ULaval:MED-1201/Immunologie

Introduction

L'immunité dans le corps humain est assuré par un ensemble de cellules et d'organes agissant à l'unisson dans le but de protéger l'individu des éléments de l'environnement qui pourraient lui être néfaste. L'immunité sert donc à prévenir les infections, mais aussi à éradiquer les infections déclarées au sein de l'organisme. Toutefois, il est important de savoir que le système immunitaire n'est pas uniquement efficace contre les infections, mais est aussi utile contre la prolifération excessive et pathologique des cellules. Bien que le système immunologique soit très efficace dans ses fonctions physiologiques, il arrive parfois que celui-ci réagisse de façon pathologique à des stimuli qui ne sont pas dangereux pour l'organisme. Dans ce volet, il sera alors possible d'explorer les acteurs du système et de voir comment celui-ci fonctionne à l'état physiologique, mais aussi de comprendre comment l'immunité peut devenir pathologique.

Voici un aperçu des rôles du système immunitaire :

Physiologiques	Pathologiques
Défense contre les infections	Réactions d'hypersensibilité
Reconnaissance du « non-soi »	Maladies auto-immunes
Défense anti-tumorale	Immunodéficience

Composantes du système immunitaire (La base)

On peut premièrement diviser le système immunitaire en deux types d'immunité. Cette division consiste essentiellement en la catégorisation des types d'immunité selon leurs actions et leur spécificité. On parle d'immunité innée ou naturelle et d'immunité adaptative ou acquise qui sont différentes en plusieurs points.

Immunité innée

Un premier point important concernant l'immunité innée, c'est quelle est non-spécifique et représente le première ligne de protection contre les pathogènes de notre environnement. L'avantage de cette non-spécificité est que les cellules de l'immunité innée ont un large spectre d'action et sont efficaces contre plusieurs pathogènes différents de façon rapide, c'est essentiellement un kit de base de protection pour l'individus typique. En effet, tout individu sain dispose du même système immunitaire inné.

Le premier mécanisme de défense composant l'immunité innée que les pathogènes rencontrent est la barrière épithéliale. Celle-ci consiste essentiellement en une protection physique contre les microbes possibles, étant donné que les nombreuses couches de cellules kératinisée sont difficiles à pénétrer sans bris. Ces épithéliums sécrètent aussi des substances chimiques qui participent à la neutralisation les pathogènes, le mucus en faisant partie.

Cependant, si le micro-organisme dupe cette première lignée de défense et entre dans les tissus de l'organisme ou dans le système circulatoire, ils seront alors accueillis par la seconde ligne de défense de l'immunité innée, soit les phagocytes, les lymphocytes spécialisés qui sont les cellules lymphoïdes innées, soit les cellules NK (Natural Killer cells), ou encore par le complément (protéines plasmatiques). Ces cellules reconnaissent les microbes par des structures sur ceux-ci qui sont partagées par plusieurs classes de micro-organismes, mais qui ne sont pas présentent sur les cellules saines du corps humain.

Si le pathogène subsiste assez longtemps dans l'organisme pour qu'une immunité adaptative y soit associée (on parle de quelques jours), le système inné permettra aussi l'amplification des réponses de cette dernière.

Immunité adaptative

Contrairement à l'immunité innée, l'immunité adaptative est spécialisée et faite spécifiquement pour le pathogène qu'elle doit éradiquer. Pour développer cette ligne de défense plus efficace, le corps doit y mettre plus de temps et la réponse est alors plus lente. Justement, pour stimuler l'activation de ce système de défense, le microbe doit avoir pénétré dans l'organisme et avoir résisté aux mécanismes de défense de l'immunité innée assez longtemps pour s'être rendu ou avoir été amené dans un organe lymphoïde tel la rate, où le mécanisme d'immunité acquise aurait été mis en branle.

L'immunité adaptative est la troisième ligne de défense et se compose essentiellement de lymphocytes B et T et de leurs produits, en particulier les anticorps. Ces derniers ont la capacité, via des récepteurs spécifiques, de reconnaître des substances produites par les pathogènes et par d'autres cellules appelées antigènes. Toutefois, il y a des variantes dans ce type d'immunité, dépendamment du type de réponse nécessaire :

• Si le pathogène est extracellulaire, il sera alors question de la réponse humorale, qui consiste principalement en la production d'anticorps.
• Si le pathogène est intracellulaire, il sera alors question de la réponse cellulaire, qui consiste essentiellement en l'activation des lymphocytes T pour permettre la destruction du microbes ayant envahit certaines cellules du corps.

Ce dont il est important de se souvenir est que l'immunité adaptative et l'immunité innée travaillent ensemble. En effet, l'immunité innée participe à l'amplification de la réponse adaptative, puis l'immunité adaptative recrute les cellules de l'immunité innée pour l'activation de ses mécanismes d'action.

L'immunité adaptative

Comme mentionné précédemment, l'immunité adaptative comprend deux formes de réponses : la réponse humorale et la réponse cellulaire.

Réponse humorale

La réponse humorale est activé lorsque le pathogènes se trouve en extracellulaire.

Signalisation et activation

Les cellules qui sont infectées par un agent pathogène envoient des signaux pour encourager l'activation des lymphocytes T. Les agents pathogènes phagocytés sont dégradés et relâchent leurs peptides à l'intérieur des phagocytes. Les lymphocytes T CD4+ reconnaissent les peptides qui sont localisés dans le cytoplasme des phagocytes qui sont présentés par les molécules du CMH de classe II. Les lymphocytes T CD8+ reconnaissent plutôt les peptides présentés par les molécules de CMH de classe I.

