Utilisateur:Marianne Sénéchal/Brouillons/Facteur V Leiden
Maladie | |
Caractéristiques | |
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Signes | Signe clinique, Signe clinique 1, Signe clinique 2 |
Symptômes |
Symptôme, Élément d'histoire 1 |
Diagnostic différentiel |
Diagnostic différentiel |
Informations | |
Spécialité | Hématologie |
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Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section contient la définition du concept et devrait se résumer à quelques phrases au maximum : il ne s'agit pas d'une introduction. S'il existe des pages alternatives ou des nuances qui seraient susceptibles d'intéresser le lecteur, elles seront mentionnées dans cette section avec des liens. Le format attendu est le texte. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | Une erreur fréquente est de mettre des signes, des symptômes et le traitement dans l'introduction. Dans un soucis de concision, et considérant que votre page sera consultée autant sur ordinateur que sur les téléphones intelligents, la définition sert à définir à la manière d'un dictionnaire. |
Exemple: | L'appendicite est l'inflammation et l'infection de l'appendice. |
Le facteur V Leiden (FVL) est une mutation ponctuelle du facteur V entraînant une élimination du site de clivage en facteur V et facteur Va. Ce défaut génétique conduit à un risque accru de thrombose, en particulier dans les mutations homozygotes ou pseudo-homozygotes du FVL. De nombreuses personnes porteuses de la mutation ne développeront jamais d'événement thrombotique veineux (TEV). La décision de réduction du risque de TEV (tant primaire que secondaire et de prévention des récidives) nécessite une grande acuité clinique, étant donné que la plupart des personnes porteuses de la mutation n'auront jamais de TEV.[1]
Épidémiologie
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient les données épidémiologiques sur la maladie (ex. incidence, prévalence, coûts en hospitalisation, proportion d'hommes-femmes, régions où la prévalence est plus élevée, etc.). Chaque donnée épidémiologique doit être appuyée par une référence. Idéalement, des statistiques canadiennes et québécoises sont mentionnées lorsque disponibles. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | Les facteurs de risque ne sont pas présentés ici, mais bien dans la sous-section Facteurs de risque (Présentation clinique). Le pronostic et l'évolution naturelle de la maladie sont décrits dans la section Évolution. |
Exemple: | La FRP est une maladie relativement rare qui affecte le plus souvent les patients âgés de 40 à 60 ans. Une prédominance masculine est observée avec un ratio H : F estimé à environ 2:1 ou 3:1. L'incidence de la FRP est inconnue, mais est estimée à 1 pour 200 000 à 500 000 par an. |
L'hétérozygotie pour la mutation FVL est la thrombophilie héréditaire la plus fréquente dans la population caucasienne non sélectionnée (prévalence, environ 1 % à 5 %) et est considérée comme la thrombophilie héréditaire la plus fréquente chez les personnes atteintes de thromboembolie veineuse (prévalence environ 10% à 20%). [2] L'hétérozygotie de ce gène multiplie par 7 le risque de thrombose à vie, tandis que l'homozygotie (ce qui est rare) multiplie par 20 le risque.[1] mortalité.[1]
Étiologies
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section décrit les étiologies de la maladie, c'est-à-dire ce qui cause la maladie (ex. le diabète de type 2 cause la néphropathie diabétique). Les étiologies doivent être identifiées avec le modèle Étiologies. |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | Étiologie |
Commentaires: |
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Exemple: | Parmi les étiologies les plus courantes d'occlusion de l'intestin grêle, on retrouve :
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Les étiologies sont :
- l'étiologie 1
- l'étiologie 2
- l'étiologie 3
- ... Normalement, la synthèse du facteur V se fait principalement dans le foie. La thrombine active le facteur V et une fois activée, elle convertira la prothrombine en thrombine.[1] La protéine C activée, l'un des principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation, dégrade le facteur V. En présence de ce qu'on appelle la thrombomoduline ; la thrombine agit pour diminuer la coagulation en activant la protéine C ; par conséquent, la concentration et l'action de la protéine C sont des déterminants importants dans la boucle de rétroaction négative par laquelle la thrombine limite son activation. développer la maladie. [1] VFL, également connu sous le nom de facteur VR506Q et facteur V Arg506 Gln, résulte d'une mutation ponctuelle du gène du facteur V (guanine en adénine au nucléotide 1691), qui conduit à un seul changement d'acide aminé (remplacement de l'arginine par la glutamine au acide aminé 506). Cela supprime le site de clivage Arg506 pour l'APC dans le facteur V et Va.[3][1] FVL augmente le risque de thrombose car la protéine C activée, un anticoagulant naturel ne peut pas se lier et inactiver le facteur V car il y a une mutation dans le site de liaison sur le facteur V pour activé protéine C. Ainsi, le facteur V n'étant pas inactivé, il reste actif et augmente le risque de thrombose.[1]
