Maladie de Huntington

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1 Épidémiologie[modifier | w]

La maladie de Huntington (MH) est une maladie chronique progressive rare, dont la prévalence est de 2.7 : 100,000 habitants dans le monde. En moyenne, les patients atteints développent la maladie entre 30 et 45 ans, mais il est possible de voir apparaître la MH dans la deuxième décade ou la huitième décade. La progression de la maladie s’étend sur 15-25 ans.

2 Génétique[modifier | w]

La MH est causée par une mutation génétique ; plus précisément, il s’agit d’un trop grand nombre de séquences CAG (cytosine-adénine-guanine) dans le gène HTT codant pour la protéine huntingtin. Ce gène se situe sur le chromosome 4. Il est important de noter que la MH est transmise selon un mode autosomal dominant.

Le nombre de répétition de nucléotides CAG est un facteur faisant varier l’âge d’apparition de la maladie : généralement, plus le nombre de répétitions du CAG est élevé, plus la maladie se développe tôt chez l’individu. Les facteurs environnementaux et d’autres facteurs génétiques non liés au gène HTT sont aussi suspectés de faire varier l’âge d’apparition de la maladie, mais les deux meilleurs prédicateurs d’un début hâtif est la longueur de la répétition de la séquence CAG et la transmission par le père.

Pour aller plus loin…

Il y a un bon degré de corrélation entre le nombre de répétition de la séquence CAG et l’âge d’apparition de la maladie :

  • [6, 34] CAG  individu normal
  • [35, 39] CAG : à partir de 35 CAG, le gène devient instable. La pénétrance de la maladie est variable, i.e. que deux individus ayant un génotype identique ne développeront pas le même phénotype. Par exemple, un individu à 36 CAG peut être atteint de la maladie, alors qu’un individu avec 36 CAG ne développera que très tard ou jamais la maladie. La pénétrance complète de la maladie n’est présente qu’à partir de 40 CAG.
  • [40, 50] CAG : forme adulte
  • > 60 CAG : forme juvénile

3 Pathogénèse[modifier | w]

La protéine huntingtin est exprimée au niveau cérébral et dans beaucoup d’autres tissus, mais les effets de la mutation sont limités au SNC. Par conséquent, on ne peut corréler directement la distribution de la protéine huntingtin et l’apparition de la maladie.

La mutation vise le striatum et cause une perte neuronale et une atrophie dans cette région. Il semblerait que le noyau caudé serait légèrement plus atteint que le putamen. La localisation prédominante de la MH au niveau du striatum pourrait être expliquée par l’interaction de la protéine mutante huntingtin avec le Rhes, une petite protéine localisée spécifiquement au striatum.

Le rôle de l’huntingtin est encore incertain, mais parmi ceux proposés par les chercheurs, il y a la ciliogénèse (genèse des cils entourant les cellules), le transport vésiculaire, l’ancrage du cytosquelette, l’endocytose et le signalisation post-synaptique.

L’agrégation de l’huntingtin mutante est une caractéristique du processus de la maladie – i.e. qu’on reconnaît la MH par cette agrégation –, mais on ne connaît pas avec certitude le rôle de l’agrégat d’huntingtin dans la pathogénèse.

La protéine huntingtin peut interférer avec une grande quantité de voie intracellulaire et, par le fait même, causer la mort en interférant avec les composantes clés de ces voies.

Pour aller plus loin…

Actuellement, l’agrégation d’huntingtin est suspectée de causer :

  • l’activation des protéases ;
  • l’inhibition des protéines saines contenant des répétitions CAG ;
  • une diminution de la dégradation des protéines en raison d’une surcharge de substrats ;
  • la dérégulation de la transcription ;
  • l’interférence avec le transport axonal ;
  • l’interférence dans la transmission synaptique ;
  • plusieurs autres dysfonctions métaboliques et mitochondriales.

4 Sémiologie[modifier | w]

Les symptômes de MH débutent insidieusement avec des anomalies du mouvement accompagnés ou non de problèmes psychiatriques ou cognitifs.