Les lymphocytes sont activés selon 5 étapes chronologiques :

• Reconnaissance d'antigènes
• Sécrétion de cytokines et activation des récepteurs
• Prolifération lymphocytaire
• Différentiation lymphocytaire
• Exercice de fonctions effectrices

Types de signalisation

Pour s'activer, les lymphocytes ont besoin de deux types de signalisation. Le premier signal est la reconnaissance des ligands retrouvés sur les cellules présentatrices d'antigène par les récepteurs des lymphocytes T (TCR). En effet, les récepteurs des lymphocytes T doivent d'abord reconnaître les peptides exogènes qui sont présentés par les molécules du CMH. Le second signal se nomme la costimulation. La costimulation s'agit d'une série de stimulus supplémentaires qui doivent agir de pair avec la reconnaissance de peptides par les TCR pour qu'il y ait une activation lymphocytaire. La costimulation est nécessaire afin que les lymphocytes subissent une activation complète. Elle est effectuée par des molécules d'adhérence qui servent à stabiliser le lien entre le lymphocyte et son APC. Par exemple, les protéines membranaires B7-1 et B7-2 que l'on retrouve à la surface des APC interagissent avec le récepteurs CD28 retrouvés sur les lymphocytes T. Aussi, les lymphocytes T possèdent à leur surface des intégrines comme la LFA-1 qui se lient à leur ligands (ICAM-1) situés sur l'APC. De plus, le CD40, retrouvé sur les macrophages, se lie avec le CD40L, présent sur les lymphocytes CD4 de type TH1.

Synapse immunologique

La synapse immunologique est, de la même façon qu'une synapse du système nerveux, le mince espace situé entre la cellule présentatrice d'antigène et le lymphocyte T. C'est à cet endroit qu'a lieu la rencontre entre les peptides présentés par les molécules du CMH et les lymphocytes T ainsi que la costimulation. On y retrouve également plusieurs molécules différentes telles que des enzymes permettant de dégrader ou inhiber les molécules de signalisation, des cytokines et des molécules effectrices.

Activation et différentiation des lymphocytes T helper

Lors d'une infection, seuls les lymphocytes spécifiques à l'agent infectieux vont se multiplier et proliférer. Du fait de leur grande spécificité, les récepteurs des lymphocytes T vont reconnaître des antigènes précis associés à des agents infectieux particuliers. Par la suite, il y aura expansion clonale grâce à une cytokine nommée interleukine 2 (IL-2). L'interleukine 2 est le facteurs de croissance principal des lymphocytes T et favorise leur prolifération. Lors de la différentiation, qui prend lieu dans les organes lymphoïdes, les lymphocytes CD4 sont séparés en diverses cellules effectrices comme les TH1, TH2, TH17 et T régulateurs. La variable qui décide de la différentiation des lymphocytes CD4 est le milieu cytokinique. En effet, le futur des CD4 est déterminé par les types de cytokines qui se retrouvent dans leur environnement. Les CD4 sont différentiés en TH1 par l'interleukine 12 (IL-12) et l'interféron gamma (IFN-γ). Les CD4 deviendront des TH2 grâce à l'interleukine 4 (IL-4). Les TH17 seront créés grâce à la présence d'interleukine 1, 6 et 23 (IL-1, IL-6, IL-23) ainsi que le TGF-β.

Les CD4 différenciés ont diverses fonctions. Les TH1, en sécrétant de l'IFN-γ, participent à la défense classique contre les microbes en activant les macrophages. Ils favorisent la synthèses d'enzymes protéolytiques et d'autres molécules microbicides au sein du macrophage pour détruire l'agent infectieux.

Les TH2, eux, ont diverses fonctions. L'IL-4 qu'ils sécrètent permet la production d'anticorps de type IgE pour la dégranulation des mastocytes. Également, ces IgE se lient aux éosinophiles et opsonisent les helminthes pour les combattre. Couplé à l'IL-13, L'IL-4 va aussi induire la sécrétion de mucus et le péristaltisme dans l'intestin pour faire sortir les parasites et inhiber l'entrée de microbes dans les muqueuses. Ces interleukines vont aussi encourager la réparation tissulaire et la cicatrisation via l'activation des macrophages. L'IL-5 sécrétée va permettre l'activation des éosinophiles pour la défense contre les helminthes. Enfin, les interleukines 4, 5 et 13 inhibent l'activité des macrophages et des TH1.

Les TH17 sécrètent les interleukines 17 et 22, des chimiokines qui aident au recrutement leucocytaire. Ils auraient un rôle à jouer dans la défense bactérienne et fongique.

Lymphocytes T mémoire

Après une infection, une partie des lymphocytes T seront transformés en lymphocytes mémoires. Ceux-ci sont des lymphocytes inactifs qui se réactivent en cas de second contact avec l'agent pathogène qui leur sont spécifique. Ils se promènent dans les organes lymphoïdes, les muqueuses et le sang en attendant un potentiel retour de l'infection afin que le système immunitaire puisse réagir efficacement. Les lymphocytes T mémoire ont besoin d'un signal de survie assuré par l'IL-7 pour rester en vie.

Il existe 2 classes de lymphocytes T mémoire :

• Cellules mémoire centrales
• Cellules mémoire effectrices

Les cellules mémoire centrales servent à causer une expansion clonale rapide dans les organes lymphoïdes en cas de réinfection alors que les cellules mémoire effectrices, plutôt retrouvées dans les muqueuses, vont rapidement se rendre au site de l'infection pour l'éliminer.

