Maturation de follicule ovarien jusqu'à maturation
Follicule primordial
Follicule primaire
Follicule secondaire (pré-antral)
Follicule tertiaire (antral)
Follicule mature (De Graaf)
Corps jaune
Noter : mittelschmerz = douleur à l’ovulation
Un peu d'embryologie
Cellules germinales primordiales (qui deviendront ovocytes) identifiables à 3-4 semaines de gestation, migrent vers crête génitale → mitoses → ovogonies (préméiotiques)
À 10-12 sem de gestation : méiose, arrêtée en prophase → ovocytes primaires
À 16 semaines : premiers follicules primordiaux
À 20 semaines: pic 6-7 millions cellules germinales
2/3 ovocytes primaires
1/3 ovogonies (À leur naissance, les femmes ont déjà en elles toutes leurs cellules germinales susceptible de former des gamètes : les ovocytes.)
Croissance des follicules
Croissance et atrésie des follicules dans toutes les circonstances physiologiques (pas d’interruption pendant la grossesse, la prise de contraceptifs oraux, les périodes d’anovulation, etc.)
Cette croissance menant à l’atrésie est indépendante des hormones circulantes (facteurs locaux)
La FSH permettra le « sauvetage » d’une cohorte de follicules (à un niveau de croissance idéal à ce moment là) de laquelle un seul follicule dominant mènera à l’ovulation
Phase folliculaire
L’augmentation de la FSH favorise :
La croissance d’une cohorte de follicules vers phase pré-antrale (follicule secondaire)
La production des estrogènes par les cellules granulaires (aromatisation)
La production des récepteurs à FSH puis à LH au niveau de la cellule folliculaire
Le follicule dominant sera celui qui réussira à créer un microenvironnement dominant en estrogènes (follicule le plus efficace). Sélection autour du jour 5-7 du cycle.
Les estrogènes (en synergie avec la FSH)
Localement : rendent les cellules granulaires (du futur follicule dominant) plus sensibles à la FSH
Au niveau hypophysaire : font une boucle de rétroaction négative sur la sécrétion de FSH (ce qui nuit aux autres follicules de la cohorte) → car les autres follicules de la cohorte n’auront pas bcp de récepteur à FSH !
De plus, la FSH stimule la production folliculaire d’inhibine B qui inhibera d’avantage la sécrétion hypophysaire de FSH
Le follicule dominant en croissance produit de plus en plus d’estrogènes …
À une concentration plus élevée, les estrogènes stimulent la sécrétion de LH hypophysaire
La LH stimule les cellules thécales à produire des androgènes qui seront aromatisés dans les cellules granulaires (augmente encore les estrogènes)
Expulsé du follicule au milieu de chaque cycle menstruel, l’ovocyte va cheminer le long des trompes de Fallope et se transformer en ovule lors de la rencontre éventuelle avec un spermatozoïde pour donner un embryon.
Zone pellucide : couche de glycoprotéines. Rôle de protection et rôle dans la conception
Couche granuleuse (granulosa) pluristratifiée
Thèque du follicule (vascularisation)
Thèque : cellules du follicule au pourtour qui sécrètent des androgènes qui seront plus tard transformés en oestrogènes par les cellules granuleuses du follicule → c’est la structure du follicule.
Il y a une seule cavité centrale (antrum) remplie de liquide folliculaire
Fichier:Cycle ovarien et corps jaune.jpgCorpus albicans : corps jaune en dégénérescence. N.B. : La protéolyse à la surface de l’ovaire peut causer une irritation péritonéale à F peut ressentir l’ovulation.
Corps jaune
Sécrète progestérone et prépare l’endomètre à l’accueil d’un embryon
Le corps jaune prépare à la grossesse → rend l’endomètre sécrétoire (plus spongieux) pour être prêt à l’implantation
Le corps jaune répond à la LH
HCG est l’hormone dosé dans l’urine pour savoir si une F est enceinte
La sous unité bêta de la LH et de l’HCG se ressemble beaucoup
La LH et l'HCG ont la même sous-unité alpha
HCG contribue à conserver le corps jaune pour garder la grossesse
S’il n’y a pas de HCG, le corps jaune meurt
Le corps jaune va survivre seulement s’il est stimulé par hCG car la LH va diminuer
HCG permet de stimuler le corps jaune pour qu’il puisse continuer à sécréter de la progestérone
Phase lutéale
Durée assez fixe de 14 jours
Se caractérise par :
Lutéinisation du follicule : corps jaune
Production de progestérone surtout, estrogènes
Atrésie du corps jaune si pas de sauvetage par l’hCG
Baisse de la progestérone et des estrogènes et donc réaugmentation de la fréquence de la GnRH favorisant la FSH en fin de cycle
Comme il y a une baisse de progestérone et d’estrogène, permet à la GnRH de réaugmenter et de recommencer le cycle
C’est la phase folliculaire qui varie la majorité du temps.
