Utilisateur:Massimo Pandolfo

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Massimo Pandolfo
  • Profession : Médecin (ca / qc)
  • Identifiant :
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  • Institution: Université McGill
  • Spécialité : Neurologie
  • Surpécialité: Neurogénétique
  • Nombre de contributions : 1
  • Niveau : Membre
  • Dernière mise à jour du profil : 2021-02-06
  • Date d'inscription : 2021-02-06

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Biographie

DIPLOMES - 1980 Docteur en médecine et chirurgie (MD), Université de Milan, Italie. Études médicales du 1er septembre 1974 au 18 juillet 1980. Note finale: 110/110 «cum laude». - 1984 Diplôme de spécialiste en neurologie, Università di Milano, Italie. Formation du 1er septembre 1980 au 11 novembre 1984. Note finale: 70/70 «cum laude». - 1987 Certifié par la Education Commission for Foreign Medical Graduates (ECFMG) – États Unis. Foreign Medical Graduates Examination in the Medical Sciences (FMGEMS). Notes: Sciences fondamentales 92, Sciences cliniques 86. FORMATION POST-DOCTORALE - 1980 Internats de 2 mois chacun en médecine, chirurgie et obstétrique-gynécologie, obligatoires pour obtenir l’habilitation à l’exercice de la médecine en Italie - Milan, Italie. - 1981 Stage (tirocinio) en neurologie. Division de neurologie I, Institut national neurologique C. Besta, Milan, Italie. - 1981-1984 Formation de spécialiste en neurologie (résidence), Clinica Neurologica dell’Università di Milano et Istituto Nazionale Neurologico C. Besta, Milan, Italie. - 1983-1985 Bourse de recherche en biologie moléculaire et génétique. Istituto di Genetica Biochimica et Evoluzionistica (IGBE) C.N.R., Pavie, Italie. - 1986-1988 Chercheur post-doctoral. Département de Pédiatrie, University of California Irvine, États-Unis. Superviseur: Dr. Moyra Smith. - 1988-1989 Chercheur post-doctoral. Division de biochimie et génétique du système nerveux, Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta ”, Milan, Italie. PRIX OBTENU PENDANT LA FORMATION - 1987 Prix annuel de l'Association italienne pour la recherche neurologique (ARIN). COURS SPECIAUX - 1987: « Neurobiology of disease » Cold Spring Harbor. - 1988 « Linkage analysis basic course » (Prof. Jurg Ott), Columbia University, New York, États-Unis. - 1995 « Linkage analysis advanced course » (Prof. Jurg Ott), Columbia University, New York, États-Unis. CERTIFICATIONS PROFESSIONNELLES ET PERMIS DE PRATIQUE - 1980 Habilitation à exercer la médecine (examen d’état) - Milan, Italie. - 1981-1985 Ordre des Médecins de Milan, Italie. - 1985-1998 Ordre des Médecins de Pavie, Italie. - 1998-2001 Ordre des Médecins de Biella, Italie. - 1998-2001 Collège des médecins du Québec, Canada. Permis restrictif pour la pratique de la neurologie au Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM), QC, Canada. - 2001 Ordre des Médecins de la Province du Brabant d’expression française, Belgique. - 2021 Collège des Médecins du Québec, Canada. Permis restrictif pour la pratique de la neurologie au CIUSSS Ouest-de-l’Ile-de-Montréal et établissements du RUIS de l'Université McGill.