Physiopathologie
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | La physiopathologie traite des mécanismes biologiques qui conduisent à l'apparition d'une maladie. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | L'histopathologie doit figurer dans la section Examen paraclinique, et non dans la section physiopathologie. |
Exemple: | Le VIP est une neurohormone composée de 28 acides aminés et appartenant à la famille des sécrétines-glucagon. Il est produit dans le système nerveux central ainsi que dans les neurones des voies gastro-intestinales, respiratoires et urogénitales. Il agit, via l'expression d'adénylate cyclase cellulaire (AMPc), à titre de vasodilatateur et de régulateur de l'activité des muscles lisses, de stimulateur de la sécrétion d'eau et d'électrolytes par le tractus intestinal, d'inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique et de promoteur du flux sanguin principalement dans le tractus gastro-intestinal. L'ensemble de ces éléments peuvent entraîner une hypokaliémie, une hyperglycémie, une hypomagnésémie et une hypercalcémie qui sont habituellement responsables de la présentation clinique. |
-mutation ponctuelle du gène du facteur V (guanine en adénine au nucléotide 1691) qui conduirait au remplacement de l'arginine par la glutamine à l'acide aminé 506. Cela abolit le site de clivage Arg506 au niveau de l'aPC dans le facteur V et le facteur Va. Les conséquences sont le rôle procoagulant du facteur Va et le rôle anticoagulant réduit du facteur V.[3][1]
Présentation clinique
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section contient la sous-section optionnelle Facteurs de risque et les sous-sections obligatoires Questionnaire et Examen clinique. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
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Exemple: |
(Aucun texte)
(Texte)
(Texte)
(Texte) |
La principale manifestation clinique de la mutation FVL (hétérozygote) est un risque de thromboembolie veineuse (TEV). Cependant, la découverte la plus courante chez les personnes atteintes de FVL est une anomalie de laboratoire uniquement. Seul un faible pourcentage d'individus atteints de FVL développeront une TEV au cours de leur vie, avec un risque approximatif de 5 % pour les hétérozygotes FVL dans la population générale et jusqu'à 20 % dans les familles thrombophiles.[1] Thromboembolie veineuse [1] thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (EP), mais d'autres sites, notamment les veines superficielles des jambes et les veines cérébrale, porte et hépatique, peuvent être impliqués.[4]
- EP isolée : présentation moins fréquente. Sans preuve de TVP, les patients FVL peuvent toujours présenter une EP. Mais il s'agit d'une présentation moins fréquente de la TEV chez les personnes atteintes de FVL par rapport à la population générale, un phénomène appelé paradoxe FVL.[5] Des études ont montré que la FVL était associée à un risque accru de syndrome de Budd-Chiari.[1] Thromboembolie artérielle [1]
- L'association entre la FVL et la thromboembolie artérielle reste controversée, et elle est susceptible d'être faible si elle est présente.
- Infarctus du myocarde : Des études ont montré une légère augmentation du risque de maladie coronarienne chez les patients atteints de FVL. Il a été observé que la mutation FVL est associée à un risque accru d'accident vasculaire cérébral, en particulier chez les femmes, les fumeurs et les personnes plus jeunes. Une morbidité et une mortalité accrues sont signalées avec la TEV associée à la grossesse chez les femmes [6], [7]. Cependant, la thrombophilie héréditaire telle que la FVL basée sur des preuves cliniques à ce jour n'est pas considérée comme un facteur de risque de pertes de grossesse récurrentes ni n'est impliquée dans l'incidence des résultats obstétricaux [8].
- Les femmes atteintes de FVL et d'autres thrombophiles héréditaires avec ou sans antécédents familiaux de TEV courent un risque accru de TEV et de complications liées à la TEV pendant la grossesse. [1]
Facteurs de risque
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient les facteurs de risque de la maladie. Ces facteurs de risque peuvent être des maladies, des anomalies génétiques, des caractéristiques individuelles (l'âge, le sexe, l'origine ethnique, un certain type d'alimentation), etc. |
Formats: | Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | Facteur de risque |
Commentaires: |
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Exemple: | Les facteurs de risque de l'infarctus du myocarde sont :
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Les facteurs de risque sont :
- le facteur de risque 1
- le facteur de risque 2
- le facteur de risque 3
- ...
