Utilisateur:Antoine Rioux/Brouillons/Syndrome de Zollinger Ellison
Maladie | |
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Signes | Signe clinique |
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Diagnostic différentiel |
Diagnostic différentiel |
Informations | |
Terme anglais | Syndrome de Zollinger Ellison |
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Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section contient la définition du concept et devrait se résumer à quelques phrases au maximum : il ne s'agit pas d'une introduction. S'il existe des pages alternatives ou des nuances qui seraient susceptibles d'intéresser le lecteur, elles seront mentionnées dans cette section avec des liens. Le format attendu est le texte. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | Une erreur fréquente est de mettre des signes, des symptômes et le traitement dans l'introduction. Dans un soucis de concision, et considérant que votre page sera consultée autant sur ordinateur que sur les téléphones intelligents, la définition sert à définir à la manière d'un dictionnaire. |
Exemple: | L'appendicite est l'inflammation et l'infection de l'appendice. |
Le syndrome de Zollinger-Ellison (ZES) est un groupe de symptômes comprenant un ulcère gastroduodénal sévère, un reflux gastro-œsophagien (RGO) et une diarrhée chronique causée par une tumeur sécrétant de la gastrine du duodénum ou du pancréas (triangle de gastrinome) qui entraîne une stimulation accrue. des cellules de l'estomac sécrétant de l'acide.[1][2] Le gastrinome est une tumeur neuroendocrine fonctionnelle qui sécrète de l'acide gastrique qui cause ZES.[3] La première idée fausse était que la localisation du gastrinome se situe dans le pancréas. Cependant, les gastrinomes surviennent plus de trois fois dans le duodénum que dans le pancréas, en particulier dans la première partie du duodénum.[4] Il existe d'autres tumeurs non neuroendocrines sécrétant de la gastrine, mais des quantités insuffisantes pour provoquer des symptômes significatifs.[1] Un gastrinome provoquant une ZES survient sporadiquement dans environ 80 cas. % des cas et serait de 20% à 25% en tant que néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (MEN1) d'après plusieurs rapports dans la littérature.[4][5] Environ 50% des patients atteints de MEN1 ont ZES; par conséquent, MEN1 doit être inclus dans un bilan si ZES est très suspect. [4] Il faut en moyenne 8 ans entre le début des symptômes et le diagnostic en raison de l'utilisation généralisée des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) .[4][5] Une étude de deux centres de référence en Italie et aux États-Unis ont montré une diminution de 62% des renvois et du diagnostic de ZES par rapport à une époque où les IPP étaient moins fréquemment utilisés.[5][6][7]
En 1955, ZES a fait sa première apparition dans Annals of Surgery en tant que série de cas compilée par deux chirurgiens de l'Université de l'Ohio, le Dr Robert M. Zollinger et Edwin H. Ellison. Les deux cas présentaient des ulcères au jéjunum supérieur avec une production excessive d'acide gastrique réfractaire au traitement médical et à la thérapie chirurgicale, y compris la gastrectomie. La découverte ultime qui a conduit à la ZES avec hypersécrétion, hyperacidité et ulcération peptique récurrente était une tumeur des îlots de cellules non bêta du pancréas.[8] La série de cas pionniers a suscité suffisamment d'intérêt pour conduire à la publication de plusieurs études qui reconnaissent les liens entre les gastrinomes. et ZES.[7]
Épidémiologie
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient les données épidémiologiques sur la maladie (ex. incidence, prévalence, coûts en hospitalisation, proportion d'hommes-femmes, régions où la prévalence est plus élevée, etc.). Chaque donnée épidémiologique doit être appuyée par une référence. Idéalement, des statistiques canadiennes et québécoises sont mentionnées lorsque disponibles. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | Les facteurs de risque ne sont pas présentés ici, mais bien dans la sous-section Facteurs de risque (Présentation clinique). Le pronostic et l'évolution naturelle de la maladie sont décrits dans la section Évolution. |