POSITIONS ET HONNEURS POSTES FACULTAIRES ET HOSPITALIERS - 1990 - 1994 Assistente Medico di Neurologia (Professeur Assistant), Division de Biochimie et de Génétique du Système Nerveux, Institut Neurologique National «C. Besta », Milan, Italie. - 1994 - 1996 Professeur Assistant de Neurologie, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA. - 1996 - 2001 Professeur Agrégé, Université de Montréal, Département de médecine, Montréal, QC, Canada. - 1996 - 2006 Adjunct Professor, Département de Neurologie et Neurochirurgie, Université McGill, Montréal, QC, Canada. - 2001 - 2021 Chef de Service (honoraire depuis 2018) de Neurologie à l'hôpital universitaire Erasme ; Professeur de Neurologie à l'Université Libre de Bruxelles (ULB), Bruxelles, Belgique. - 2021 - Full Professor (Clinical), Université McGill, Département de Neurologie et Neurochirurgie ; Neurologue, CIUSSS Ouest-de-l’Ile-de-Montréal, Montréal, QC, Canada. SERVICE DANS LES SOCIETES SCIENTIFIQUES Membre de l’American Academy of Neurology (AAN), de la Société Belge de Neurologie (BNS), de la European Academy of Neurology (EAN), de la Movement Disorders Society (MDS), de la Society for Neuroscience (SfN). - 2006 - 2019 Membre du Science Committee de l’AAN. - 2012 - 2013 Président de la BNS - 2014 - 2016 Trésorier de la BNS - 2013 - 2017 Président de l’International Subcommittee de l’American Academy of Neurology. - 2015 - 2017 Président du Translational Neuroscience Subcommittee de l’American Academy of Neurology. - 2015 - 2017 Co-président du panel scientifique sur la neurologie translationnelle de la EAN. - 2015 – 2017 Membre du Member Engagement Committee de l’AAN. - 2019 à présent Membre du Meeting Management Committee de l’AAN.

HONNEURS - 1996 - Congrès annuel de de la European Neurological Society, La Haye – Communication sélectionnée pour présentation à SM la reine des Pays-Bas. - Depuis 2014 - Fellow de la American Academy of Neurology (FAAN) - Depuis 2018 - Fellow de la European Academy of Neurology (FEAN)

ACTIVITE CLINIQUE APRES LA FORMATION 1990-1994 Assistente Medico di Neurologia (Professeur assistant), Institut Neurologique National «C. Besta », Milan, Italie : - Consultations de neurologie générale et spécialisées en neurogénétique. - Garde interne (patients hospitalisés) nocturne et festive. 1998-2001 Professeur Sélectionné au CHUM, Montréal, QC, Canada : - Consultations spécialisées en neurogénétique (ataxies, épilepsies). 2001-2021 Chef de Service de Neurologie à l’hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Belgique : - Consultations de neurologie générale et spécialisées (troubles du mouvement, neurogénétique). - Suivi de patients hospitalisés. - Garde « senior » (urgences, patients hospitalisés). - Lecture d’EEG. 2021 à présent Neurologue, CIUSSS Ouest-de-l’Ile-de-Montréal, Montréal, QC, Canada : - Avis aux urgences. - Mise en place d’un centre AVC de niveau 2. - Consultations externes. - Suivi de patients hospitalisés. - Lecture d’EEG.

ACTIVITE D’ENSEIGNEMENT COURS UNIVERSITAIRES « EX CATHEDRA » DE 1ER CYCLE : À l’Université Libre de Bruxelles, Belgique, avec le titre de Professeur Ordinaire C : - 2001-2021 Sémiologie Neurologique (6 heures) et Pathologie Neurologique (20 heures) aux étudiants de 4ème année de Médecine. - 2005-2021 Maladie Nerveuses (24 heures) aux étudiants de 1ère année de Master en Sciences Biomédicales. MASTER DE SPECIALISATION EN NEUROLOGIE : - Vice-président (2001-2005) et Président (2006-2018) du Master de Spécialisation en Neurologie de l’Université Libre de Bruxelles. ENSEIGNEMENT CLINIQUE AUX ETUDIANTS EN MEDECINE ET CANDIDATS SPECIALISTES : - Organisation et supervision de stages en neurologie des étudiants en médecine de l’Université Libre de Bruxelles. - Encadrement des candidats spécialistes en neurologie de l’Université Libre de Bruxelles, y compris la supervision de consultations externes et gardes. ENSEIGNEMENT AUX PROFESSIONNELS DE SANTE : - 2015-2021 Cours annuel d’anatomie et physiologie du système nerveux au personnel infirmier de l’hôpital Erasme, Bruxelles, Belgique. - 2017-2021 Cours annuel de mise à jour au personnel du Centre de Référence Neuromusculaire de l’Université Libre de Bruxelles. SEMINAIRES : Plus de 150 séminaires scientifiques en Belgique, au Canada, au Danemark, en France, en Allemagne, en Grèce, en Inde, en Italie, en Norvège, aux Pays-Bas, au Portugal, en Espagne, en Suisse, au Royaume-Uni et aux États-Unis.