Questionnaire
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section traite des symptômes à rechercher à l'anamnèse (questionnaire). Les symptômes sont ressentis et exprimés par les patients. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Symptôme, Élément d'histoire |
Commentaires: |
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Exemple: | Les symptômes de l'infarctus du myocarde sont :
D'autres éléments à rechercher au questionnaire de l'infarctus sont :
Il est parfois pertinent de mentionner des symptômes qui sont absents, comme dans la pharyngite à streptocoque. Les symptômes de la pharyngite à streptocoque sont :
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Les symptômes de cette maladie sont :
- le symptôme 1
- le symptôme 2
- le symptôme 3
- l 'élément d'histoire 1
- ...
Examen clinique
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section traite des signes à rechercher lors de l'examen clinique. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Examen clinique, Signe clinique |
Commentaires: |
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Exemple: | L'examen physique de l'appendicite démontrera les éléments suivants :
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L'examen clinique permet d 'objectiver les signes suivants :
- à l'examen clinique 1 :
- l'examen clinique 2 :
- ...
Examens paracliniques
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | |
Exemple: | |
Les examens paracliniques pertinents sont :
- l'examen paraclinique 1 :
- le {{Signe paraclinique|nom=signe paraclinique 1} }
- le signe paraclinique 2
- l'examen paraclinique 2 :
- le {{Signe paraclinique|nom=signe paraclinique 3} }
- le signe paraclinique 4, ...
- ... Les tests de thrombophilie chez les patients diagnostiqués avec le premier épisode de TVP/EP sont découragés par l'ASH (American Society of Hematology) directives car il est coûteux et sans avantage cliniquement significatif [1] Le test de FVL est indiqué pour les personnes atteintes de thromboembolie veineuse, en particulier si : [1] comme une veine ovarienne ou thrombose veineuse rénale
- Thrombose artérielle inexpliquée
- Antécédents familiaux importants de thrombophilie
- Chez un patient hospitalisé développant une TEV bien qu'il soit sous anticoagulation prophylactique sans autre explication précise de la TEV
- Thrombose veineuse profonde récurrente inexpliquée/EP/[1] Le test n'est généralement pas effectué chez les personnes présentant un premier épisode, en particulier s'il est provoqué ou s'il survient chez des personnes âgées de plus de 50 ans.[1] Le FVL peut être diagnostiqué par une analyse de mutation (test ADN) ou un test de coagulation fonctionnelle pour la résistance à l'APC.[1] antécédents familiaux de FVL. Il est également préféré pour les membres d'une famille thrombophile, les patients atteints du syndrome des antiphospholipides ou ceux qui doivent être sous anticoagulant. Les personnes ayant un test fonctionnel positif pour la résistance à l'APC doivent subir un test génétique pour confirmer un diagnostic.[9]
- Test de mutation : les méthodes de réaction en chaîne par polymérase peuvent détecter la mutation FVL. L'ADN des individus sans mutation serait « coupé » par une enzyme de restriction. En revanche, il ne coupera pas l'ADN chez les patients présentant une mutation FVL, ce qui entraînera un motif de bandes différent sur un gel d'ADN.[10] résultat normal surtout chez les personnes sous traitement par inhibiteurs directs de la thrombine ou inhibiteur du facteur Xa, ainsi qu'en présence d'un anticoagulant lupique.[1]
Approche clinique
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Alors que les sections Questionnaire, Examen clinique et Examens paracliniques servent à énumérer, cette section sert à intégrer tous ces éléments pour discuter du raisonnement du clinicien. C'est en quelque sorte la manière dont les cliniciens réfléchissent lorsque confrontés à cette maladie : c'est la section par excellence pour l'enseignement. |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | |
Diagnostic
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite de la manière dont on peut diagnostiquer une maladie en tenant compte de l'histoire, de l'examen clinique et des investigations. C'est dans cette section que se retrouveront les critères permettant d'infirmer ou de confirmer la présence de la maladie (lorsqu'ils existent). |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | L'asystolie est un diagnostic électrocardiographique. L'absence d'activité électrique chez un patient inconscient sans pouls permet de confirmer le diagnostic, tout en s'assurant qu'il n'y a pas de cable débranché et que la calibration du moniteur est adéquate.
