ULaval:MED-1217/Anxiolytiques

Benzodiazépines

Mécanisme d’action

Benzodiazépine (benzo) : affinité pour le récepteur A du GABA → en se liant au récepteur, favorise l’entrée de chlore dans la cellule, ce qui réduit l’excitabilité du SNC

GABA : inhibiteur SNC

Puisque tous les benzodiazépines agissent sur le même récepteur, il n'est pas nécessaire de donner deux molécules différentes simultanément

Pharmacocinétique

Variable en fonction de l'âge, maladie hépatique, tabagisme et poids

Bien absorbé au GI, la nourriture retarde son absorption sans l’empêcher

Plus le benzo est liposoluble, plus il agit rapidement. De plus, les plus liposolubles ont une demi-vie plus longue et se distribuent mieux, donc ils agissent plus longtemps

Début d’action intermédiaire (1-2h)

• Clonazépam
• Lorazépam
• Flurazépam

Début d’action lent (>2h)

• Oxazépam
• Témazépam

Durée d’action intermédiaire (8-16h)

• Oxazépam
• Lorazépam
• Témazépam

Durée d’action longue (>16h)

• Clonazépam
• Flurazépam

Forcément, injection IV agit plus rapidement que injection IM, qui est plus rapide que PO

Pour la plupart, excrétion rénale sous forme de métabolites

Métabolisme hépatique

Plusieurs voies

• Oxydation
  • Affectée par l’âge, la cirrhose et certaines médicaments → besoin de cytochromes, donc si cytochromes occupés à autre chose, oydation plus lente ou oxydation accélérée si inducteurs des cytochromes
• Conjugaison
  • Non affectée par l’âge et la maladie
  • Oxazépam, clonazépam et témazépam : conjugaison seulement

Accumulation

Plus il y a accumulation, plus il y a des effets secondaires mais le sevrage est diminué → l’accumulation se fait en fct de la demi-vie

• Demi-vie courte : plus d’effets rebonds (insomnie et anxiété), plus de risque de dépendance et d’abus
• Demi-vie longue : plus de risque d’accumulation et d’effets secondaires (cognitifs et sédation diurne)

Propriétés pharmacologiques

Action et organes cibles

Action	Organes cibles
Relaxation musculaire	Moelle épinière
Effet anxiolytique	Cortex cérébral Système limbique
Effet anticonvulsivant	Tous les niveaux du système nerveux
Effet sur l'ataxie	Cervelet
Effet hypnotique	Formation réticulée
Effet amnésique	Hippocampe

Indications

Anxiété/troubles anxieux

• Efficace à court terme pour l’anxiété → traitement à long terme controversé, favoriser la combinaison avec un antidépresseur
• Pour l’anxiété
  • Favoriser demi-vie plus longue pour éviter les pics/creux, donner un soulagement constant et limiter les abus, mais peut causer des effets secondaires (somnolence diurne, effets cognitifs et psychomoteurs)
• Pour trouble d’adaptation, dépression et manie : traitement d’appoint
• En traitement de l’attaque de panique aiguë

Agitation

• Benzo peuvent être utilisés pour diminuer l’agitation dans
  • Manie aiguë
  • Schizophrénie
  • Démence
  • Agitation suivant acathisie psychique
  • Quand un examen demande l’immobilisation chez un enfant ou un adulte très anxieux

Insomnie

En dose suffisante, tous les benzo peuvent traiter l’insomnie (ils ont tous des propriétés hypnotiques)

Idéalement, on favorise la demi-vie courte (mais risque d’abus, de rebond et de sevrage)

En fonction du type d’insomnie on favorise certains benzo

• Insomnie initiale : début d’action rapide
• Insomnie terminale : longue durée d’action
• Insomnie mixte : début d’action rapide et longue durée d’action
• Traitement combiné : souhaitable

Effet des benzo sur l’insomnie

Augmentation du temps de sommeil

Réduction du temps de latence

Moins de réveils nocturnes

Modification architecture sommeil

• Augmentation stade 2 (sommeil léger)
• Diminution stade 3-4 (sommeil profond)
• REM (rapid eye movement, sommeil paradoxal)
• Augmentation latence
• Diminution, durée moins longue
• Plus de cycles

À l’arrêt des benzo : augmentation du REM et des cauchemars

Action non pharmacologiques à considérer

Identification/traitement agent causal de l’insomnie

Exercice, détente, méditation, psychothérapie

Revoir les règles d’hygiène du sommeil

Réduire consommation de stimulants (café, thé, boissons énergisantes et liqueurs brunes)

Épilepsie

Clonazépam et clobazam : approuvés au Canada seulement en tant qu’anticonvulsivants

Certains benzos ont des propriétés anticonvulsivantes sans dépression marquée du SNC

Autres

Spasme musculaire, dystonie, acathisie, myoclonies, syndrome des jambes sans repos

Sédation pré-opératoire

Syndrome de sevrage alcoolique

Benzo permettent de diminuer les symptômes, l’agitation, les tremblements, l’insomnie, les déliriums tremens et les hallucinations dans les premiers jours de privation d’alcool (par exemple, lorsqu’un alcoolique est admis hospitalisé)

Contre indications

Absolues

• Hypersensibilité
• Glaucome à angle fermé
• Apnée du sommeil
• Insuffisance respiratoire sévère
• Myasthénie grave