Exemple: | La FRP est une maladie relativement rare qui affecte le plus souvent les patients âgés de 40 à 60 ans. Une prédominance masculine est observée avec un ratio H : F estimé à environ 2:1 ou 3:1. L'incidence de la FRP est inconnue, mais est estimée à 1 pour 200 000 à 500 000 par an. |
En plus de l'utilisation accrue des IPP à l'époque moderne et de la difficulté à diagnostiquer le ZES à un stade précoce, seuls 0,1% à 1% des patients atteints d'ulcère gastroduodénal (PUD) sont atteints de ZES.[5][2] Selon un rapport, on estime que 25% à 30% des patients avec ZES ont MEN1 qui est un groupe d'hyperplasie et / ou de tumeurs des cellules des îlots hypophysaires, parathyroïdes et pancréatiques. Par conséquent, les patients atteints de ZES de MEN1 pourraient provoquer une hypersécrétion d'acide gastrique provenant d'hypercalcémie [9][10] Un article d'Epelboym et Mazeh en 2014 a montré la difficulté d'estimer l'incidence en raison du chevauchement entre ZES et PUD, et une incidence précise ne peut être déterminée, mais les gastrinomes sont trouvé dans 0,1 à 3 personnes par million.
Étiologies
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section décrit les étiologies de la maladie, c'est-à-dire ce qui cause la maladie (ex. le diabète de type 2 cause la néphropathie diabétique). Les étiologies doivent être identifiées avec le modèle Étiologies. |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | Étiologie |
Commentaires: |
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Exemple: | Parmi les étiologies les plus courantes d'occlusion de l'intestin grêle, on retrouve :
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Une tumeur ectopique neuroendocrine sécrétant de la gastrine qui stimule les cellules sécrétrices d'acide de l'estomac provoque le ZES. La gastrine entraîne une ulcération de la muqueuse gastro-intestinale. [9][7]
Physiopathologie
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Description: | La physiopathologie traite des mécanismes biologiques qui conduisent à l'apparition d'une maladie. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | L'histopathologie doit figurer dans la section Examen paraclinique, et non dans la section physiopathologie. |
Exemple: | Le VIP est une neurohormone composée de 28 acides aminés et appartenant à la famille des sécrétines-glucagon. Il est produit dans le système nerveux central ainsi que dans les neurones des voies gastro-intestinales, respiratoires et urogénitales. Il agit, via l'expression d'adénylate cyclase cellulaire (AMPc), à titre de vasodilatateur et de régulateur de l'activité des muscles lisses, de stimulateur de la sécrétion d'eau et d'électrolytes par le tractus intestinal, d'inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique et de promoteur du flux sanguin principalement dans le tractus gastro-intestinal. L'ensemble de ces éléments peuvent entraîner une hypokaliémie, une hyperglycémie, une hypomagnésémie et une hypercalcémie qui sont habituellement responsables de la présentation clinique. |
Les symptômes les plus courants, y compris les douleurs abdominales, la diarrhée et les brûlures d'estomac, sont causés par une sécrétion excessive de gastrine à partir d'un gastrinome.[5] [11] Un article d'Arnold décrit l'effet trophique de l'excès de gastrine comme suit: «augmentation de l'épaisseur de la muqueuse fundique, augmentation de la masse cellulaire pariétale, plis gastriques proéminents et prolifération des cellules de type entérochromaffine gastrique (ECL). "[11] Habituellement, la sécrétion d'acide gastrique est contrôlée par des mécanismes de rétroaction négative par la somatostatine libérée par les cellules D gastriques pour maintenir l'homéostasie de l'acide gastrique afin de maintenir correctement le pH dans l'estomac.[9] Cependant, en raison de l'absence d'opposition la libération de gastrine par la tumeur neuroendocrine, le gastrinome entraîne un PUD sévère en raison d'une sécrétion excessive d'acide gastrique dans les régions post-bulbaires du duodénum par l'œsophage via l'effet trophique de la gastrine sur les cellules ECL et pariétales.