Il est possible d’estimer le jour de l’ovulation : on fait une moyenne de la durée de notre cycle menstruel et on soustrait 14 jours à partir de la première journée des menstruations
Par définition, le premier jour du cycle menstruel correspond au premier jours des menstruations.
Le cycle menstruel comporte une phase folliculaire (FSH, maturation du follicule, estrogène), l’ovulation (pic LH) et une phase lutéale (progestérone par corps jaune)
Menstruation : Elle consiste en la désagrégation progressive et irrémédiable de la couche superficielle de l'endomètre en l'absence de grossesse.
L'endomètre est la muqueuse de l'utérus, tissu qui recouvre la paroi interne de l'utérus. Au début de chaque cycle menstruel, il s'épaissit et devient richement vascularisé pour pouvoir éventuellement accueillir un embryon lors de la nidation. Il est alors parfois appelé dentelle utérine.
Séquence de sécrétion des hormones hypothalamo-hypophyso-ovariennes
Fonction hypothalamique nécessite la migration au bon endroit des neurones sécréteurs de GnRH (dérive de la placode nasale comme neurones olfactifs)
GnRH (LHRH) : Pulsatile
Si on veut remplacer la GnRH pour l’ovulation, il faut la mettre dans une pompe pour copier la pulsatilité de la GnRH pour réussir à avoir le pic de LH qui permettra l’ovulation.
La GnRH se lie à un récepteur membranaire couplé à une protéine G
Fréquence de la pulsatilité et l’amplitude des pics varient au cours du cycle, ce qui amène une séquence précise de sécrétion de FSH et LH au niveau hypophysaire
Plus lent : Favorise FSH
Plus vite : Favorise LH
Hypophyse
Selon la pulsatilité de GnRH, la sécrétion de FSH ou LH sera favorisée.
FSH stimule la maturation des follicules et la production d’estrogènes (granulosa)
LH favorise l’ovulation (pic essentiel) et la production d’androgènes par la thèque et de progestérone par le corps jaune. Une bonne partie des androgènes est faite par les ovaires.
Truc : la FSH stimule la maturation du Follicule (lettre F)
Ovaire
Maturation folliculaire sous l’action de la FSH et de peptides locaux (paracrine, autocrine)
Sélection d’un follicule dominant (facteurs locaux)
Sécrétion d’estrogènes par le follicule, d’androgènes et de progestérone.
Estrogène (estradiol et estrone)
Progestérone
Stimulé
Surtout par FSH
Surtout par LH
Phase
Sécrété dans la phase folliculaire
Sécrété dans la phase lutéale par les corps jaune.
Utérus
Endomètre
Phase folliculaire précoce : endomètre mince
Phase mid-folliculaire : endomètre prolifératif
Phase lutéale : endomètre sécrétoire
Boucles de rétroaction
À l’ovulation, il y a une rétroaction positive (+)
Une quantité élevée et précise d'estrogènes permet cette rétroaction positive (contrairement à la rétroaction négative habituelle)
Jour 12 à 14 : La boucle de rétroaction positive permet le pic de LH/FSH
Lorsque la femme prend des contraceptifs oraux, les hormones (estrogène et progestérone) maintiennent la boucle en rétroaction négative.
Principales hormones sécrétées par l'ovaire (cellules thécales et granulaires)
Hormones ovariennes
Fichier:Cellules thécale et granuleuse.pngStimulation des cellules thécales et granulaires menant à la synthèse d'hormones stéroïdes. Androstènedione et testostérone des cellules thécales: une petite quantité va en circulation, mais la majorité va dans les cellules granulaires pour se faire aromatiser en estrone et en estradiol
De type stéroïde
Stéroïdes :
Estrogènes (estradiol, estrone)
Estradiol: estrogène le plus puissant. C'est celui qui est mesuré lors de dosage.
