Nommer les hormones endocrines sécrétées par le pancréas et décrire leurs rôles respectif
Insuline : effet hypoglycémiant
Glucagon : effet hyperglycémiant
Somatostatine : Inhibe GH, TSH, GIP, insuline et glucagon
Décrire l'îlot de Langerhans et les types de cellules qui le constituent ainsi que leurs hormones associées
Îlots de Langerhans
Le pancréas est à la fois une glande exocrine, produisant le suc pancréatique, et une glande endocrine, produisant des hormones sécrétées dans la circulation sanguine.
Cette sécrétion hormonale se fait au niveau des îlots de Langerhans ; il s’agit de petits amas cellulaires (100 à 200 cellules, 75 x 125 microns) dispersés un peu partout dans le pancréas, au nombre de 1 à 2 millions chez l’humain, représentant 1 à 2% du pancréas total.
Type de sécrétion
Proportion
Exocrine
99%
Endocrine
1%
Il existe 4 types de cellules :
Cellules Bêta, qui produisent l’insuline
Cellules alpha, qui produisent le glucagon
Cellules delta, qui produisent la somatostatine
Quelques rares cellules autres fabriquent le polypeptide pancréatique, substance dont les effets et le rôle sont encore peu connus.
Les différents types de cellules se distribuent de façon particulière dans les îlots :
Cellule alpha en périphérie de l’îlot
Cellule bêta sont surtout au centre
Cellules delta entre les 2
Le flot sanguin se fait dans le sens centrifuge, c’est-à-dire du centre vers la périphérie.
La somatostatine sécrétée par les cellules delta inhibe la sécrétion de l’insuline par les cellules bêta et du glucagon par les cellules alpha. La somatostatine inhibe aussi GH.
L’insuline sécrétée par les cellules bêta inhibe la sécrétion du glucagon par les cellules alpha.
Décrire les étapes de la sécrétion du glucagon et de l'insuline
Étapes de la biosynthèse de l'insuline (durée de 30 à 60 minutes) :
Synthèse de la pro-insuline sur le réticulum endoplasmique (ribosomes)
Transport vers l’appareil de Golgi
Transformation en insuline au niveau de l’appareil de Golgi (clivage de la pro-insuline) et formation de granules de sécrétion
Mouvement de ces granules vers la membrane cellulaire par contraction d’éléments d’un système micro-filamentaire, possiblement causé par un influx d’ions calciques, libération de l’insuline par émiocytose (ou exocytose), c’est-à-dire la fusion de la membrane du granule avec la membrane cellulaire et « érosion » de celle-ci au point de contact, avec vidange du contenu dans la circulation.
Préciser l cycle de sécrétion de l'insuline (basale, prandiale)
Sécrétion basale (au repos, lorsqu'on ne mange pas)
Entre les repas, elle maintient les niveaux insuliniques (5 à 15 uU/ml ou 30 à 90 pmol/L) nécessaire à une bonne homéostasie du glucose. On l’estime à environ 1 unité par heure (environ 40 ug d’insuline/heure).
1 unité = mesure de l'activité de l'insuline = 40 ug d'insuline/heure
La 1ère anomalie détectée avant le diabète se trouve souvent au niveau du pic précoce.
Métabolisme de l'insuline
L’insuline ainsi sécrétée par les îlots est déversée dans le système porte et passe au foie où 50% environ est détruit lors d’un premier passage.
Elle circule librement dans le sang (c’est-à-dire non liée à une protéine de transport)
Demi-vie de 5 à 7 minutes ** → si on donne un bolus d’insuline, en 30 min il n’y a plus d’insuline dans la circulation
Elle se fixe à des récepteurs spécifiques au niveau des membranes des cellules cibles pour exercer son effet.
Décrire la structure chimique de l'insuline et le récepteur à l'insuline
Fichier:Maturation de l'insuline.jpgMaturation de l'insuline. Le peptique-D est en gris et l'insuline est en rouge (chaîne A acide avec 21 a.a.) et jaune (chaîne B basique avec 30 a.a)
Première protéine dont on a pu déterminer la structure chimique (SANGER, 1951)
Comme toute protéine, elle est détruite au niveau du tube digestif, donc très difficile à administrer par voie orale. → L’insuline est détruite par la protéase si prise per os.
L’insuline se compose de 2 chaînes :
- La chaîne A (acide) : comportant 21 a.a.
- La chaîne B (basique) comportant 30 a.a.
Les 2 chaînes sont reliées entre elles par des ponts S-S (disulfure) aux sites 7A-7B et 20A-19B. Il existe également un tel lien sur la chaîne A (6A-11A).