Présentation clinique
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Description: | Cette section contient la sous-section optionnelle Facteurs de risque et les sous-sections obligatoires Questionnaire et Examen clinique. |
Formats: | Texte |
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Le résultat le plus courant de ZES est la douleur abdominale, suivie de la diarrhée et des brûlures d'estomac. Les patients peuvent présenter initialement de longues périodes de symptômes persistants dus à une sécrétion de gastrine sans opposition à partir d'un gastrinome. La malabsorption prend les effets de l'hypersécrétion d'acide et les patients peuvent présenter une perte de poids et une diarrhée chronique. Le test Helicobacter pylori est négatif, et malgré la prise d'IPP, de nombreux patients continueront à présenter des symptômes. de l'endocrinopathie comprennent l'hypercalcémie et les calculs rénaux dus à une hyperplasie et / ou à un néoplasme parathyroïdiens.[7]
Facteurs de risque
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient les facteurs de risque de la maladie. Ces facteurs de risque peuvent être des maladies, des anomalies génétiques, des caractéristiques individuelles (l'âge, le sexe, l'origine ethnique, un certain type d'alimentation), etc. |
Formats: | Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | Facteur de risque |
Commentaires: |
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Exemple: | Les facteurs de risque de l'infarctus du myocarde sont :
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Questionnaire
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Description: | Cette section traite des symptômes à rechercher à l'anamnèse (questionnaire). Les symptômes sont ressentis et exprimés par les patients. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Symptôme, Élément d'histoire |
Commentaires: |
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Exemple: | Les symptômes de l'infarctus du myocarde sont :
D'autres éléments à rechercher au questionnaire de l'infarctus sont :
Il est parfois pertinent de mentionner des symptômes qui sont absents, comme dans la pharyngite à streptocoque. Les symptômes de la pharyngite à streptocoque sont :
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Examen clinique
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Description: | Cette section traite des signes à rechercher lors de l'examen clinique. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Examen clinique, Signe clinique |
Commentaires: |
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Exemple: | L'examen physique de l'appendicite démontrera les éléments suivants :
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Examens paracliniques
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section concerne les tests à demander lorsque la maladie est suspectée et les résultats attendus en présence de la maladie. |
Formats: | Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | Examen paraclinique, Signe paraclinique |
Commentaires: |
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Exemple: | Les examens suivants sont utiles dans la démarche d'investigation du VIPome :
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- Investigation 1: signe paraclinique 1, signe paraclinique 2, ...
- Investigation 2: signe paraclinique 3, signe paraclinique 4, ...
- ...
Pour effectuer des tests de laboratoire afin de diagnostiquer précisément le ZES, les patients doivent arrêter l'utilisation des IPP pendant au moins 1 semaine et cesser d'utiliser l'antagoniste des récepteurs H2 pendant 48 heures.[4][5] Un test initial consiste à mesurer les taux sériques de gastrine à jeun. Ce test a une sensibilité de 99% et les patients atteints de gastrinome auront un taux de gastrine supérieur à 100 pg / ml. Le test est diagnostique si le niveau est supérieur à 1000 pg / ml.[4][5][12] Cependant, le taux de gastrine à jeun peut se normaliser après une parathyroïdectomie chez les patients atteints de MEN1 et de résection de gastrinome même si le ZES n'est pas complètement guéri. sensibilité et un niveau supérieur à 5 mEq par heure si le patient a eu une résection de gastrinome ou supérieur à 15 mEq par heure pour ceux qui n'en ont pas. Le pH gastrique serait inférieur à égal à 2. On peut effectuer un test de stimulation de la sécrétine qui mesure le taux sérique de gastrine à jeun 2 à 15 minutes après l'administration intraveineuse de sécrétine. Un niveau supérieur ou égal à 200 pg / ml indique ZES et a une sensibilité de 85% à 87% .[4][5][12] [7]
Si ZES est suspect, le dépistage de MEN1 doit être effectué en ordonnant la calcémie, le taux d'hormone parathyroïdienne, la prolactine et le polypeptide pancréatique.[12] MEN1 est fortement suspecté si les patients présentent effectivement une hyperparathyroïdie primaire et une parathyroïdectomie est recommandée.
