme (clinique [ex : hirsutisme, alopécie, acné] ou biochimique [ex : testo élevé])
2. Oligoménorrhée (oligoanovulation), infertilité
3. Ovaires polykystiques à l’échographie

Principaux modes de présentation

• 5-10% des femmes → très fréquent
• Critères de :
  • Hyperandrogénisme clinique (acné, hirsutisme, alopécie) ou biochimique
  • Oligo-aménorrhée, infertilité
  • Ovaires polykystiques à l’échographie
  • 2 critères sur 3
  • Excluant l’HCS (hyperplasie congénitale des surrénales), le syndrome de cushing, tumeurs
• 20% des F normales (cycles réguliers et sans hirsutisme) auront des ovaires polykystiques à l’échographie → donc ne pas se fier seulement à l’apparence des ovaires pour le dx de SOPK
• 50% des patientes avec SOPK sont obèses
• Début après la ménarche ou avec prise de poids ou arrêt des contraceptifs oraux
• Acanthosis nigricans (résistance à l’insuline)
• ↑ Testostérone, DHEA-S et/ou Androstènedione
• ↓ SHBG → donc la fraction libre augmente ce qui favorise l’hirsutisme
• ↑ LH/FSH ad 3 : 1
• Hyperplasie endométriale
• Insulinorésistance :
  • ↑ insulinémie à jeun ad diabète
  • Hypertriglycéridémie, baisse de c-HDL
  • HTA
  • Syndrome métabolique
  • Stéatose hépatique (enzymes hépatiques ↑)
• Hyperestrogénisme… ↑ néo endomètre
• Syndrome métabolique … ↑ risque cardiovasculaire

Rôle de l'insulinorésistance dans la physiopathologie du SOPK

Il y a accélération de la sécrétion de GnRH donc stimulation de la LH. Cela va stimuler l’aromatisation des androgènes dans les cellules thèques, ce qui va conduire à un hyperestrogénisme. Plusieurs femmes avec un SOPK ont un post-récepteur défectueux au signalement de l’insuline. Conséquences de la résistance à l’insuline :

• Hyperinsulinémie :  ↓ production SHBG au foie
• Insuline agit en synergie avec la LH pour stimuler la production d’androgènes dans les cellules thèques

Les niveaux d’estrogènes sont constants, donc il y aura maintient de la pulsatilité de GnRH et de la sécrétion de LH.

Importance de rechercher un syndrome métabolique associé au SOPK

Le syndrome métabolique augmente les risques cardiovasculaires.

Principes thérapeutiques

Toujours éliminer un syndrome de Cushing et l’hyperplasie congénitale des surrénales forme non-classique.

Traitement :

• Dépistage et tx de l’obésité et du syndrome métabolique
• Fertilité → metformine, acétate de clomiphen, gonadotropines
• Éviter hyperplasie de l’endomètre → CO ou progestatif périodique
• Hirsutisme → CO, anti-androgènes

Stades cliniques pubertaires chez la fille (Tanner)    

Échelle de Tanner chez les filles

La pilosité pubienne (garçon et fille) selon Tanner :

• P1 : Absence de pilosité (pré pubère)
• P2 : Quelques poils longs sur le pubis
• P3 : Pilosité pubienne au-dessus de la symphyse
• P4 : Pilosité pubienne fournie
• P5 : La pilosité s’étend à la racine de la cuisse et s’allonge vers l’ombilic chez le garçon
• P pour Pilosité

Le développement mammaire selon Tanner :

• S1 : Absence de développement mammaire (pré pubère)
• S2 : petit bourgeon mammaire avec élargissement de l’aréole
• S3 : la glande mammaire dépasse la surface de l’aréole
• S4 : Développement maximum du sein (apparition d’un sillon sous mammaire). Saillie de l’aréole et du mamelon sur la glande
• S5 : Aspect adulte. Disparition de la saillie de l’aréole
• S pour Seins

Syndrome de Turner

Syndrome de Turner

Le syndrome de Turner touche 1/2000 à 5000 naissances féminines. Il est causé par un chromosome absent (45, XO ou mosaïque [45, XO/46, XX]). Il y a dysgénésie gonadique (fibrous streaks) donc pas d’ovaires qui vont se développer, il y aura juste des plaques fibreuses ce qui donnera une aménorrhée primaire. Classiquement, il se présente avec petite taille, aménorrhée primaire et pas de caractères sexuels secondaires

Phénotypes :

• Cou palmé, oreilles basses, mamelons écartés, ligne de cheveux
• Petite taille
• Cubitus valgus, 4e métacarpe court
• Anomalies cardiaques et rénales, ostéoporose, etc

Il est diagnostiqué par un caryotype.