Selon le Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction, l'infarctus aigu du myocarde est diagnostiqué lorsqu'il y a :
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Diagnostic différentiel
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section traite du diagnostic différentiel de la maladie, c'est-à-dire aux autres diagnostics à évoquer lorsque confronté à ce diagnostic. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Diagnostic différentiel |
Commentaires: |
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Exemple: | Le diagnostic différentiel de l'appendicite comprend :
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Le diagnostic différentiel de la maladie est :
- le diagnostic différentiel 1
- le diagnostic différentiel 2
- le diagnostic différentiel 3
- ... Le diagnostic différentiel de la thrombose veineuse profonde ( TVP) comprennent s les éléments suivants :[1] Hérité d Thrombophilie [1]
- Mutation de la prothrombine G20210A (PGM)
- Déficit en protéine S
- Déficit en protéine C
- Déficit en antithrombine (AT)[1] Autres [1]
- Malignité
- Traumatisme/chirurgie
- Syndrome de néphrotique/obstétrique
- Grossesse, contraceptifs oraux
- Syndrome des antiphospholipides
- Hémoglobinurie paroxystique nocturne
- Trouble myéloprolifératif
- Insuffisance cardiaque
- Maladie hépatique sévère
- Médicaments comme le tamoxifène, la thalidomide, la lénalidomide[1]
Traitement
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section décrit le traitement de la maladie. |
Formats: | Liste à puces, Tableau, Texte |
Balises sémantiques: | Traitement, Traitement pharmacologique |
Commentaires: |
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Exemple: | |
:
- le traitement 1
- le traitement 2
- le traitement 3
- ... Prise en charge de la thromboembolie veineuse chez les personnes porteuses d'une mutation FVL est le même que celui de la population générale, et la mutation FVL n'affectera pas la décision concernant l'anticoagulant à utiliser. Le choix de l'anticoagulant est basé sur certains facteurs tels que la préférence du patient, l'observance du traitement, la gravité de la thrombose et les interactions médicamenteuses. [1] Généralement, les anticoagulants oraux directs (AOD) sont généralement utilisés pour les patients présentant des présentations typiques de TEV. La warfarine est préférée s'il existe un problème d'observance ou en cas d'embolie pulmonaire soumise/massive qui bénéficierait du maintien de l'INR à l'extrémité supérieure de la plage thérapeutique.[1] population, et cela dépend du risque de récidive de la TEV. Il est fortement recommandé de poursuivre indéfiniment l'anticoagulation en cas de thromboembolie veineuse non provoquée menaçant le pronostic vital, de TEV dans un site inhabituel ou si elle est récurrente. anticoagulation prophylactique.[1]
Suivi
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite du suivi de la maladie. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | |
Complications
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section traite des complications possibles de la maladie. |
Formats: | Liste à puces, Texte |
Balises sémantiques: | Complication |
Commentaires: |
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Exemple: | Les complications de l'infarctus du myocarde sont :
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Les complications de cette maladie sont :
- la complication 1
- la complication 2
- la complication 3
- ...
Évolution
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient le pronostic et évolution naturelle de la maladie. Le pronostic est lié à la survie du patient atteint de la maladie. L'évolution naturelle est la manière dont évoluera la maladie du patient dans le temps. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | |
Exemple: | La dissection aortique est associée une mortalité très élevée. Au moins 30% des patients décèdent après leur arrivée à l'urgence, et ce, même après une intervention chirurgicale. Pour ceux qui survivent à la chirurgie, la morbidité est également très élevée et la qualité de vie est mauvaise. La mortalité la plus élevée d'une dissection aortique aiguë est dans les 10 premiers jours. Les patients qui ont une dissection chronique ont tendance à avoir un meilleur pronostic, mais leur espérance de vie est raccourcie par rapport à la population générale.[1] Sans traitement, la mortalité est de 1 à 3% par heure au cours des 24 premières heures, 30% à une semaine, 80% à deux semaines et 90% à un an. |
Une partie de la population atteinte du facteur V de Leiden souffrira de thrombose veineuse. La thromboembolie, y compris l'embolie pulmonaire, entraîne une morbidité et une mortalité importantes. [1] Cependant, malgré l'augmentation du risque de TEV, rien n'indique que l'hétérozygotie au FVL augmente la mortalité globale.[1]
Prévention
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite des mesures préventives et du dépistage précoce de la maladie (lorsque pertinent). |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | |
Exemple: | La prévention primaire consiste à la prise en charge des facteurs de risque :
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Concepts clés