Des études d'imagerie sont recommandées pour localiser les gastrinomes ou pour évaluer les métastases. Habituellement, une imagerie non invasive est effectuée pour évaluer l'étendue de la tumeur primaire ou des métastases. Utilisez l'imagerie invasive pour localiser les tumeurs avant la chirurgie. Le scanner et l'IRM détectent jusqu'à 3 cm de masse mais ne sont pas fiables si la masse est inférieure à 3 cm. La scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) est connue pour être plus sensible que les études d'imagerie conventionnelles, y compris la tomodensitométrie et l'IRM, et a une plus grande spécificité pour détecter les gastrinomes extrahépatiques. Le SRS est également appelé octréoscan et implique l'utilisation d'octréotide marqué à l'indium qui a une forte affinité pour les récepteurs de la somatostatine de type 2 qui sont exprimés sur les cellules de gastrinome. La tomographie par émission de positrons est utilisée pour évaluer les métastases dans d'autres organes du corps. Les modalités invasives comprennent une échographie endoscopique pour évaluer de plus près le pancréas et une œsophagogastroduodénoscopie (EGD) pour évaluer visuellement toute anomalie.[4][5][12][7]
Approche clinique
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Alors que les sections Questionnaire, Examen clinique et Examens paracliniques servent à énumérer, cette section sert à intégrer tous ces éléments pour discuter du raisonnement du clinicien. C'est en quelque sorte la manière dont les cliniciens réfléchissent lorsque confrontés à cette maladie : c'est la section par excellence pour l'enseignement. |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | |
Diagnostic
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite de la manière dont on peut diagnostiquer une maladie en tenant compte de l'histoire, de l'examen clinique et des investigations. C'est dans cette section que se retrouveront les critères permettant d'infirmer ou de confirmer la présence de la maladie (lorsqu'ils existent). |
Formats: | Texte, Liste à puces, Tableau |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | L'asystolie est un diagnostic électrocardiographique. L'absence d'activité électrique chez un patient inconscient sans pouls permet de confirmer le diagnostic, tout en s'assurant qu'il n'y a pas de cable débranché et que la calibration du moniteur est adéquate.
Selon le Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction, l'infarctus aigu du myocarde est diagnostiqué lorsqu'il y a :
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Diagnostic différentiel
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Description: | Cette section traite du diagnostic différentiel de la maladie, c'est-à-dire aux autres diagnostics à évoquer lorsque confronté à ce diagnostic. |
Formats: | Liste à puces |
Balises sémantiques: | Diagnostic différentiel |
Commentaires: |
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Exemple: | Le diagnostic différentiel de l'appendicite comprend :
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Le diagnostic différentiel de l'hypergastrinémie comprend la vagotomie, le PUD secondaire à une infection à Helicobacter pylori, l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'obstruction de la sortie gastrique, l'insuffisance rénale, le syndrome de l'intestin court et la gastrite auto-immune (Type A).
L'étiologie de l'ulcère gastro-duodénal comprend la surutilisation des AINS tels que l'ibuprofène et l'aspirine. Un clinicien peut ne pas être en mesure de distinguer les douleurs abdominales des excès d'acides et des ulcères du PUD et du ZES, mais le ZES provoque plus de diarrhée et de maladie de l'oesophage.[5] Helicobacter pylori produit de l'uréase qui agit près des cellules G et provoque l'hydrolyse et l'alcalinisation de l'urée, affectant les cellules D diminution de la libération des cellules de la somatostatine secondaire à l'inflammation. L'obstruction de la sortie gastrique provoque une distension antrale qui active les cellules pariétales via l'acétylcholine.[9] Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique ou d'insuffisance rénale terminale et sous dialyse ont une gastrine sérique élevée. La gastrine disparaît par le rein et l'insuffisance rénale empêchera le rein de fonctionner correctement. Une étude a révélé une augmentation de la croissance des cellules gastriques chez un modèle de rat avec une urémie résultant de la rétrodiffusion des protons dans l'estomac entraînant une protection moindre de la barrière muqueuse.