La MH est caractérisée par :

  • la chorée, qui est une caractéristique principale et le signe clé à rechercher au moment du diagnostic ;
  • des troubles psychiatriques, qui peuvent interférer avec le fonctionnement social jusqu’à plusieurs années avant le diagnostic ;
  • de la démence sous-corticale ;
  • de la dystonie.

Les trois premiers points constituent la triade classique de la MH.

4.1 Signes moteurs[modifier | w]

La chorée est un signe cardinal de la MH. Au début de la maladie, il est courant que la chorée soit confondue avec de l’impatience, de l’hyperactivité. Souvent, le patient cache même les mouvements involontaires par des mouvements volontaires (parakinésie), inconsciemment ou consciemment.

La chorée atteint initialement les doigts, les orteils et le visage. Éventuellement, la chorée devient répandue à tout le corps et interfère avec le fonctionnement normal du patient. Dans les stades tardifs, la chorée affecte le larynx, le pharynx et le diaphragme, c’est pourquoi il est possible de retrouver de la dysarthrie, de la dysphagie et des émissions de sons involontaires.

L’impersistance motrice est une autre manifestation importante de la MH. Essentiellement, il s’agit d’une altération des mouvements volontaires. L’évaluation de ce paramètre est rendue possible en demandant au patient de maintenir sa langue sortie pendant plusieurs secondes : un état pathologique est observé lorsque le patient a de la difficulté à maintenir sa langue en place. La langue est un exemple : on peut aussi demander au patient de maintenir n’importe quel segment dans les airs par l’action de ses muscles.

Les mouvements oculaires peuvent également être affectés : cela peut être une trouvaille majeure, particulièrement chez les jeunes patients. Chez ceux-ci, on peut observer un délai d’initiation dans la saccade oculaire volontaire, qui évolue éventuellement vers une atteinte de la poursuite. En d’autres mots,  il y a un délai entre le début du mouvement de l’objet et le début du mouvement oculaire pour suivre cet objet. Ces patients ont aussi de la difficulté à fixer des yeux un objet immobile (impersistance motrice de l’œil) et à regarder vers le haut (plus tardivement).

Au début de la maladie, il est possible de constater de l’hypotonie, de l’hyperréflexie, de la dystonie (particulièrement au niveau des mains) et une bradykinésie.

Avec la progression de la maladie, la fonction motrice se détériore et est graduellement remplacée par un état rigide. Éventuellement, la marche devient dangereuse et impossible pour ces patients. La détérioration de l’état moteur (et aussi cognitive) mène inéluctablement vers la perte d’autonomie, ce qui augmente la morbidité et la mortalité hâtive chez ces patients.

4.2 Symptômes psychiatriques[modifier | w]

Les symptômes psychiatriques les plus communs incluent la dépression, l’irritabilité, l’apathie et l’anxiété dans 33 à 76 % des cas. Les symptômes un peu moins fréquents incluent les troubles obsessionnels compulsifs (10-52 %) et la psychose (3-11 %). La dépression, la paranoïa et les hallucinations peuvent se développer à n’importe quel moment dans le cours de la maladie.

4.3 Démence[modifier | w]

Le déclin cognitif est inéluctable dans la MH, apparaissant habituellement après le déclin moteur. Lorsque le déclin cognitif n’est pas observé, c’est habituellement parce que l’espérance de vie du patient est trop courte pour développer la démence cognitive, ce qui est le cas des patients qui développent la maladie dans la huitième décade.

L’atteinte cognitive est à prédominance exécutive avec des difficultés à prendre des décisions, à gérer plusieurs tâches à la fois, à parler avec fluidité et à mettre dans l’ordre des évènements dans le temps. Tardivement, ces patients ont des troubles de mémoire, mais se rappellent lorsqu’on leur donne des indices, ce qui les différencient de la maladie d’Alzheimer.