Il y a d’abord synthèse d’une protéine faite d’une seule chaîne, la pro-insuline, qui de par sa structure primaire se replie sur elle-même, alignant ce qui constituera les 2 chaînes de l’insuline.
La partie intermédiaire, appelée C-peptide (connecting-peptide), est alors clivée. Le C-peptide se compose de 31 a.a., en plus de 2 a.a. à chaque bout de cette chaîne qui sont libérés au moment du clivage.
Décrire le peptide C et l'utilité clinique de son dosage
On ne connaît actuellement pas de rôle physiologique au C-peptide. Cependant, il est intéressant de noter que la mesure de celui-ci peut servir de marqueur de la sécrétion insulinique car une particule de C-peptide est sécrétée pour chaque particule d’insuline et contrairement à l’insuline, le C-peptide est peu métabolisé par le foie.
C-peptide est une meilleure mesure de sécrétion de l'insuline, car l'insuline est rapidement métabolisée.
Le C-peptide est éliminé par le rein et s'accumule dans l'insuffisance rénale.
Décrire les mécanismes de contrôle de la sécrétion du glucagon et de l'insuline
Il y a de nombreux facteurs stimulant la sécrétion insulinique ou inhibant la sécrétion insulinique.
Le glucose surtout, mais aussi le fructose et le mannose, mais non le galactose, ont un effet de stimulation de la sécrétion de l’insuline.
La concentration du glucose dans la circulation est probablement l’élément de contrôle le plus important de la sécrétion insulinique, selon un système de rétro-régulation.
En état d’hypoglycémie, les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules bêta sont ouverts, permettant la sortie du potassium intracellulaire afin de garder une certaine polarisation de la membrane cellulaire. Avec l’entrée de glucose à l’ingestion d’un repas, la formation d’ATP intracellulaire force la fermeture de ces canaux et provoque une dépolarisation de la membrane cellulaire. Cette dépolarisation provoque à son tour l’ouverture de canaux calciques potentiel-dépendants. L’influx de calcium induit la libération de l’insuline dans les granules de sécrétion. Toutefois, une hyperglycémie chronique impliquera une toxicité pour les cellules bêta résultant en une baisse de la sécrétion d’insuline, mécanisme à la base de plusieurs cas de diabète de type 2.
Les acides aminés (a.a.)
La plupart des a.a. sont capables de stimuler la sécrétion d’insuline.
La lysine, l’arginine et la leucine sont particulièrement efficaces, mais à des doses généralement supra-physiologiques (il est possible de faire un test de stimulation à l’arginine).
Sur le plan physiologique, il peut s’agir d’un élément significatif lors d’un repas riche en protéines.
Les lipides (acides gras libres ou AGL)
Dans certaines conditions, les AGL et les corps cétoniques peuvent avoir un effet insulino-sécréteur modeste (en aigu). La sécrétion d’insuline est beaucoup moindre que lorsque l’on mange des sucres.
Les ions
En pratique, le potassium est le plus important : lorsque le taux de potassium dans la circulation est insuffisant, la sécrétion insulinique est diminuée et peut entraîner une intolérance au glucose (ex : certains diurétiques).
La sécrétion insulinique est également influencée par le taux de calcium en circulation : l’élévation de la calcémie s’accompagne de niveaux d’insulinémie un peu plus élevés. Ceci ne semble pas avoir de répercussion clinique.
En résumé
↓K +
↓ sécrétion d'insuline
↑ Ca
↑ sécrétion d'insuline
L'AMP-cyclique
La cellule bêta possède un système adénylyl-cyclase-AMP cyclique.
Les agents ↑ l’AMP-cyclique, soit en stimulant l’adénylyl-cyclase (glucagon, agoniste B-adrénergique, ACTH), soit en bloquant la phosphodiestérase (caféine, théophylline) ↑ la réponse insulinique. Le glucagon favorise donc la sécrétion d’insuline.
Au contraire, les agents ↓ l’AMP-cyclique, en inhibant l’adénylyl-cyclae (agoniste a2-adrénergique comme l’épinéphrine) ↓ la sécrétion insulinique.
↑l'AMP-cyclique = ↑ de la réponse insulinique
↓ l'AMP-cyclique = ↓ de la sécrétion insulinique
Stimulant adénylyl-cyclase
Bloquant phosphodiestérase
Inhibant adénylyl-cyclase
Glucagon
Agoniste bêta-adrénergique
ACTH
Caféine
Théophylline
Agoniste alpha-2-adrénergique
(ex : épinéphrine/adrénaline)
Les hormones
Lorsque l’on étudie l’effet des hormones sur la sécrétion insulinique, il faut distinguer deux phénomènes :
Un effet direct sur la cellule bêta démontré via les récepteurs ;
Un effet indirect, plus tardif, secondaire à un effet métabolique (ex : hyperglycémie, augmentation des AGL).