ACTIVITE SCIENTIFIQUE ACTIVITES DE RECHERCHE : - Génétique et pathogénie de l'ataxie de Friedreich J'ai commencé ma recherche sur la cartographie fine et le clonage du gène de l'ataxie de Friedreich (FRDA) en 1988, juste après sa localisation sur le chromosome 9 par S. Chamberlain et ses collègues. J'ai d'abord rassemblé des familles italiennes atteintes de la maladie et effectué des études de liaison génétique et de dysequilibrium de liaison, établissant la proximité étroite du locus de FRDA à une série de marqueurs. Après avoir déménagé au Baylor College of Medicine en 1994, dans mon laboratoire, nous avons généré une carte physique de la région candidate sur le chromosome 9, nous avons isolé plusieurs ADNc de la région et recherché des mutations chez les patients atteints de FRDA. Nous avons trouvé des mutations hétérozygotes dans un ADNc chez 3/186 patients FRDA, mais nous avons également remarqué que l'ARNm correspondant était exprimé à des niveaux inférieurs chez tous les patients par rapport aux témoins. Cette observation nous a incités à rechercher des mutations modifiant l'expression du gène sans affecter sa séquence codante et nous avons détecté l‘expansion d’une séquence répétée GAA intronique comme cause de la FRDA dans la grande majorité des cas. Comme preuve fonctionnelle, nous avons démontré que l’expansion était associée à une forte diminution de l’expression du gène qui le contient. Après avoir identifié le gène FRDA, je me suis installé à Montréal en 1996 et j’ai mené des études de corrélation génotype-phénotype. Nous avons montré que les expansions plus importantes sont associées à une maladie plus précoce et plus grave, et nous avons caractérisé cliniquement les patients porteurs d'une mutation ponctuelle. Toutes ces études ont impliqué des collaborations internationales. De plus, nous avons étudié les propriétés et l'origine des répétitions GAA expansées et leur instabilité somatique. Mon laboratoire a étudié les mécanismes impliqués dans l'extinction génique déclenchée par la répétition de l'expansion de la GAA provoquant la FRDA. Ce travail a été lancé en collaboration avec R.D. Wells (Université Texas A & M). Nous avons montré que la suppression de l’expréssion du gène était probablement due à une transcription réduite, que des répétitions GAA pures étaient capables de former des structures d'ADN triplex qui inhibaient la transcription in vitro, tandis que les répétitions variantes étaient incapables de former de telles structures et de réprimer la transcription. Dans les années qui ont suivi, le concept est apparu que les expansions de répétitions GAA, probablement en raison de la structure adoptée, empêchent la transcription dans le noyau eucaryote en induisant des modifications épigénétiques répressives. Mon laboratoire a confirmé de tels changements dans les cellules des patients et chez les modèles animaux. Comme nous avons établi que la FRDA est causée par un déficit en frataxine, la protéine codée par le gène muté, mon laboratoire a étudié la localisation cellulaire, l’expression et les rôles fonctionnels possibles de cette protéine. En collaboration avec J. Kaplan (Université de l'Utah), nous avons déterminé la localisation mitochondriale de la frataxine et identifié son implication dans le métabolisme du fer. Nous avons ensuite caractérisé les conséquences du déficit en frataxine au niveau cellulaire, en identifiant un rôle pour le dysfonctionnement mitochondrial, le métabolisme altéré du fer, le stress oxydatif et l'induction de l'apoptose. Ces anomalies ont ensuite été expliquées par un rôle clé de la frataxine dans la biogénèse mitochondriale des clusters