4.4 Perte de poids et cachexie[modifier | w]

La perte de poids et la cachexie sont des caractéristiques courantes de la MH, même si l’apport calorique semble approprié.

Une des explications avancées pour la perte de poids et la cachexie dans la MH semblerait être un métabolisme cellulaire altéré dans les muscles et les tissus adipeux. Il est également possible que l’état de perpétuel mouvement inhérent à la maladie augmente la dépense énergétique drastiquement, contribuant ainsi à la cachexie.

4.5 Caractéristiques atypiques[modifier | w]

Lorsque les patients sont symptomatiques très tôt, ils peuvent se présenter avec myoclonie, convulsion, problème de comportement, dystonie généralisée et ataxie de la démarche. Ils peuvent même se présenter sans la chorée !

Lorsque la MH survient dans la population gériatrique, il y a parfois des signes de parkinsonisme avec tremblement.

4.6 Manifestations tardives[modifier | w]

La détérioration progressive motrice et cognitive cause une morbidité significative et une mortalité plus hâtive que la population en bonne santé.

La dysphagie peut éventuellement nécessiter un tube de gavage pour maintenir une nutrition adéquate.

L’immobilité qui s’installe progressivement en raison du déclin moteur peut causer des complications comme les pneumonies d’aspiration et d’autres infections pouvant causer la mort 10 à 30 ans après le début de la MH.

5 Diagnostic[modifier | w]

Le diagnostic est basé par la présence de la triade classique, une diathèse familiale positive et/ou un test génétique confirmant l’altération pour le gène HTT.

Lorsqu’un patient se présente avec les signes classiques d’une MH et qu’il existe un cas familial connu et positif au test génétique, on peut d’emblée arriver à la conclusion qu’il s’agit d’une MH, sans effectuer le test génétique.

Dans 8 % des cas, il n’y a aucun cas connu dans la famille. Avant de conclure à une diathèse familiale négative de MH, il faut questionner les problèmes psychiatriques et le suicide dans la famille, car ce sont deux manifestations hâtives de la maladie. Peut-être y a-t-il des cas dans la famille, mais qui n’ont pas encore été diagnostiqués étant donné le début tardif de la maladie ? Il est également possible qu’un membre de la famille ce soit suicidé ou soit mort d’autres causes avant de développer la maladie. Peut-être le patient a-t-il été adopté ?

Lorsqu’aucun cas n’est répertorié dans la famille, le test génétique est un outil intéressant, permettant d’éviter une batterie d’investigation inutile pour le patient.

Occasionnellement, la diathèse familiale est négative tout simplement parce que l’individu atteint est le premier de sa famille à avoir une mutation au niveau du gène HTT.

5.1 Test génétique[modifier | w]

Le test génétique est utile pour confirmer un diagnostic clinique, les présentations atypiques et pour tester des patients pré-symptomatiques. Ce test est très sensible et spécifique pour la MH : il n’y a jamais de faux positifs, et les faux négatifs sont rarissimes.

5.2 Imagerie[modifier | w]

La neuro-imagerie n’est plus utilisé pour diagnostiquer la MH depuis l’avènement des tests génétiques. Malgré tout, il est courant d’utiliser l’imagerie cérébrale pour supporter le diagnostic du clinicien chez un patient avec des caractéristiques cliniques de MH.

Grâce à l’IRM et au TDM cérébral, il est possible de détecter une atrophie du noyau caudé de 9 à 20 ans avant le diagnostic clinique de la MH. Dans les stades tardifs de la maladie, une IRM coronale des ventricules latéraux démontre une atrophie franche du noyau caudé. Il est également possible de constater une atrophie corticale progressive au fur et à la mesure que la maladie évolue vers un stade avancé.

L’IRM cérébrale est également utile pour éliminer des diagnostics alternatifs (tumeurs, infarctus, etc.).

5.3 Pathologie[modifier | w]

Les agrégats cellulaires des débris d’huntingtin apparaissent dans le cytoplasme, mais aussi au noyau.