Les hormones :
Épinéphrine
Glucagon
Glucocorticoïdes
Hormone de croissance
Hormone gastro-intestinales (incrétines)
Somatostatine
Effet bêta → favorise la sécrétion insulinique
Effet alpha → diminue la sécrétion insulinique
L'épinéphrine
L’épinéphrine inhibe la sécrétion insulinique par stimulation des récepteurs alpha-2-adrénergique.
Par contre, la stimulation des récepteurs bêta-2-adrénergique entraîne la libération de l’insuline.
Néanmoins, il y a prépondérance de l’effet alpha sur l’effet bêta, donc effet suppresseur des catécholamines endogènes (épinéphrine surtout, aussi norépinéphrine), qui agissent au niveau des deux types de récepteurs.
Glucagon
Le glucagon stimule la sécrétion insulinique par :
effet direct (↑ AMPc)
effet indirect (↑ glycémie, ↑ AGL)
Glucocorticoïdes (effet indirect)
Les glucocorticoïdes (ex : cortisol) stimulent la sécrétion insulinique en diminuant la sensibilité à l’insuline par activation de certaines enzymes de la gluconéogenèse, entraînant une hyperglycémie.
Hormone de croissance (effet indirect)
L’hormone de croissance stimule la sécrétion insulinique en diminuant la sensibilité à l’insuline par augmentation des somatomédines (IGF), entraînant une hyperglycémie. GH augment aussi la glycogenèse au foie.
Fichier:Sécrétion des incrétines.pngSécrétion des incrétinesC’est-à-dire, lorsque la glycémie est dans la normale, il n’y a plus de stimulation de la sécrétion d’insuline ni d’inhibition de la sécrétion du glucagon:
L’effet incrétine est direct :
C’est-à-dire, le GLP-1 agit via des récepteurs membranaires spécifiques sur les cellules beta et cellules alpha
L'effet incrétine est une augmentation de l'insulinémie secondaire à l'admnistration orale d'une dose de glucose. Le pic d'insulinémie est 2x supérieur lorsque l'on mange du glucose par voie orale que lorsqu'on absorbe du glucose par voie parentérale.
Les incrétines (GLP-1 pour glucagon-like peptide-1 et GIP pour gastric inhibitory polypeptide (en) ou glucose-dependant insulinotropic peptide) sont des hormones gastro-intestinales qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée (glycémie post-prandiale).
Somatostatine
Cette substance d’abord retrouvée dans l’hypothalamus comme inhibant la sécrétion de l’hormone de croissance est fabriquée également au pancréas (cellules delta)
Elle a un effet inhibiteur direct sur la sécrétion d’insuline (via récepteurs)
Le système nerveux parasympathique : effet stimulant la sécrétion d'insuline
Effet stimulant des agents cholinergiques (ex : acétylcholine)
Effet bloqué par l’atropine
Aussi effet direct de la stimulation vagale
Rôle possible du système nerveux central : sécrétion d’insuline sous autosuggestion d’un repas, ex : en montrant une photo d’un dessert, on va remarquer une augmentation de l’insuline.
Médication
Certains ont un effet stimulant de la sécrétion d’insuline et sont utilisés dans le traitement de maladies :
Le glucagon est un polypeptide constitué de 29 acides aminés, qui est d’abord synthétisé sous forme de préproglucagon qui comporte 181 aa.
Facteurs stimulants la sécrétion du glucagon
Hypoglycémie : facteurs qui favorise le + la sécrétion de glucagon
Jeûne prolongé (48 heures = augmentation de 50%, probablement secondaire à la baisse d’insulinémie)
Exercice important (sans hypoglycémie, ↑ alaninémie ?) → L’exercice favorise l’entré du glucose dans les cellules musculaires ce qui crée une hypoglycémie
L'insuline se lie à un récepteur à activité tyrosine kinase.