Progestérone
Androgènes (testostérone, androstènedione, DHEA)
Varient en fonction du cycle menstruel
Liées à l’albumine et SHBG
Ne pas oublier que les femmes aussi ont des androgènes !
DHEA-S = S pour sulfaté à sulfaté au niveau des surrénales, donc hormones seulement au niveau des surrénales.
Cellules thécales
Sécrétion d’androgène
Stimulées par la LH
Cellules granulaires
Sécrétion d’estrogènes
Précurseurs: androstènedione et testostérone synthétisées par la cellule thécale (aromatisation de ces précurseurs = estrogènes)
Stimulées par la FSH
Principaux effets des œstrogènes, des androgènes ovariens et de la progestérone
Estrogènes
Caractères sexuels secondaires féminins * (seins, OGE, distribution graisses, peau, endomètre et vagin, libido)
Maintient de la qualité de la peau
À la ménopause : sécheresse vaginale
Os : diminution de la résorption, fermeture épiphyses des os longs
Métabolique : augmentation du HDL, diminution du LDL, augmentation du TG, augmentation des protéines de transports, augmentation de la coagulation
Augmentation des protéines de transport: les estrogènes du cycle menstruel font augmenter les protéines de transport MAIS ne nuisent pas au dosage hormonal (contrairement à la prise de contraceptifs oraux, qui peuvent fausser les résultats du dosage hormonal)
HDL : Bon cholestérol, LDL : mauvais cholestérol
Progestérone
Développement glandulaire : seins, endomètre → prépare glande mammaire à l’allaitement
Diminution de l’effet de l’insuline
En phase ovulatoire / post-ovulatoire: augmentation de la résistance à l'insuline
Lors des menstruations: moins de progestérone donc plus de risque d'hypoglycémies
Augmentation de la T° corporelle
↑ de la T° de 0.3 à 0.5 °C
Utile pour prévoir l’ovulation ? NON ! c’est bon à postériori ! Si on attent d’avoir la T° haute, il est déjà trop tard. Par contre, cela permet d’étudier les cycles.
Infarctus, apoplexie hypophysaire, syndrome de Sheehan
Infiltratif, hypophysite auto-immune
Ovarienne
Aménorrhée primaire
Insuffisance ovarienne précoce (auto-immune) < 35 ans
Syndrome de Turner (45, XO)
Aménorrhée secondaire
Post chimiotx/radiotx pelvienne
Syndrome d’insensibilité aux androgènes (FSH et LH élevées, estrogènes élevés, testostérone élevée, 46XY) → peut se présenter par une aménorrhée primaire, car pas d’utérus. Estrogène élevé car les gonades internes produisent de la testostérone → dx avec caryotype.
Utérovaginale
LH/FSH : N
Test progestatif : pas de saignement mais estrogènes normaux
Agénésie müllerienne (on naît comme cela → pas d’utérus ni de vagin)
Syndrome Asherman (post-curetage)
Endométrites récurrentes (ex : suite au ITSS)
Obstruction congénitale
Approche clinique de l'aménorrhée
Étape 1
Histoire et examen physique et éliminer une grossesse (dosage βHCG)
Toute F est enceinte jusqu’à preuve du contraire !