Migration tissulaire

La migration des lymphocytes T effecteurs vers les tissus infectés se fait selon 3 étapes :

• Sortie du ganglion lymphatique
• Transport dans le réseau sanguin
• Accès au tissu infecté

Quand vient le temps de sortir du ganglion lymphatique pour aller dans la circulation sanguine, il y a une down-regulation des récepteurs sensibles aux cytokines retrouvées dans le ganglion en question ainsi qu'une up-regulation des récepteurs sensibles aux molécules retrouvées dans les vaisseaux sanguins, comme la sphingosine-1-phosphate. De cette façon, les lymphocytes T sont attirés davantage par les vaisseaux sanguins que par le ganglion et il y aura migration. Une fois les lymphocytes dans la circulation, ceux se retrouvant près du tissu infecté vont adhérer à la paroi endothéliale via des molécules d'adhérence (intégrines, sélectines P et sélectine E). Ces molécules sont exprimés davantage au site infecté grâce à l'IL-1 et au TNF, deux cytokines chimioattractives. Ainsi, les lymphocytes T pénètreront dans le tissu infecté par diapédèse.

Activation des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK

Les lymphocytes T cytotoxiques éliminent les cellules infectées par le pathogène. Les récepteurs de ces lymphocytes (TCL) reconnaissent les antigènes des microbes exprimés par les molécules du CMH de classe I. Il vont ensuite s'ancrer à la surface des cellules infectées grâce aux molécules d'adhérence par costimulation. Une fois ancrés, les lymphocytes CD8 sécréteront des granzymes et des perforines. Les perforines pénètrent la cellule infectée et ouvrent la voie aux granzymes, lesquelles induiront l'apoptose dans la cellule en question.

Les cellules NK se lient aux cellules infectées grâce à la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. En effet, elles se lieront aux cellules infectées recouvertes d'anticorps grâce à leurs récepteurs FCγRIII. Cette liaison active les cellules NK, lesquelles déverseront leur contenu cytotoxique dans la cellule infectée pour induire l'apoptose chez elle.

Activation des lymphocytes B et anticorps

Les lymphocytes B sont responsable de l'immunité humorale, c'est-à-dire de la défense contre les pathogènes extracellulaires. en présence d'une infection, les lymphocytes B reconnaissent les antigènes de l'agent infectieux. Les lymphocytes B possèdent des immunoglobulines membranaires qui ont une grande affinité pour des composantes protéiques spécifiques à un microbe. Une fois l'antigène lié à l'immunoglobuline de surface, il y a endocytose du récepteur et de son antigène. L'antigène protéique peut ainsi être dégradé en petits peptides, lesquels sont présentés par des molécules de CMH de classe II. À ce moment, les lymphocytes B sont activés. Suite à leur activation, ils migreront vers le cortex parafolliculaire des organes lymphoïdes secondaires. Parallèlement, les lymphocytes T effecteurs migrent vers les follicules lymphoïdes. Donc, les lymphocytes T et B se rencontrent en bordure des follicules lymphoïdes. À cet endroit, les récepteurs des lymphocytes T se lient aux peptides présentés par les lymphocytes B. Ces derniers seront donc activés. Les lymphocytes T agiront au site de l'infection et les lymphocytes B produiront des anticorps. Les anticorps ont 4 fonctions principales :

• Neutralisation des microbes et des toxines
• Opsonisation et phagocytose
• Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
• Activation du complément

En se liant aux microbes, les anticorps peuvent empêcher le passage des bactéries au travers des membranes cellulaires et des barrières épithéliales. Par exemple, les anticorps IgA, sécrétés dans la lamina propria de la muqueuse gastro-intestinale par les plasmocytes, se lient à des récepteurs Poly-Ig. Le complexe anticorps-récepteur est ensuite transporté activement au travers des cellules épithéliales de la muqueuse pour se rendre dans la lumière intestinale. À cet endroit, le complexe reconnait les microbes et empêche leur entrée dans la muqueuse. Ce processus s'appelle l'immunité associée aux muqueuses. Aussi, les anticorps qui se lient aux microbes facilitent leur détection par les macrophages et cela favorise leur phagocytose. Les anticorps peuvent aussi se lier à des toxines et les empêcher d'entrer dans les cellules du corps. Les anticorps liés au bactéries vont aussi favoriser l'activation du complément via la voie classique d'activation. En retour, le complément activé exercera 3 fonctions principales :

• Opsonisation et phagocytose
• Cytolyse cellulaire
• Stimulation de réactions inflammatoires.

La protéine C3b du complément se lie au microbe pour augmenter l'opsonisation de la même manière que les anticorps. Le complexe protéique du complément peut entraîner la lyse osmotique du microbe grâce au complexe d'attaque membranaire. Enfin, Les protéines C3a et C5a agissent comme chimiokines pour recruter de nouveaux leucocytes et stimuler l'inflammation.

Tolérance immunitaire et auto-immunité

Définitions

La tolérance immunitaire est définie comme une inhibition des réponses immunitaire face aux antigènes du soi, que l'on appelle également tolérogènes. Elle est mise sur pied dans les organes lymphoïdes primaire et secondaires. Les organes lymphoïdes primaires entraînent la tolérance centrale et les organes lymphoïdes secondaires entraînent la tolérance périphérique. L'auto-immunité est plutôt définie comme une malfonction du phénomène de tolérance immunitaire.

Tolérance des lymphocytes T

Sur le plan de la tolérance centrale, les lymphocytes T agissent par 2 mécanismes :

• Sélection négative des lymphocytes T autoréactifs
• Formation de lymphocytes T régulateurs

Cette forme de tolérance se produit dans le thymus. Dans cet organe, les cellules dendritiques et épithéliales peuvent exprimer des antigènes du soi provenant de plusieurs organes différents grâce au gène AIRE. De cette manière, les lymphocytes qui réagissent à des antigènes du soi provenant de n'importe quel endroit du corps sont éliminées directement.

Toutefois, quelques lymphocytes avec une forte affinité pour les antigènes du soi sont transformés en lymphocytes T régulateurs (Treg), lesquels seront utiles pour la tolérance périphérique.