Relatives

• Dépendance
• Anxiété secondaire à : hypoxie, douleur d’origine indéterminée, hypoglycémie ou oedème cérébral
• En début de traitement principalement : faire attention à la conduite automobile et à la manipulation d’outils

Effets secondaires

À dose thérapeutique, les benzos sont généralement bien tolérés, mais le risque de toxicité augmente avec l’âge

Les effets secondaires sont surtout liés à une dépression du SNC

• Sédation, trouble de concentration
• Confusion, dysarthrie, ataxie, nystagmus
• Fatigue, faiblesse musculaire, étourdissements
• Amnésie rétrograde (déficit du rappel d’informations acquises antérieurement)
• Agitation paradoxale
• Dépression respiratoire, apnée
• Abus
• Dépendance symptômes de sevrage à l’arrêt (en utilisation chronique)
• Délirium

Toxicité

Signes et symptômes

Surdosage léger

• Somnolence
• Troubles coordination
• Diminution réflexes
• Confusion
• Léthargie

Symptômes plus graves

• Ataxie (perte de coordination des bras ou des jambes dans les mouvements volontaires)
• Hypotonie
• Hypotension
• Dépression respiratoire
• Coma (rarement mortel quand benzo utilisé seul)

⇒ Attention : si patient prédisposé (MPOC) ou benzo utilisé avec d’autres médicaments dépresseurs du SNC ou combiné à l’alcool → dépression respiratoire ou arrêt cardiaque peuvent mener au décès

Traitement

Si intoxication récente : charbon activé

Traitement de soutien (si trop tard pour le charbon activé) : s’assurer que les voies respiratoires sont dégagées et restent dégagées

Antidote : flumazénil (antagoniste des benzo)

Interactions

Autres dépresseurs du SNC

• Alcool
• Dimenhydrinate (gravol)
• Antihistamniques

Inhibiteurs des cytochromes → Augmentation effets secondaires

Inducteurs des cytochromes → Diminution efficacité

Tolérance

Quand il y a tolérance, la dose doit être augmentée pour conserver les mêmes effets

L’utilisation à long terme des benzo diminue la quantité de récepteurs GABA, donc les benzo sont moins efficaces

En utilisation chronique, la tolérance se fait surtout avec

• Effet sédatif (principalement)
• Effet anticonvulsivant et myorelaxant

→ Très peu de tolérance à l’effet anxiolytiques

Il y a tolérance croisée avec l’alcool (un patient alcoolique aura besoin d'une plus forte dose de benzo pour obtenir les mêmes effets que chez quelqu'un qui ne consomme pas d'alcool)

Dépendance et réaction au sevrage

Dépendance psychologique : désir de continuer à consommer des benzo car ils procurent des effets positifs

Dépendance physique : apparition de symptômes de sevrage à l’arrêt/diminution consommation

La dépendance peut se produire dès la 4e semaine de consommation

Dépendance commune au benzo, à l’alcool et aux barbituriques

Sevrage

• 1-2 jours après l’arrêt des benzo courte action
• 5-10 jours après l’arrêt des benzo longue action

3 types de symptômes

• Récidive : réapparition des symptômes pour lesquels le benzo était consommé, à la même intensité qu’avant la prise de benzo
• Rebond : réapparition des symptômes pour lesquels le benzo était consommé, mais à une intensité plus forte qu’avant la prise de benzo
• Sevrage : apparition de symptômes différents de ceux de la maladie pour laquelle le benzo était pris

Pour éviter le sevrage : diminuer graduellement la dose et substituer le benzo à courte demi-vie pour un avec une longue demi-vie

symptômes de sevrage mineurs

• Insomnie
• No/Vo
• Tremblements
• Céphalées
• Goût métallique

symptômes de sevrage importants

• Psychose
• Convulsion
• Agitation
• Changements perceptuels
• Dysphorie

Choix de la molécule

Dépend de plusieurs facteurs

• Âge du patient (choisir un benzo métabolisé par conjugaison, oxazépam, lorazépam ou témazépam si patient plus âgé)
• Indication de traitement
• Durée prévue et caractéristiques pharmacocinétiques

	Insomnie	Anxiolytique	Effets secondaires
Demi-vie courte	Induction efficace mais insomnie rebond	Utile en cas de crise de panique et de TAG, mais rebond possible	Moindres
Demi-vie longue	Efficace, mais somnolence diurne	Efficace mais somnolence diurne	Plus importants

Zopiclone et Zolpidem

Agents hypnotiques utilisés dans le traitement à court terme de l’insomnie. Leur structure chimique n’est pas liée aux benzo, aux barbituriques ou aux autres hypnotiques

Effets secondaires

• Semblables à ceux des benzo → plus faible en incidence et sévérité
• Risque de dépression respiratoire moins marqué, mais tout de même contre-indiqués en cas d’insuffisance respiratoire sévère

Spécifiques au zopiclone

Goût amer, goût métallique

Dépendance/tolérance/sevrage

Certaines données semblent indiquer que le risque est plus faibles que pour les benzo

Cependant, le risque augmente quand il y a antécédents de pharmacodépendance, de maladie psychiatrique, si la dose était élevée ou si le traitement était prolongé

On recommande de réduire graduellement la dose, mais des symptômes de sevrage peuvent se produire