Étape 2
TSH, Prolactine, test au progestatif (provera), estradiol et FSH
Éliminer la dysthyroïdie et l’hyperprolactinémie
Test au progestatif
Utilité: déterminer s'il y a présence d'estrogènes endogènes / obstruction
Si saignement (estrogène + et pas obstructif) : anovulation chronique (SOPK)
Lors d'anovulation chronique, l'endomètre s'épaissit à cause de la présence d'estrogènes
Puisqu'il n'y a pas de progestérone, la couche superficielle de l'endomètre ne se désagrégera pas comme lors des menstruations
Cependant, l'endomètre épaissit peut devenir instable et les patientes peuvent avoir des saignements pouvant être confondus avec des saignements menstruels (aux 2 mois, par exemple)
Si pas de saignement (estrogène – ou obstructif) :
Anomalie utéro-vaginale
Insuffisance ovarienne
Insuffisance hypothalamo-hypophysaire (parfois sgt) → doser LH, FSH, test avec estrogène/progestatif
on donne de la progestérone pendant 10 jours, puis on le cesse
Si présence d'estrogène → saignement post-arrêt progestérone
Si pas d’estrogène → pas de saignement
En donnant de la progestérone on mime l’ovulation: si la femme produit des estrogènes, elle devrait donc être menstruée par la suite
Les dosages de FSL et LH seront utiles pour différencier une anomalie ovarienne d’une anomalie hypothalamo-hypophysaire
Hyperplasie congénitale des surrénales forme non classique (peut mimer un SOPK) à après la puberté, trouble de la 21-hydroxylase: accumulation de 17-OH-progestérone
Hyperandrogénisme clinique (acné, hirsutisme, alopécie) ou biochimique
Oligo-aménorrhée, infertilité
Ovaires polykystiques à l’échographie
2 critères sur 3
Excluant l’HCS (hyperplasie congénitale des surrénales), le syndrome de cushing, tumeurs
20% des F normales (cycles réguliers et sans hirsutisme) auront des ovaires polykystiques à l’échographie → donc ne pas se fier seulement à l’apparence des ovaires pour le dx de SOPK
50% des patientes avec SOPK sont obèses
Début après la ménarche ou avec prise de poids ou arrêt des contraceptifs oraux
Acanthosis nigricans (résistance à l’insuline)
↑ Testostérone, DHEA-S et/ou Androstènedione
↓ SHBG → donc la fraction libre augmente ce qui favorise l’hirsutisme
↑ LH/FSH ad 3 : 1
Hyperplasie endométriale
Insulinorésistance :
↑ insulinémie à jeun ad diabète
Hypertriglycéridémie, baisse de c-HDL
HTA
Syndrome métabolique
Stéatose hépatique (enzymes hépatiques ↑)
Hyperestrogénisme… ↑ néo endomètre
Syndrome métabolique … ↑ risque cardiovasculaire
Rôle de l'insulinorésistance dans la physiopathologie du SOPK
Il y a accélération de la sécrétion de GnRH donc stimulation de la LH. Cela va stimuler l’aromatisation des androgènes dans les cellules thèques, ce qui va conduire à un hyperestrogénisme. Plusieurs femmes avec un SOPK ont un post-récepteur défectueux au signalement de l’insuline. Conséquences de la résistance à l’insuline :
Hyperinsulinémie : ↓ production SHBG au foie
Insuline agit en synergie avec la LH pour stimuler la production d’androgènes dans les cellules thèques
Les niveaux d’estrogènes sont constants, donc il y aura maintient de la pulsatilité de GnRH et de la sécrétion de LH.
Importance de rechercher un syndrome métabolique associé au SOPK
Le syndrome métabolique augmente les risques cardiovasculaires.
Stades cliniques pubertaires chez la fille (Tanner)
La pilosité pubienne (garçon et fille) selon Tanner :
P1 : Absence de pilosité (pré pubère)
P2 : Quelques poils longs sur le pubis
P3 : Pilosité pubienne au-dessus de la symphyse
P4 : Pilosité pubienne fournie
P5 : La pilosité s’étend à la racine de la cuisse et s’allonge vers l’ombilic chez le garçon P pour Pilosité
Le développement mammaire selon Tanner :
S1 : Absence de développement mammaire (pré pubère)
S2 : petit bourgeon mammaire avec élargissement de l’aréole
S3 : la glande mammaire dépasse la surface de l’aréole
S4 : Développement maximum du sein (apparition d’un sillon sous mammaire). Saillie de l’aréole et du mamelon sur la glande
S5 : Aspect adulte. Disparition de la saillie de l’aréole S pour Seins
Syndrome de Turner
Syndrome de Turner
1/2000 à 5000 naissances féminines
45, XO ou mosaïque (45, XO/46, XX)
Dysgénésie gonadique (fibrous streaks) → pas d’ovaires qui vont se développer, il y aura juste des plaques fibreuses se qui donnera une aménorrhée primaire
Classique : se présente avec petite taille, aménorrhée primaire et pas de caractères sexuels secondaires *
Phénotypes :
Cou palmé, oreilles basses, mamelons écartés, ligne de cheveux
Petite taille
Cubitus valgus, 4e métacarpe court
Anomalies cardiaques et rénales, ostéoporose, etc
Dx : caryotype
Principes thérapeutiques de l'hirsutisme et du SOPK
Toujours éliminer un syndrome de Cushing et l’hyperplasie congénitale des surrénales forme non-classique.
Traitement :
Dépistage et tx de l’obésité et du syndrome métabolique
Fertilité → metformine, acétate de clomiphen, gonadotropines
Éviter hyperplasie de l’endomètre → CO ou progestatif périodique
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