Pour la tolérance périphérique, il existe 3 mécanismes principaux :

• Anergie
• Suppression immune par les Treg
• Apoptose des lymphocytes matures

L'anergie signifie une absence de réponse immunitaire lorsqu'il y a reconnaissance d'un antigène du soi. Il existe plusieurs manières de produire l'anergie. Dans ce cas-ci, elle est induite par l'absence de molécules de costimulation adéquates sur les APC ou les lymphocytes T reconnaissant un antigène du soi. En l'absence de costimulation, les lymphocytes T déficients n'induiront pas d'activité immunitaire. Au contraire, les lymphocytes T autoréactifs possèdent à leur surface des récepteurs inhibiteurs, comme le CTLA-4, qui vont bloquer leur activité immunitaire.

Les Lymphocytes T régulateurs, provenant de la tolérance centrale, sécrètent des cytokines telles que l'IL-10 et le TGF-β qui vont inhiber l'activité des lymphocytes déficients. Ils vont également exprimer des récepteurs inhibiteurs CTLA-4 qui vont épuiser les molécules de costimulation retrouvées à la surface des APC et ainsi empêcher l'autoréactivité. Les Treg vont également consommer une grande quantité d'IL-2 dans leur environnement, privant ainsi les lymphocytes T autoréactifs de leur principal facteur de croissance. Leur prolifération ne sera donc pas possible.

Enfin, les mauvais lymphocytes seront détruits par apoptose par le relâchement de protéines pro-apoptotiques par les mitochondries lors de la reconnaissance d'un antigène du soi et en l'absence de costimulation. Ils expriment également à leur surface des récepteurs de mort cellulaire (Fas) ainsi que le ligand de ces récepteurs (FasL). Cela a pour conséquence l'autodestruction de 2 lymphocytes T déficients lorsque le récepteur de mort cellulaire de l'un se lie au ligand de l'autre.

Tolérance des lymphocytes B

La tolérance centrale des lymphocytes B est effectuée par 3 mécanismes :

• Modification de la spécificité des récepteurs
• Sélection négative
• Anergie

Les lymphocytes B dans les organes lymphoïdes primaires peuvent modifier la composition de leurs chaînes légères d'immunoglobulines dans l'espoir de modifier leur spécificité aux antigènes du soi. Ce phénomène s'appelle la révision.

De plus, tout comme les lymphocytes T, une apoptose peut être induite chez les lymphocytes B déficients à la reconnaissance d'un auto-antigène.

Enfin, une anergie est causée par la diminution de l'expression des récepteurs qui reconnaissent l'auto-antigène, de sorte que la cellule ne peut pas s'activer.

La tolérance périphérique des lymphocytes B est aussi causée par 3 mécanismes :

• Anergie
• Délétion
• Régulation de récepteurs inhibiteurs

Une anergie est indirectement causée chez les lymphocytes B autoréactifs, car les lymphocytes T autoréactifs auxquels ils doivent se lier pour s'activer sont introuvables. En effet, ces lymphocytes T autoréactifs sont éliminés par le phénomène de tolérance des lymphocytes T avant qu'ils ne puissent se lier aux lymphocytes B. Il n'y a donc aucune stimulation possible des lymphocytes B défectueux.

Les récepteurs de mort cellulaire Fas, exprimés en surface des lymphocytes B défectueux, sont stimulés par les ligands du Fas (FasL) présentés par les lymphocytes T normaux, ce qui induit l'apoptose chez le lymphocyte B.

Les lymphocytes B qui reconnaissent des antigènes du soi expriment des récepteurs inhibiteurs à leur surface, ce qui prévient davantage leur activation.

Tableau résumé

Immunité centrale T	Immunité périphérique T	Immunité centrale B	Immunité périphérique B
Sélection négative	Délétion	Délétion	Délétion
Lymphocytes Treg	Suppression immune par Treg	Modification spécificité des récepteurs	Régulation récepteurs inhibiteurs
-	Anergie	Anergie	Anergie

Noter que apoptose, sélection négative, délétion et mort cellulaire sont synonymes.

Auto-immunité

Il y a de l'auto-immunité lorsque les lymphocytes qui reconnaissent les antigènes du soi ne sont pas contrôlés par le phénomène de tolérance immunitaire. Le système immunitaire du corps réagit donc contre l'hôte. Les problèmes d'auto-immunité touchent environ 2 à 5 % de la population. Trois facteurs de risque prédisposent à l'auto-immunité :

• Facteurs génétiques
• Infections
• Facteurs environnementaux

Facteurs génétiques

Certaines allèles des gènes qui codent pour le complexe majeur d'histocompatibilité augmente la probabilité de maladie auto-immune. Par exemple, l'allèle HLA-B27 augmente grandement le risque de spondylite ankylosante chez les individus qui le possède. Noter que l'allèle en elle-même n'est pas ce qui cause la déficience immunitaire. Certains individus possèdent cet allèle tout en étant asymptomatique. Cela ne représente qu'un facteur de risque qui augmente la probabilité de maladie. D'autres gènes, qui ne codent pas pour le CMH, peuvent aussi accroître le risque de réponse auto-immune lorsqu'ils sont mal exprimés, comme les gènes AIRE, FOXP3 et FAS.

Infections

Nous constatons également que certaines maladies auto-immunes apparaissent à la suite d'infections diverses. En effet, une infection peut induire une dysfonction immunitaire selon 4 mécanismes :

• Rupture de la tolérance des lymphocytes T
• Mimétisme moléculaire
• Changement de la structure chimique des auto-antigènes
• Libération d'antigènes par des lésions tissulaires

Il est possible que certains APC présentent des antigènes du soi. Normalement, les lymphocytes T défectueux qui ont des récepteurs pour cet auto-antigène ne devraient pas réagir à l'auto-antigène, car il y a absence de costimulation. Cependant, si l'APC en question est infecté par un microbe par malchance, il est possible qu'il exprime des molécules de costimulation en réponse à l'infection, ce qui va permettre aux lymphocytes T reconnaissant l'antigène du soi de s'activer et de causer l'auto-immunité.