Traitement
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section décrit le traitement de la maladie. |
Formats: | Liste à puces, Tableau, Texte |
Balises sémantiques: | Traitement, Traitement pharmacologique |
Commentaires: |
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Exemple: | |
Avant la découverte de l'antagoniste des récepteurs H2 dans les années 1970 et des IPP dans les années 1980, la seule option raisonnable pour traiter le ZES était une gastrectomie totale.[1] La dose d'IPP tels que l'oméprazole oral et le pantoprazole intraveineux doit être ajustée pour normaliser les niveaux de sortie d'acide basal à moins plus de 15 mEq par heure et moins de 5 mEq par heure pour ceux qui ont subi une intervention chirurgicale pour diminuer la sécrétion d'acide. Quatre-vingts milligrammes de pantoprazole par voie orale deux fois par jour est la dose typique. Les patients doivent le prendre à jeun. [4] Pour les rares patients qui ne peuvent pas tolérer les IPP, un antagoniste des récepteurs H2 est une option.[1] [7]
L'hyperparathyroïdie de MEN1 provoque une hypercalcémie qui peut aggraver les symptômes car l'hypercalcémie augmente les taux de gastrine. Par conséquent, la parathyroïdectomie subtotale doit précéder la résection de la tumeur primaire, ce qui peut entraîner un meilleur contrôle des symptômes et peut normaliser les taux de gastrine anormaux. [4] Parce que les patients atteints de ZES et de MEN1 ont de multiples tumeurs qui ont un taux de guérison très faible, une tumeur ne peut être réséqué si la taille est supérieure à 2 cm. L'exploration chirurgicale est une option chez les patients atteints de gastrinomes sporadiques en raison d'une forte propension de la tumeur à métastaser vers le foie, les ganglions lymphatiques et les organes distants. Les personnes atteintes d'une maladie avancée doivent avoir des visites multidisciplinaires pour plus d'options non chirurgicales, y compris la chimiothérapie avec évérolimus, sunitinib, analogues de la somatostatine, interféron, chimioembolisation, radioembolisation et ablation par radiofréquence.
Suivi
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite du suivi de la maladie. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: |
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Exemple: | |
Complications
Toute contribution serait appréciée.
Description: | Cette section traite des complications possibles de la maladie. |
Formats: | Liste à puces, Texte |
Balises sémantiques: | Complication |
Commentaires: |
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Exemple: | Les complications de l'infarctus du myocarde sont :
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Les complications liées à la sécrétion d'acide peuvent provoquer des saignements et une perforation des voies gastro-intestinales, y compris l'œsophage, l'estomac et le duodénum.[5][13] Une complication significative comprend la mort de la chirurgie lorsque le plan est d'éliminer le gastrinome ou d'autres cancers du MEN1.[7]
Évolution
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section contient le pronostic et évolution naturelle de la maladie. Le pronostic est lié à la survie du patient atteint de la maladie. L'évolution naturelle est la manière dont évoluera la maladie du patient dans le temps. |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | |
Exemple: | La dissection aortique est associée une mortalité très élevée. Au moins 30% des patients décèdent après leur arrivée à l'urgence, et ce, même après une intervention chirurgicale. Pour ceux qui survivent à la chirurgie, la morbidité est également très élevée et la qualité de vie est mauvaise. La mortalité la plus élevée d'une dissection aortique aiguë est dans les 10 premiers jours. Les patients qui ont une dissection chronique ont tendance à avoir un meilleur pronostic, mais leur espérance de vie est raccourcie par rapport à la population générale.[1] Sans traitement, la mortalité est de 1 à 3% par heure au cours des 24 premières heures, 30% à une semaine, 80% à deux semaines et 90% à un an. |