Les changements pathologiques sont particulièrement dramatiques chez les patients atteints par une forme précoce de la maladie : une atrophie cérébrale généralisée et une perte des cellules de Purkinje cérébelleuses sont identifiées.

Même s’il existe une corrélation importante entre la sévérité clinique et le degré de perte neuronale, il peut arriver que certains patients symptomatiques n’aient aucune anormalité en pathologie. On explique cette disparité par une dysfonction cellulaire causée par la protéine mutante et les changements biochimiques associés.

5.4 Synthèse[modifier | w]

En synthèse, voici la sémiologie de la MH.

Neurologique Chorée, démarche dansante, saccade oculaire anormale, impersistance motrice.

Hâtif : hypotonie, hyperréflexie, dystonie, bradykinésie.

Tardif : parkinsonisme, dysarthrie, dysphagie.

Rare : myoclonie, convulsion, problème de comportement, dystonie généralisée, ataxie à la marche.

Psychiatrique Les plus fréquents : dépression, irritabilité, apathie et anxiété.

Aussi : paranoïa, hallucination, TOC, psychose, agressivité, délire, désinhibition.

Cognitif Jugement affaibli, perte d’autocritique, perte de concentration, perte de mémoire (tardif), démence sous-corticale, inflexibilité d’esprit.
Autre Perte de poids et cachexie, émission involontaire de sons

5.5 Diagnostic différentiel de la chorée[modifier | w]

Le diagnostic différentiel de la chorée doit être fait lorsque la présentation clinique de la MH est atypique ou lorsque la mutation HTT est absente. Les tableaux suivants sont très exhaustifs et pour référence seulement.

Causes acquises
Autoimmune
Maladie de Behçet Chorea gravidarum SEP
Périartérite noueuse Chorée de Sydenham Lupus érythémateux systémique
Médicaments
Amphétamines Anticonvulsivants Médication du Parkinson
Cocaïne Digoxine Glucocorticoïde
Lithium Neuroleptiques Opiacés
Antidépresseurs tricycliques
Toxique
Alcool Monoxyde de carbone Manganèse
Mercure
Cérébrovasculaire
Malformation artério-veineuse Infarctus
Infectieux
SIDA Maladie de Creutzfeldt-Jacob Diphtérie
Encéphalite Maladie du légionnaire Maladie de Lyme
Neurosyphilis Sarcoïdose
Métabolique
Dégénérescence hépatocérébrale Hyperthyroïdie Hypo/hyperglycémie
Hypo/hypernatrémie Hypocalcémie Hypoparathyroïdie
Déficit en niacine Polycythémie Insuffisance rénale
Déficit en thiamine
Néoplasie Dégénérative
Atteinte des ganglions de la base Maladie d’Alzheimer
Syndrome paranéoplasique Maladie de Pick
Causes héréditaires
Chorée héréditaire bénigne Atrophie pallidoluysienne dentatorubrale Choreathétose dystonique paroxystique familiale
Chorée-athétose kinésigénique paroxystique familiale Maladie de Huntington Huntington disease-like syndromes
Neuroferritinopathie Pseudohypoparathyroïdie Pseudopseudohypoparathyroïdie
Ataxie de Friedrich Liposfuscinose neuronale Maladie de Niemann-Pick
Neurodénérescence associée à la pentothenate kinase Maladie de Pelizaeus-Merzbacher Maladie de Wilson
Maladie de Lesch-Nyhan Cytopathie mitochondriale

5.6 Traitement[modifier | w]

À ce jour, il n’existe pas de traitement curatif ou modifiant le cours de la maladie : le traitement est essentiellement symptomatique et vise à améliorer la qualité de vie.

Le suivi et le traitement du patient avec MH est optimal par l’entremise d’une équipe multidisciplinaire ; plusieurs intervenants devront prendre en charge le patient dans différents stades de sa maladie : physiothérapeute, ergothérapeute, psychiatre, neurologue, psychologue, aidant à domicile, orthophoniste, nutritionniste et travailleur social.