La ressemblance des antigènes de certains microbes à d'autres antigènes du soi peuvent induire une réponse auto-immune : c'est le mimétisme moléculaire. Si un antigène bactérien ressemble beaucoup structurellement à un antigène du soi, les anticorps produits pour éliminer la bactérie peuvent aussi s'attaquer aux antigènes du soi, car ils sont similaires. Par exemple, lors d'une pharyngite à streptocoque, les anticorps produits contre la bactérie peuvent aller s'attaquer aux valves cardiaques, causant une fièvre rhumatismale.

Une infection peut aussi altérer la structure des antigènes du soi, de sorte qu'ils ne seront plus soumis au phénomène de tolérance immunitaire. C'est le cas de la citrullination, un processus affectant les antigènes dans les articulations à cause d'une infection bactérienne. La citrullination entraîne de la polyarthrite.

En cas de lésion tissulaire, il est possible que des antigènes du soi, normalement confinés dans le tissu en question, soient libérés ailleurs dans l'organisme. Ces auto-antigènes ne sont donc plus protégés et gardés à distance du système immunitaire. Ces antigènes seront reconnus comme des antigènes microbiens par les APC et une réaction auto-immune en découlera.

Facteurs environnementaux

Certaines substances présentes dans l'environnement peuvent causer de l'auto-immunité, notamment en changeant la structure conformationnelle de antigènes du soi. C'est le cas des rayons solaires, du tabac, de certains médicaments et d'autres toxines.

Immunodéficiences

L'immunodéficience correspond à un état de dysfonctionnement du système immunitaire. Elle peut se montrer de 4 manières différentes :

• Plus grande susceptibilité aux infections
• Auto-immunité
• Hypersensibilité
• Cancers

Une personne immunodéficiente va développer des infections plus fréquemment et peut être malade face à des infections qui n'affectent généralement pas l'état d'un individu. cette personne peut subir des réactions auto-immunes et des réactions d'hypersensibilité, c'est-à-dire, respectivement, une mauvaise gestion de la réponse immunitaire aux antigènes du soi et du non-soi. De plus, leurs mécanismes de combat contre les masses néoplasiques peuvent être altérés.

Classification

Les immunodéficiences peuvent être congénitales (primaires) ou acquises (secondaires).

Les immunodéficiences congénitales sont liées à des anomalies génétiques qui altère la fonction immunitaire. Elles se présentent souvent en bas âge, mais peuvent aussi survenir à l'âge adulte. Les immunodéficiences acquises, les plus fréquentes, ne sont pas reliées directement à l'hôte. Elles sont causées par une infection, une intoxication, une carence nutritionnelle ou alors certains traitements médicaux comme la chimiothérapie.

Immunodéficiences primaires

Les immunodéficiences primaires affectent environ 1 personne sur 500 en occident. Elles regroupent une grande quantité de conditions différentes (environ 200) plus ou moins rares et graves les unes que les autres. Certaines, comme les déficit combinés sévères, sont mortels en jeune âge alors que d'autres, comme le déficit en IgA, sont relativement asymptomatiques. C'est une maladie plutôt rare et moins bien connue, ce qui fait en sorte qu'elle est sous-diagnostiquée. Ces immunodéficiences sont classifiées selon leurs classifications clinique et fonctionnelle. La classification clinique n'est pas à retenir dans le cadre du cours. La classification fonctionnelle des immunodéficiences primaires est la suivante :

• Problèmes de maturation des lymphocytes
• Problèmes d'activation et de fonction des lymphocytes
• Problèmes de l'immunité innée

Problèmes de maturation des lymphocytes

Autant pour les lymphocytes B et T, plusieurs problèmes peuvent survenir à différents endroits dans le cycle de maturation lymphocytaire. Cela va causer des anomalies chez les lymphocytes matures.

Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est un défaut de maturation des lymphocytes T et parfois des lymphocytes B qui cause un sévère manque d'activité de l'immunité cellulaire et parfois humorale, selon le degré d'atteinte des lymphocytes B. Cette condition apparaît chez les bébés dans les premiers mois de vie sous forme de retard de croissance, de diarrhée, de lymphopénie grave et de grande susceptibilité aux infections. Ces patients meurent généralement avant l'âge d'un an si une greffe de cellules souches hématopoïétiques n'est pas effectuée.

Cette condition peut être causée par un défaut lié au chromosome X. Une mutation de la chaîne γc (gamma commune) entraîne une non-reconnaissance de plusieurs molécules cytokiniques, ce qui empêche le développement lymphocytaire. Elle peut être aussi causée par un déficit enzymatique en ADA et en PNP, enzymes que l'on retrouve dans les cellules immunitaires. Ce déficit entraîne une accumulation de toxines dans les lymphocytes, ce qui mène à leur mort. Il peut également y avoir un déficit enzymatique en Rag1, Rag2 et Artemis, enzymes de recombinaison somatique. La variabilité des récepteurs des lymphocytes T sera donc très restreinte. Cette dernière cause peut engendrer le syndrome d'Omenn.

Le syndrome de DiGeorge est un défaut prenant lieu dans l'embryon. Un défaut de la fusion des troisième et quatrième arcs branchiaux cause une hypoplasie du thymus. La gravité de la maladie varie selon le degré de l'atteinte du thymus, allant du SCID à une légère lymphopénie sans conséquence clinique. Ce syndrome n'est pas limité au système immunitaire. Il cause également une malformation cardiaque et donne des traits faciaux caractéristiques.