Fe-S. L’établissement de modèles animaux et cellulaires a constitué une contribution importante à ces études. En collaboration avec J. Kaplan (Université de l'Utah), nous avons généré un modèle de souris knock-in portant une répétition (GAA)230 dans le gène de la frataxine endogène. Les souris Fxn230GAA/230GAA (KIKI) ont un niveau de frataxine de ± 70% et les souris Fxn230GAA/- (KIKO) de ± 30% par rapport aux souris de type sauvage. Dans le cadre du projet EFACTS et en collaboration avec H. Puccio (IGBMC, Strasbourg, France), nous avons caractérisé des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de patients FRDA et leur différenciation en neurones et cardiomyocytes. Nous avons ensuite montré que ces cellules avaient un phénotype biochimique lié à une synthèse altérée des clusters Fe-S, qui est réversible par un traitement capable de restaurer les niveaux de frataxine. Actuellement, nous avons davantage développé ce modèle cellulaire en générant des neurones sensitifs primaires, en particulier des neurones proprioceptifs, qui sont hautement vulnérables dans la FRDA. - Recherche clinique et translationnelle dans l’ataxie de Friedreich Depuis ma résidence en neurologie, je vois régulièrement des patients atteints de FRDA, ce qui m'a permis de cumuler une expérience clinique considérable avec cette maladie. Merci à cette expérience, je contribué a contribué au projet NINDS Common Data Elements sur la FRDA et à la définition de lignes directrices cliniques pour le diagnostic et la prise en charge de la FRDA. Avec la mise en œuvre du projet EFACTS, nous avons entrepris une étude prospective multicentrique européenne sur l'évolution clinique de la FRDA, dont les données de référence et de suivi à deux ans ont récemment été publiées. Ce projet a pour objectif de mieux caractériser la maladie, en définissant les besoins spécifiques des patients, et d’évaluer les outils d’évaluation clinique et fonctionnelle en tant que paramètres ultimes dans les essais cliniques. De plus, des échantillons biologiques sont collectés pour des études génétiques et des biomarqueurs. J'ai également effectué des études sur les aspects cliniques et neurophysiologiques (y compris par magnétoencéphalographie) de la FRDA pour mieux caractériser les caractéristiques cliniques, l'histoire naturelle et la physiopathologie de la maladie et pour identifier des mesures de résultats pour les essais cliniques. J'ai participé à des essais cliniques sur la FRDA : MICONOS (idébénone, phase 3), LA-29 (défériprone, phase 2), une étude pilote sur les agonistes du GLP-1 (soumise à publication) et l'essai FRAMES en cours utilisant MT2-03 (Minoryx), un stimulateur de la biogénèse et fonction mitochondriale. J'ai participé à des études précliniques sur une famille d’inhibiteurs d’histone déacétylases (HDACi), mise au point par J. Gottesfeld (Scripps Research Institute) en tant que traitement potentiel pour la FRDA pour sa capacité de corriger les altérations épigénétiques causées par l’expansion GAA. Une essai clinique phase I a démontré la capacité d'une dose unique d’une de ces molécules à réguler positivement la frataxine dans les cellules sanguines. Je consulte actuellement chez la société Biomarin (Novato, CA) pour le développement d'une nouvelle génération de ces médicaments. Je suis aussi consultant auprès de la société Voyager Therapeutics, Cambridge, MA pour le développment d’une thérapie génique basée sur les virus AAV pour la FRDA. - Génétique de l'épilepsie J'ai contribué à l'étude génétique de plusieurs épilepsies monogéniques, d'épilepsies à étiologie complexe et de pharmacogénétique de l'épilepsie. Avec mon collaborateur, le Dr C. Depondt, je