Parce que ZES implique un gastrinome, il faut évaluer le stade du cancer en fonction du pronostic. Environ 60% à 90% des gastrinomes sont malins avec des métastases aux ganglions lymphatiques, au foie ou à des organes distants. Cinquante pour cent des gastrinomes pancréatiques ont une incidence de 50% et 10% des gastrinomes duodénaux ont une incidence de 10% au foie. Les métastases hépatiques ont un effet direct sur la survie globale car les gastrinomes pancréatiques ont des taux de survie à long terme inférieurs à ceux des gastrinomes duodénaux. Les patients présentant des métastases hépatiques ont une survie de 15% à 10 ans après la chirurgie, mais ceux sans métastases hépatiques ont une survie de 95% à 20 ans, ce qui est une constatation significative.[4][7]
En revanche, les gastrinomes duodénaux ont une incidence plus élevée de métastases ganglionnaires que les gastrinomes pancréatiques, respectivement 70% contre 40%. Cependant, l'atteinte ganglionnaire n'a pas montré de diminution de la survie sans métastases hépatiques. [4][14][15][7]
Prévention
Si la section est n'est pas jugée nécessaire, elle peut être supprimée.
Description: | Cette section traite des mesures préventives et du dépistage précoce de la maladie (lorsque pertinent). |
Formats: | Texte |
Balises sémantiques: | |
Commentaires: | |
Exemple: | La prévention primaire consiste à la prise en charge des facteurs de risque :
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Les cliniciens doivent éduquer les patients à se conformer à la prise d'IPP pour contrôler les symptômes du ZES. Le patient doit non seulement prendre ses médicaments conformément aux instructions, mais effectuer un suivi pour des tests de laboratoire pour évaluer l'efficacité des médicaments. Ceci est très important pour réduire la récidive et les complications de ZES. Bien que le taux de guérison, en particulier avec MEN1, soit faible, les patients doivent être encouragés à faire un suivi auprès des médecins compétents et à demander de l'aide si nécessaire.[7]
Concepts clés
Le ZES est causé par un gastrinome qui provoque des effets trophiques de la gastrine hypersécrétant l'acide gastrique. Il peut provoquer de graves douleurs abdominales dues à de multiples ulcères de l'œsophage, de l'estomac et du duodénum, de la diarrhée et des brûlures d'estomac. Les IPP ont été la principale thérapie pour contrôler les symptômes. MEN1 est associé à ZES en raison du gastrinome faisant partie de MEN1. Cependant, le taux de guérison est faible et la résection chirurgicale n'est pas une option idéale. Si une exploration chirurgicale est indiquée, la prise en charge de l'hyperparathyroïdie, y compris l'hyperparathyroïdectomie subtotale, doit précéder la résection réelle du gastrinome pour contrôler les symptômes. Il existe une forte propension de gastrinome sporadique métastasant au foie, aux ganglions lymphatiques, et un chirurgien doit évaluer les organes distants et ceux qui ont un gastrinome sporadique pour une intervention chirurgicale. Si la maladie a déjà métastasé et que le patient n'est pas un candidat chirurgical, il existe plusieurs options, y compris les embolisations et la chimiothérapie.[7]
Références
- Cette page a été modifiée ou créée le 2020/11/07 à partir de Zollinger Ellison Syndrome (StatPearls / Zollinger Ellison Syndrome (2020/06/29)), écrite par les contributeurs de StatPearls et partagée sous la licence CC-BY 4.0 international (jusqu'au 2022-12-08). Le contenu original est disponible à https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30726029 (livre).
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- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11388095
- ↑ 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 et 4,11 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24298844
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- ↑ 11,0 et 11,1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17985088
- ↑ 12,0 12,1 12,2 et 12,3 Erreur de référence : Balise
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- ↑ Erreur de référence : Balise
<ref>
incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées:15
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9196158
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22006521