L'agammaglobulinémie liée à l'X, ou maladie de Bruton, est causée par la mutation d'une tyrosine kinase appelée Bruton tyrosine kinase. Celle-ci est essentielle pour la signalisation des récepteurs des lymphocytes B. Si elle est mutée, les pré-récepteurs des lymphocytes B ne pourront pas procéder à une signalisation efficace. Cela occasionne la mort des lymphocytes B dans la moelle, car ils ne pourront pas recevoir de signal de survie. L'individu avec cette maladie est victime d'infections fréquentes après les 3-6 premiers mois de vie, une fois que les immunoglobulines transmises par la mère sont épuisées. Puisque la maladie est liée au chromosome X, les mâles sont les plus atteints.

Problèmes d'activation et de fonction des lymphocytes

Certaines immunodéficiences sont causées par des défauts d'activation des lymphocytes naïfs et de leur fonctions immunitaires.

Le déficit en HLA de classe 2, ou symdrôme des lymphocytes nus est causé par la mutation d'un gène qui code pour les facteurs de transcription des molécules du CMH de classe II. Les APC ne pourront pas présenter les antigènes aux lymphocytes T CD4, ce qui les rendra inefficaces. L'inefficacité des CD4 empêchera les lymphocytes B et T CD8 d'exercer leurs fonctions également. Le patient atteint fera beaucoup d'infection en jeune âge. Une greffe de cellule souche est inefficace pour régler le problème puisque le défaut est associé aux molécules du CMH et non aux lymphocytes en eux-mêmes.

Le syndrome hyper-IgM est causé par une incapacité des lymphocytes B de cesser leur production d'IgM pour produire d'autres types d'immunoglobulines. Autrement dit, il y a une absence de commutation isotypique. Il y a donc beaucoup d'IgM, mais très peu d'IgA et d'IgG dans le corps. Il existe différents types de syndrome hyper-IgM. Un déficit en récepteur CD40 ou en ligand CD40L va atteindre l'immunité humorale et cellulaire en affectant la synapse immunologique, occasionnant des infections fréquentes. Un déficit enzymatique des lymphocytes B en AID va affecter l'immunité humorale et augmenter le nombre d'infections bactériennes. Chez les patients atteints, il y a une absence des follicules lymphoïdes dans les ganglions.

L'immunodéficience commune variable représente une multitudes de problèmes reliés à l'activation des lymphocytes B (et T à un moindre niveau). L'immunité humorale dans son ensemble est atteinte avec une baisse des IgM, IgA et IgG. C'est le type d'immunodéficience la plus fréquente et elle apparaît souvent à l'âge adulte, dans la trentaine. Selon le cas, le patient peut être victime d'infections répétées, d'auto-immunité et de non-prolifération lymphocytaire à différents niveaux de gravité.

problèmes de l'immunité innée

Comme son nom l'indique, les problèmes de l'immunité innée sont causées par des anomalies de tout ce qui a trait à l'immunité innée.

Les défauts d'adhésion leucocytaire sont des défauts dus à des mutations des gènes codant pour les molécules d'adhésion des leucocytes à la paroi endothéliale telles que les intégrines. En leur absence, il y a un faible taux de recrutement leucocytaire aux sites infectieux. Les infections seront donc plus graves, mais présenteront peu de symptômes inflammatoires puisque les leucocytes ne se rendent pas au tissu. En revanche, la leucocytose dans le sang est très élevée, car la production de globules blancs n'est pas freinée et ils s'accumulent dans le plasma. Cette condition peut allonger le temps de chute du cordon ombilical.

Les anomalies de la phagocytose regroupent différentes conditions comme la maladie granulomateuse chronique. Cette dernière est occasionnée par une mutation d'une sous-unité de l'enzyme oxydase présente dans les phagocytes, ce qui rend la digestion des agents infectieux dans les phagolysosomes impossible. La majorité des cas sont liés au chromosome X. La stagnation des microbes dans les phagocyte va causer un grossissement des phagocytes qui, éventuellement, exploseront, libérant leur contenu infectieux dans le tissu. Les phagocytes voisins vont venir phagocyter les déchets relâchés, perpétuant ainsi le cycle. Cette réaction en chaîne crée un granulome, c'est-à-dire un amas de cellules nécrotiques qui peut mener à une pneumonie, des abcès ou encore une maladie inflammatoire intestinale.

Les déficits du complément sont des défauts de structure ou de régulation des protéines du complément. Selon la protéine affectée, ces déficits peuvent jouer sur les trois voies d'activation du complément ainsi que sur la voie commune. Selon l'anomalie, ce déficit peut causer des infections locales ou disséminées et de l'autoimmunité. Le défaut peut aussi être asymptomatique. Par exemple, le déficit d'une molécule inhibitrice du complément nommée C1 estérase inhibiteur peut causer de l'angioedème à cause de l'accumulation des bradykinines que son absence engendre.

Traitement des immunodéficiences primaires

Pour traiter les immunodéficiences primaires humorales (qui affectent les lymphocytes B), l'antibioprophylaxie, peut être utilisée pour prévenir de potentielles infections. il est aussi envisageable d'injecter des immunoglobulines de remplacement par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Pour les immunodéficiences primaires cellulaires et combinées (lymphocytes T ou les deux), les traitements humoraux peuvent aussi être utilisés. De plus, il est possible de procéder à une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou à un remplacement enzymatique selon le type d'atteinte. La maladie granulomateuse chronique peut bénéficier d'une stimulation du système immunitaire pour améliorer sa fonction en administrant des cytokines stimulatrices comme l'IL-2 ou l'IFN-γ. Pour le syndrome de DiGeorge, une greffe de thymus est envisageable dans les cas graves. enfin, il existe une méthode de traitement en voie de développement nommée la thérapie génique qui consiste à aller directement modifier le gène défectueux chez l'individu pour rétablir la fonction.