suis l'un des fondateurs du consortium EPIGEN consacré à l'application de la génomique à la thérapeutique et à la prédisposition à l'épilepsie. EPIGEN a apporté une contribution importante aux études sur la prédisposition génétique aux épilepsies communes et à la pharmacogénétique de l'épilepsie. Mon groupe fait également partie du consortium EpiPGX axé sur la pharmacogénétique de l'épilepsie. J'ai eu un rôle principal dans l'identification du gène muté, DEPCD5, dans l'épilepsie focale familiale à foyers variables (FFEVF). La FFEVF se caractérise par des crises focales débutant généralement au milieu de l'enfance et persistant toute la vie, qui proviennent de différentes zones du cerveau chez différents individus. Nous avions cartographié le gène responsable du chromosome 22 en 1999, mais son identification en tant que DEPDC5 n'a été réalisée que récemment grâce à des approches de séquençage de nouvelle génération (NGS). Mon laboratoire a contribué à ce travail à un grand nombre d'analyses génétiques, ainsi qu'à l'étude de l'expression de DEPDC5 dans les cellules neurales humaines et le cerveau de souris. Ensuite, notre équipe a contribué à l'identification de mutations dans NPRL2 et NPRL3, les gènes codant pour les partenaires de DEPDC5 dans le complexe GATOR, un inhibiteur de la protéine kinase mTOR, chez des sujets présentant des phénotypes épileptiques très similaires à ceux causés par les mutations DEPDC5. - Génétique des ataxies et autres maladies neurologiques J'ai participé à des études sur la génétique, la pathogenèse, la physiopathologie, les caractéristiques cliniques et l'histoire naturelle d'autres ataxies héréditaires, notamment l’ataxie avec déficit en vitamine E (AVED), l’ataxie-apraxie oculomotrice de type 2 (AOA2) et plusieurs ataxies spinocérébelleuses autosomiques dominantes. Plus récemment, mon laboratoire a identifié des mutations du gène MME dans une ataxie autosomique dominante avec neuropathie (SCA43) et du gène STUB1 dans une ataxie récessive. J'ai participé à EUROSCA, un projet sur les SCA financé par l'UE au cours du 6ème programme-cadre. EUROSCA a mis au point une nouvelle échelle d'évaluation de l'ataxie clinique, la SARA, désormais largement utilisée également pour la FRDA, et a mené d'importantes études sur l'histoire naturelle et les biomarqueurs d'imagerie de la SCA. J'ai également participé à l'étude de la génétique SCA, de la pathogenèse et de la thérapie cellulaire sur des modèles animaux. Récemment, j'ai été impliqué dans le développement d'un algorithme de diagnostic de l'ataxie récessive pour aider à interpréter les données de NGS. J'ai contribué à des études génétiques sur plusieurs maladies neurologiques héréditaires telles que les dégénérescences du cerveau avec accumulation de fer (NBIA), dyskinésie paroxystique non kinésigénique, acéruloplasminémie et prédisposition aux accidents vasculaires cérébraux. En génétique de l'AVC, je participe au groupe CADISP (dissection de l'artère cervicale et accident vasculaire cérébral ischémique) et au groupe METASTROKE ; en génétique des paramètres de neuroimagerie, je participe au consortium ENIGMA (Enhancing Neuro Imaging Genetics with Meta-Analysis). - Essais cliniques J'ai participé à des études cliniques sur les accidents vasculaires cérébraux (PRoFESS, PERFORM, TRA 2P-TIMI 50), la migraine (COL MIG-202), la SEP (ASCEND, EXPAND, BAF312, CFTY720, TOP) en plus de celles sur FRDA. Je suis certifié GCP depuis 2006, avec ré-certification régulière. ENCADREMENT DE JEUNES CHERCHEURS : J’ai encadré 17 doctorants et 7 chercheurs postdoctoraux dans mon laboratoire de recherche. ACTIVITES EDITORIALES : - Réviseur pour 21 