Le physiothérapeute se penchera sur les problèmes d’équilibre et de démarche. L’ergothérapeute s’occupera de l’adaptation du milieu de vie du patient et du choix d’une chaise roulante ou d’une marchette dans le stade avancé de la maladie. L’orthophoniste traite essentiellement la dysphagie et la dysarthrie. Le nutritioniste planifie les repas pour qu’ils soient hypercaloriques pour limiter le plus possible l’état cachexique du patient ; il s’assure aussi que les aliments au menu soient faciles à avaler, pour diminuer les risques d’étouffement et de pneumonie d’aspiration en lien avec la dysphagie (les pneumonies d’aspiration et la dysphagie sont des causes fréquentes de décès dans les stades terminales de la maladie). Le travailleur social s’occupera entre autres des considérations légales, tel que le statut du tuteur du patient. Le psychiatre s’occupera des problèmes de santé mentale ; le neurologue, de la gestion de la chorée.

La description précédente n’est pas exhaustive : c’est seulement un aperçu de la fonction de chaque professionnel.

5.6.1 Traitement de la chorée[modifier | w]

Avant toute chose, il faut se questionner sur l’impact qu’a la chorée sur les AVD et les AVQ du patient. S’il n’y a que très peu d’impact et que le patient n’est pas vraiment incommodé, il peut être intéressant d’attendre que les symptômes se détériorent avant de commencer une médication, car les molécules utilisées pour traiter la chorée ont souvent des effets secondaires plus grandes que les bénéfices au début de la maladie, tel que le parkinsonisme, des troubles de l’humeur et de troubles cognitifs.

La chorée peut être aggravée par le stress et l’anxiété ; il est donc essentiel de diminuer le plus possible ces facteurs aggravants : un environnement calme et routinier est habituellement bénéfique. La dépression peut aussi augmenter la chorée : il s’avère impératif de traiter cette condition.

Pour les patients qui ont une chorée de modérée à sévère et qui ne répondent pas aux interventions non pharmacologiques, voici les traitements suggérés, dans l’ordre :

  • le tétrabénazine ;
  • les neuroleptiques atypiques ;
  • les neuroleptiques typiques ;
  • une combinaison de tétrabénazine et de neuroleptiques ;
  • l’amantadine, le levetiracetam et le topiramate.

5.6.2 Traitement des problèmes psychiatriques[modifier | w]

Le traitement des troubles psychiatriques passe par des antidépresseurs, pour la dépression, et des antipsychotiques atypiques, pour les symptômes psychotiques. Les détails à ce niveau dépassent largement les objectifs de ce cours. Ce qui est important de retenir pour le moment, c’est que les symptômes psychiatriques peuvent et doivent être traités.

5.7 Sources[modifier | w]

  • UpToDate, Hyperkinetic movement disorders in children, Joseph Jankovic, 13 mars 2013
  • UpToDate, Huntington Disease : Genetics and pathogenesis,  Huda Y Zoghbi, MD/ Harry T Orr, PhD
  • UpToDate, Huntington disease: Clinical features and diagnosis, Oksana Suchowersky, May 29, 2013.
  • UpToDate, Huntington disease: Management, Oksana Suchowersky, MD, FRCPC, FCCMG, Feb 14, 2013.
  • http://huntingtonqc.org/
  • Hazzard's Geriatric Medicine and Gerontology, 6e > Part IV. Organ Systems and Diseases > Chapter 66. Parkinson's Disease and Related Disorders
  • Olanow C, Schapira AV. Chapter 372. Parkinson's Disease and Other Movement Disorders. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson J, Loscalzo J. eds. Harrison's Principles of Internal Medicine, 18e. New York, NY: McGraw-Hill; 2012. http://accessmedicine.mhmedical.com.acces.bibl.ulaval.ca/content.aspx?bookid=331&Sectionid=40727188. Accessed March 01, 2015.