Immunodéficiences secondaires, SIDA et VIH

La maladie du SIDA est une cause d'immunodéficience secondaire. Le SIDA est un virus dont nous avons remarqué la présence dans les années 80. Des recherches ont, par la suite, démontré que la maladie est associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH). De nos jours, environ 40 millions de personnes en sont atteinte. Il est impossible de l'éradiquer à ce jour, mais il est possible de contrôler son avancée grâce à divers médicaments antiviraux. Sa découverte et la recherche associée ont menés à plusieurs grandes avancées dans le monde de l'immunologie.

Mode d'action

Le VIH est un rétrovirus possédant deux brins d'ARN entourés d'une capsule protéique. La membrane du virus est constituée d'une enveloppe bilipidique avec des glycoprotéines de surface comme le gp120. Le gp120 se lie au CD4 des lymphocytes T auxiliaires, au CXCR4 des lymphocytes T et au CCR5 des macrophages et des cellules dendritiques. Ce virus a donc un effet sur plusieurs composantes de l'immunité. Il possède deux enzymes principales : la transcriptase inverse, qui sert à synthétiser de l'ADN viral à partir de l'ARN ainsi que l'intégrase, qui sert à ajouter le brin d'ADN viral à la séquence d'ADN de la personne infectée.

Une fois le gp120 fixé au CD4 du lymphocyte T, le virus va fusionner avec la membrane cellulaire du lymphocyte et relâcher son contenu dans le cytoplasme. La transcriptase inverse va synthétiser l'ADN viral dans le cytoplasme, lequel va se diriger vers le noyau du lymphocyte où il va s'intégrer au génome de l'hôte grâce à l'intégrase. Quand le lymphocyte T infecté sera stimulé pour participer à une réaction immunitaire, celui-ci va répliquer son ADN, incluant la portion de l'ADN viral qui s'y est fixé auparavant. L'ADN viral répliqué, donc l'ARN viral, va servir à produire les protéines fonctionnelles du VIH qui vont s'assembler et former un virion. Le virion sortira ensuite du lymphocyte hôte pour perpétuer son cycle de division.

Le virus se transmet des manières suivantes :

• Relations sexuelles
• Aiguilles ou matériel médical contaminé
• De la mère enceinte vers son foetus
• Allaitement

Pathogénicité

Le VIH peut rester longtemps en dormance avant qu'il soit répliqué. Tant que la cellule hôte n'est pas suscitée dans une réaction immunitaire, il n'y a pas de réplication. quand la réplication s'amorce, le CD4 va produire de l'ARN viral jusqu'à ce qu'elle meurt par épuisement. Certains CD4 infectés par le virus peuvent être reconnus par les CD8 comme étant défectueuses et ainsi éliminées. Plus la maladie progresse, plus la quantité de mort cellulaire est importante, de sorte qu'elle dépasse le nombre de cellules infectées grâce à un mécanisme inconnu. Les organes lymphoïdes finissent donc par perdre leur fonction de production de lymphocytes et leur régénération est difficile.

Au moment de l'infection, l'individu peut ressentir une légère fièvre et une fatigue pendant quelques jours, sans plus. Par la suite, il y a une longue période où le virus se reproduit discrètement et diminue le nombre de lymphocytes T du corps sans causer de symptômes particuliers : c'est la période de latence. Une fois la quantité de CD4 du corps très basse, les symptômes du SIDA, soit la cachexie, la démence, les infections fréquentes et l'apparition de cancers se manifestent.

Le VIH est difficile à combattre, car il attaque les lymphocytes T, eux-mêmes responsable de l'éradication des pathogènes. De plus, les antigènes de la capsule protéique du virus subissent constamment des mutations. Les anticorps sont donc inefficaces, car ils n'arrivent pas à s'opsoniser au virus. Enfin, en infectant un lymphocyte CD4, le virus diminue l'expression de molécules du CMH de classe I, de sorte que les CD4 infectés passent majoritairement inaperçus pour les CD8.

Traitement contre le VIH

Le principal traitement contre le VIH utilisé est la trithérapie. Des agents qui inhibent la transcriptase inverse et l'intégrase empêchent le virus de se répliquer, ce qui permet de préserver le système immunitaire. Le virus demeure en très petit nombre dans l'hôte, de sorte qu'il est pratiquement indétectable. Ce traitement prévient l'arrivée du SIDA. Toutefois, l'arrêt du traitement permet au virus de continuer sa progression. Également, les médicaments en question donnent plusieurs effets secondaires.

La prévention est aussi un traitement essentiel et efficace. Sensibiliser les gens par rapport à la protection lors de relations sexuelles ainsi que le dépistage de l'infection permet de freiner sa transmission dans la population.

Un vaccin est toujours en développement contre le VIH, bien que plusieurs difficultés soient rencontrées.

Hypersensibilité

L'hypersensibilité est une réaction disproportionnée du système immunitaire face à la présence d'un antigène du soi ou d'une substance normalement inoffensive pour le corps. Ces réactions peuvent causer du dommage aux tissus et engendrer de l'inflammation. Il est important de distinguer l'hypersensibilité de l'auto-immunité. L'auto-immunité est une réaction disproportionnée face aux antigènes du soi spécifiquement. C'est donc un type d'hypersensibilité. Il en existe 4 types : les types 1, 2, 3 et 4.

Type 1

L'hypersensibilité de type 1, ou hypersensibilité immédiate, est une réaction allergique. Elle est causée par une dégranulation des mastocytes. Elle est divisée en deux phases : la sensibilisation et la réaction clinique.

La phase de sensibilisation est déterminée par le premier contact entre un allergène et une personne atopique, c'est-à-dire un individu qui a tendance à réagir aux antigènes de l'environnement. L'antigène inoffensif est reconnu comme pathogénique par le système immunitaire et les plasmocytes produiront des anticorps IgE en réponse. En effet, l'antigène est capté par des APC et présentés aux lymphocytes T CD4 de type TH2 grâce aux molécules de CMH de classe I. Les lymphocytes B, ayant aussi captés l'allergène, vont être activés en plasmocytes par les TH2. Ainsi, les plasmocytes produiront des anticorps de type IgE. Les IgE, au contact avec des mastocytes et des basophiles, vont se lier à leur récepteurs FcεR1. Cette première phase n'engendre pas de symptôme allergique.