L'insuline a des effets au niveau de plusieurs métabolismes :
Glucides
Lipides
Protéines
Ions
Sur le métabolisme des glucides
Augmente directement l’utilisation du glucose en favorisant son entrée dans les cellules (muscle, tissu adipeux) en activant des transporteurs de glucose (« glucose-carrier » ou GLUT) et indirectement en diminuant la disponibilité des autres substrats (AGL non estérifiés surtout)
Augmente le stockage du glucose sous forme de glycogène (glycogénogénèse) dans le foie et le muscle et de triglycérides (lipogenèse) dans le tissu adipeux
Diminue la production endogène de glucose par le foie en diminuant la dégradation du glycogène (glycogénolyse) et la transformation de métabolites (AA, AGL, pyruvate, etc.) en glucose (gluconéogenèse)
Sur le métabolisme des lipides
Favorise la lipogenèse par transformation du glucose en glycérol et acides gras libre (AGL), qui s’associent pour former des triglycérides (tissu adipeux)
Diminue la lipolyse ou dégradation des lipides par un effet indépendant du glucose (inhibant la lipoprotéine lipase, aussi réestérification des AGL par production de glycérophosphate à partit du glucose). À noter : Cela prend peu d’insuline pour bloquer la lipolyse. Il faut donc manquer vraiment beaucoup d’insuline pour ne plus bloquer la lipolyse ! Et on voit ça dans le diabète de type 1.
Diminue la cétogenèse ou production de corps cétoniques (acides acétoacétique et bêta-hydroxybutyrique et acétone)
Sur le métabolisme des protéines
Augmente l’entrée des a.a. dans les cellules (muscle surtout)
Favorise la synthèse protéique à partir des a.a.
L'insuline est essentielle pour la structure des muscles.
Sur le métabolisme des ions
Favorise la captation du potassium, surtout par le muscle, avec baisse du potassium ; il s’agit là d’un effet qui peut être utile en clinique (correction de l’hyperkaliémie aiguë)
La formation d’ATP s’accompagne d’une baisse de la phosphorémie (phosphorémie plus basse en phase post-brandiale)
En résumé
L'insuline:
Favorise l’anabolisme, principalement en agissant sur la synthèse des protéines et en favorisant l’accumulation de réserves d’énergie (lipides, glycogène).
Maintient l’homéostasie du glucose, c’est-à-dire la glycémie à son niveau optimum (prévient le diabète et l’hypoglycémie).
Les effets métaboliques du glucagon
Le glucagon se lie à un récepteur couplé à un protéine G.
Il s’agit d’une hormone de contre-régulation à l’insuline dont les niveaux s’élèvent dans les conditions de jeûne et d’hypoglycémie.
L’effet hyperglycémiant est important dans la correction de l’hypoglycémie chez le diabétique traité à l’insuline.
On peut noter que la capacité de sécréter du glucagon en réponse à l’hypoglycémie se perd après quelques années de diabète traité à l’insuline.
Sur le métabolisme du glucose
Augmente la glycogénolyse
Augmente la gluconéogenèse
Diminue la glycogénogenèse
Ceci a pour effet global de faire augmenté la glycémie.
Sur le métabolisme des graisses
Stimule la lipolyse (tissu adipeux et foie)
Stimule la cétogenèse
Sur le métabolisme des acides aminés
stimule l'utilisation des a.a. dans la gluconéogenèse
Ceci a pour effet de faire ↑ AGL, a.a. et corps cétoniques, ce qui fait ↑ gluconéogenèse, ce qui ultimement fait augmenter la glycémie.
Sur le métabolisme des ions
Le glucagon n'a pas d'effet sur les ions.
En résumé
Le glucagon possède un effet hyperglycémiant important dans la correction des hypoglycémoes chez un diabétique traité à l'insuline. Malheureusement, la capacité à sécréter du glucagon en réponse à l'hypoglycémie se perd après quelques années de diabète traité à l'insuline.
Résumé des effets métaboliques de l'insuline et du glucagon
Cortisol (inhibe l'effet de l'insuline en périphérie)
Hormone de croissance (inhibe l'effet de l'insuline en périphérie)
Phénomène de la glucotoxicité
La glucotoxicité est dû à une hyperglycémie chronique qui sera à la base d’un accroissement de la résistance à l’insuline et du dysfonctionnement de la sécrétion d’insuline. La glucotoxicité est impliqué dans la survenue d’événement microvasculaire.
Valeurs normales de la glycémie
3,5 à 6,1 mmol/L à jeun
< de 7,8 mmol/L deux heures après l'ingestion de 75 g de glucose
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Hypoglycémie
Définition : glycémie < 3.9 mmol/L chez personnes atteintes de diabète dont le traitement peut entraîner une réduction excessive de la glycémie +/- présence de symptômes.
Pas besoin d’avoir des sx pour considérer que c’est une hypoglycémie.