revues scientifiques (y compris NEJM, Science, Nature Genetics), réviseur externe pour 17 organismes de financement et prix scientifiques. - 2010 Editorial Board - Acta Neurologica Belgica - 2010-2014 Section Editor - Genetics - BCM Neurology - 2012 à présent Editorial Board - Orphanet Journal of Rare Diseases - 2015-2018 Associate Editor – Neurology Genetics - 2018 à présent Deputy Editor – Neurology Genetics PARTICIPATION A COMMISSIONS D’ACCREDITATION, DE CERTIFICATION DE QUALITE ET D’EVALUATIONS SCIENTIFIQUE : - 2006 et 2010 Organisme d'accréditation et de qualité des universités suisses (OAQ), accréditation de l'Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). - 2013 AERES (France), évaluation de l'unité de recherche IHU Imagine, Paris. - 2018 Hcéres (France), évaluation de l'unité de recherche NeuroDiderot, Paris. PARTICIPATION A COMITES SCIENTIFIQUES POUR LES AGENCES DE FINANCEMENT : - 1999 - 2000 Génétique, Conseil des Recherches Médicales du Canada - 1999 – 2001 Bourses D, Conseil des Recherches Médicales du Canada - 2000 - 2001 Épilepsie Canada - 2003 - 2007 Fonds Erasme (Belgique) - 2003 - 2017 Fondazione Cariplo (Italie) - 2005 - 2020 Association Belge des Maladies Neuromusculaires - 2006 - 2013 MED5, Fonds de recherche scientifique flamand (FWO) - 2013 Sciences de la vie 3 (FNRS), Fonds national de la recherche scientifique (FNRS), Belgique - 2018 à présent Comité scientifique «Neurocatalyst», Institut du Cerveau et de la Moelle (ICM), Paris, France - 2019 à présent Comité scientifique du Téléthon italien AUTRES SERVICES : - 2013 - 2016 Président du Comité hospitalier pour la recherche clinique, ULB Hôpital Erasme, Bruxelles, Belgique - 2013 - 2018 Membre du Comité scientifique, École Pratique de Hautes Études (EPHE), Paris, France - 2015 - 2016 Membre de la Commission d’échange, Faculté des sciences de la vie et de la Terre, École pratique de hautes études (EPHE), Paris, France - 2017 à présent Membre du comité scientifique technique et du conseil consultatif externe de l'Institut national de neurologie C. Besta, Milan, Italie. - Participation à plus de 40 comités de sélection de personnel médical et de boursiers à l'Université Libre de Bruxelles, hôpitaux affiliés. SERVICE DANS LES ORGANISMES DE BIENFAISANCE : - 1998 - 2018 Membre du comité médical et scientifique. National Ataxia Foundation (NAF - États-Unis). - 1999 - 2005 Membre du conseil d'administration. Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA - États-Unis). - 2020 à présent Membre du comité scientifique. Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA - États-Unis).

FINANCEMENTS DE RECHERCHE Je suis chercheur principal pour les subventions suivantes : - Friedreich ataxia Research Alliance. 2019-2021. Inflammation and metabolic changes in the nervous system in Friedreich ataxia: relevance for pathogenesis and identification of biomarkers US$ 75,000/an - Fonds National de la Recherche Scientifique (FNRS), Belgique - ERA-PerMed. 2019-2021. RAISE-GENIC: Rational antiepileptic drug selection by combining gene network and ICT analysis. € 200,000/3 ans - Friedreich ataxia Research Alliance. 2019-2021. Induced pluripotent stem cells-derived neurons for translational research in Friedreich ataxia. US$150,000/an

TRAVAUX PUBLIES J'ai publié 249 articles dans des revues à comité de lecture. Mon indice H (novembre 2020) est de 68 (Scopus), 81 (Google Scholar). J’ai eu 18406 citations (Scopus).

Conflits d'intérêts

Consultant pour Voyager Therapeutics, Minoryx, Exicure, Design Therapeutics.

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6 février 2021


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