La phase de réaction clinique est ordonnée par une réexposition à l'allergène. Lors d'une exposition subséquente à l'allergène, celui-ci va se fixer sur les IgE à la surface des mastocytes et des basophiles à la manière d'une opsonisation. Cette liaison entre l'antigène et les IgE va causer une libération instantanée de plusieurs médiateurs chimiques tels que l'histamine, des leucotriènes et des cytokines par les mastocytes et les basophiles. Les médiateurs chimiques libérés vont engendrer les symptômes allergiques habituels, autrement dit une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité des vaisseaux sanguins, une contraction musculaire lisse, une production de mucus, des démangeaisons et de la douleur.

Type 2

L'hypersensibilité de type 2 est caractérisée par une réponse inhabituelle contre des antigènes du soi. Ce sont des maladies auto-immunes. Certains antigènes du soi vont, à tort, engendrer la production d'anticorps IgM et IgG dirigés contre eux par les plasmocytes, lesquels vont se lier aux auto-antigènes à la surface des cellules ou dans la matrice extracellulaire des tissus.

Les auto-anticorps vont être responsable d'une réaction inflammatoire médiée par l'activation du complément. En se fixant aux auto-antigènes, les auto-anticorps vont induire l'activation du complément par la voie classique. Les protéines C3a et C5a du complément vont se détacher et exercer un effet chimioattracteur pour recruter des leucocytes sur place. Ces leucocytes vont causer de l'inflammation. Le syndrome de Goodpasture est causé par des auto-anticorps qui s'attaque à des auto-antigènes de la membrane basale présent dans les poumons et les reins. Ces organes seront inflammés.

Les auto-anticorps encouragent également la phagocytose des auto-antigènes par opsonisation. Par exemple, dans l'anémie hémolytique auto-immune, certains auto-anticorps se fixent à des antigènes du soi présents à la surface des globules rouges. Ceux-ci seront ensuite phagocytés par les macrophages, ce qui diminue le taux de globules rouges dans le sang.

De plus, les anticorps défectueux peuvent engendrer des réponses physiologiques anormales sans causer de dommage tissulaire. Dans la maladie de Graves, des auto-anticorps se fixent aux récepteurs des cellules épithéliales de la thyroïde, ce qui stimule la glande à produire un surplus d'hormones thyroïdiennes. Les gens atteints auront donc une hyperthyroïdie. Les gens souffrant de myasthénie grave possèdent des auto-anticorps qui se fixent aux récepteurs acétylcholine-dépendants sur la paroi des muscles. À cause de cela, l'acétylcholine sécrétée ne peut pas se lier à ses récepteurs musculaire, empêchant la contraction des myocytes.

Type 3

L'hypersensibilité de type 3 est causée par des auto-anticorps de type IgM et IgG qui se fixent à des auto-antigènes solubles dans les vaisseaux. Les anticorps liés aux antigènes s'agrègent ensemble, formant un complexe anticorps-antigène. Ce complexe, éventuellement, se dépose à un endroit dans le vaisseau où ils créeront une réponse inflammatoire.

En se déposant sur la paroi vasculaire, le complexe anticorps-antigène va activer le complément par la voie classique. Le complément activé procède ensuite au recrutement de leucocytes à l'endroit du dépôt. Les leucocytes recrutés vont engendrer une inflammation de la paroi vasculaire nommée vasculite. La maladie sérique est un exemple de vasculite où les complexes anticorps-antigène se déposent dans les vaisseaux des membres inférieurs à cause de la gravité. L'inflammation va donner à la peau une couleur rouge que l'on nomme purpura palpable.

Type 4

L'hypersensibilité de type 4, ou l'hypersensibilité retardée, est une hypersensibilité qui peut prendre plusieurs heures avant de donner des symptômes. Contrairement aux autres types, elle est induite par l'immunité cellulaire, donc par les lymphocytes T. Les réactions d'hypersensibilité sont dirigées contre des antigènes restreints par rapport à leur emplacement et leur migration. Il n'y aura donc pas de manifestations systémiques. La rencontre entre un antigène et un lymphocyte T sensible va causer du dommage tissulaire. Elle peut être causée par les CD4 et les CD8.

Les lymphocytes CD4 peuvent être responsable du dommage tissulaire en sécrétant des cytokines chimioattractives. En effet, les lymphocytes qui entrent en contact avec leur antigène respectif peuvent libérer des chimiokines qui vont attirer des cellules inflammatoires au tissu et causer du dommage tissulaire. La sclérose en plaque en est un exemple. Les lymphocytes CD4 TH17 vont sécréter de l'IL-17, une chimiokine, près des gaines de myéline des neurones. Les cellules inflammatoires recrutés à cet endroit vont s'attaquer aux gaines de myéline, ce qui cause des problèmes de conduction de l'influx nerveux.

Les lymphocytes CD8 peuvent induire directement l'apoptose des cellules du tissu qui présentent l'antigène détecté par le CD8. Si un individu met sa peau en contact direct avec de l'herbe à puce, des CD8 vont se lier, après quelques heures, aux kératinocytes de la peau et détruire les cellules. Aussi, la dermatite de contact au nickel est une réaction des CD8 suite au contact du nickel avec la peau. En effet, le nickel présent dans un bijou, par exemple, peut se solubiliser légèrement au contact de la peau. Les lymphocytes CD8 des individus hypersensibles vont se lier aux cellules présentant du nickel et les détruire, causant une réaction inflammatoire locale restreinte.