Conséquences :
Variation glycémique + importante
Disparition des symptômes adrénergiques initiaux si hypoglycémies fréquentes et/ou prolongées avec ↑ risque d’hypoglycémie sévère (hypoglycemia unawareness)
Hypoglycemia unawareness : hypoglycémie sévère que les gens ne ressentent pas … On veut que les patients aient des sx adrénergiques ! → attention au syndrome du dead and bed…
Il est possible de regagner les sx d’hypoglycémie en acceptant que le corps soit en hyperglycémie pour un certain temps.
Signes et symptômes
Adrénergiques (autonome)
Neuroglycopéniques
Tremblements
Difficultés de concentration
Palpitations
Confusion
Transpiration
Faiblesse
Anxiété
Somnolence
Faim
Altération de la vision
Nausée
Difficulté de l’élocution
Étourdissements
Causes
Dose excessive d’insuline ou d’hypoglycémiant (type sécrétagogue) ou erreur
Manque d’apport (repas manqué, trouble alimentaire ex : boulimie)
Perte de poids
Activité physique (↑ sensibilité à l’insuline et/ou ↑ utilisation glucose)
Insuffisance rénale (↓ clairance médication)
Consommation alcool (↓ production glucose endogène → foie trop occupé à gérer l’alcool pour faire du sucre)
Autres pathologies : Insuffisance surrénalienne (type 1), malabsorption ou insuffisance hépatique
Traitement
Si capable de s’alimenter : 15-20 g glucides aux 10-15 min jusqu’à glycémie > 4.0 mmol/L
Peut être remplacé par un verre de jus.
Fait monter la glycémie à coup de 2 mmol/L
Si altération état de conscience : Glucagon intramusculaire 1 mg
Prescrit à toute personne à risque d’Hypoglycémie sévère
Bracelet médic-alert
Définition d'obésité
Calcul simple selon la taille et le poids (IMC) pour estimer le pourcentage de tissus graisseux corporels.
Effets possibles de l’hyperglycémie chez le fœtus selon le trimestre de la grossesse
Conséquences hyperglycémie mal contrôlée en grossesse
Maternelles
Foetales
↑ Risque de césarienne
↑ Risque d’accouchement difficile (ex : besoin forceps/ventouse)
Polyhydramnios
Hypoglycémie post-natal
Macrosomie (> 4000g)
Prématurité
↑ Risque de traumatisme à naissance (ex : dystocie épaule)
Hyperbilirubinémie, polycythémie, hypocalcémie
Si diabète mal contrôlé au moment de la conception : Risque avortement spontané et malformations congénitales surtout au niveau cardiaque, génito-urinaire et du tube neural.
Importance de l’équipe multidisciplinaire dans l’enseignement au patient diabétique, visant une meilleure compréhension de sa maladie et son autogestion
Auto-surveillance
La fréquence de l’auto-surveillance selon le traitement
Types de traitement
Fréquence
Injections multiples d’insuline ≥ 4x/jour ou utilisation pompe à insuline
Auto-surveillance glycémie 4x/jour ou plus
Injection d’insuline 2 à 3x/jour
Auto-surveillance glycémie 3x/jour ou plus
Injection insuline 1x/jour
Auto-surveillance glycémie 1x/jour ou plus et variant le moment de la mesure
Si diabète de type 2 sous hypoglycémiants oraux seulement
Individualiser selon le risque d’hypoglycémie lié à la médication et selon si le contrôle glycémique est optimal ou non
Auto-surveillance pour le diabète de type 1
Mesure Cétones au besoin
Urinaire ou capillaire (bandelette réactive ou inclut dans le glucomètre)
Si glycémie préprandial > 14 mmol/L, symptômes d’acidocétose ou maladie aiguë
Objectif : Éviter épisode d’acidocétose sévère avec nécessité de soins d’urgence
Bref : Mesure des cétones si glycémie s’élève beaucoup ou si les patients se sentent malades.
Le patient avec un diagnostic de diabète doit être au cœur de son traitement, avec l’aide d’une équipe spécialisée et d’un suivi rapproché.
Objectifs de traitement du diabète (lignes directrices de l’association canadienne du diabète (2013))
Cibles de glycémie capillaire
Moment
Résultat glycémie
Glycémie à jeun ou avant repas
4 à 7 mmol/L
Glycémie 2 heures après repas
5 à 10 mmol/L
Si HbA1c 7% non atteinte, changer cible de glycémie 2 heures après repas
5 à 8 mmol/L à contrôle plus serré si valeur HbA1c non atteint
Cibles de traitement selon HbA1c
L’obtention d’un contrôle glycémique optimal (HbA1c ≤ 7%) est un objectif majeur du traitement afin de prévenir l’apparition de complications microvasculaire et macrovasculaire, mais doit être balancé en fonction du risque d’hypoglycémie.