Pertinent pour la FVL, il est important de comprendre le risque relatif de risque de TEV par rapport à d'autres conditions de thrombophilie qui aident à guider les décisions de gestion. Ce risque est donné dans le format de tableau ci-dessous pour une meilleure compréhension. [1] Ainsi, un patient présentant des conditions de thrombophilie à faible risque telles que FVL hétérozygote, PGMhétérozygote, déficit en protéine C, protéine S ne nécessite pas d'anticoagulation à vie. Ainsi, la prise en charge des patients présentant des conditions de thrombophilie à faible risque ne diffère pas des directives de prise en charge de la population générale. Selon les directives de l'ASH, 3 à 6 mois d'anticoagulation sont recommandés pour le premier épisode de thrombose veineuse. La durée de l'anticoagulation chez les personnes atteintes d'autres conditions sous-jacentes provoquant une thrombose, comme une tumeur maligne qui augmente leur risque de TVP récurrente, doit être déterminée en fonction de la condition sous-jacente plutôt qu'en fonction de ces conditions de thrombophilie à faible risque. [1]
Tables
View in own windowThrombophilia ConditionL'augmentation relative du risque de thromboseFVL hétérozygote4,9 fois (3-8 fois) FVL homozygote16 foisFVL avec d'autres conditions de thrombophilie comme la mutation du gène de la prothrombine20 foisle déficit en protéine C7 fois le déficit en protéine S 7 fois l'antithrombine III déficience16 fois (jusqu'à 20 fois)Mutation du gène de la prothrombine (PGM) hétérozygote3,8 fois[1] Afficher dans sa propre fenêtreAntécédents actuels ou passés de thromboseType de thrombophilie Antécédents familiaux de TEV Anticoagulation pendant la grossesse Anticoagulation post-partum Choix de l'anticoagulant Ne pas utiliser d'AOD pendant la grossesse La warfarine n'est pas recommandé pendant la grossesse en raison de la tératogénicité Non FVLI homozygote Indépendamment des antécédents familiaux HBPM prophylactique tout au long de la grossesse. La surveillance d'Anti X n'est pas nécessaire. L'anticoagulation par HBPM est recommandée en post-partum. Si vous n'allaitez pas, DOACS peut être utilisé HBPM pendant la grossesse et le post-partum, en particulier les femmes qui allaitent. FVL ou mutation hétérozygote du gène de la prothrombine Indépendamment des antécédents familiaux Pas besoin d'anticoagulation prophylactique pendant la grossesse Pas besoin d'anticoagulation prophylactique pas nécessaireNonDéficit en protéine C ou SOuiPas besoin d'anticoagulation prophylactique Prophylaxie anticoagulante post-partum nécessaire HBPM pendant le post-partum, en particulier les femmes qui allaitent NonDéficit en antithrombine III ou mutation du gène homozygote de la prothrombineOuiProphylactique une anticoagulation est nécessaire pendant la grossesse Une prophylaxie anticoagulante post-partum est nécessaire Si vous n'allaitez pas, DOACS peut être utilisé HBPM pendant la grossesse et le post-partum femmes qui allaitent NonDéficit en antithrombine III ou mutation homozygote du gène de la prothrombine Non Pas de prophylaxie nécessaire Oui anticoagulation prophylactique recommandée HBPM pendant le post-partum TVP/EP aiguë pendant la grossesse Indépendamment de la thrombophilie Indépendamment des antécédents familiaux Héparine HBPM tout au long de la grossesse et 6 semaines après l'accouchement déconseiller la thrombolyse Surveillance anti X de routine de l'HBPM non nécessaire HBPM pendant la grossesse et le post-partum, en particulier les femmes qui allaitent Thrombose veineuse superficielle Indépendamment de la thrombophilie Indépendamment des antécédents familiaux Recommander l'utilisation d'héparine d'HBPM Recommande une prophylaxie anticoagulante HBPM pendant la grossesse et le post-partum, en particulier les femmes qui allaitent Oui - antécédents de TVP traitée non provoquée ou associée à Facteur de risque hormonal FVLI hétérozygote Indépendamment des antécédents familiaux Proposer une HBPM Proposer une prophylaxie anticoagulante HBPM pendant la grossesse et le post-partum si allaitement (HBPM de préférence) [1]
Références
- Cette page a été modifiée ou créée le 2022/02/12 à partir de Factor V Leiden Mutation (StatPearls / Factor V Leiden Mutation (2021/12/12)), écrite par les contributeurs de StatPearls et partagée sous la licence CC-BY 4.0 international (jusqu'au 2022-12-08). Le contenu original est disponible à https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30521223 (livre).
- ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 1,17 1,18 1,19 1,20 1,21 1,22 1,23 1,24 1,25 1,26 1,27 1,28 1,29 1,30 1,31 et 1,32 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30521223
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618525
- ↑ 3,0 et 3,1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10194434
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10893060
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10930988
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11735184
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22452811
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28670948
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28472350
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29162399