Inhibiteur SGLT-2

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Inhibiteur SGLT-2 (iSGLT2)
Classe de médicament
Mechanism of action .png
Caractéristiques
Classes Hypoglycémiants oraux
Voies d'administration
PO
Informations
Terme anglais SGLT-2 Inhibitor, SGLT2 inhibitor
Autres noms Inhibiteur SGLT2, SGLT2i,gliflozines
Wikidata ID Q20089925
Spécialité Endocrinologie

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Les inhibiteurs de SGLT2, également appelés gliflozines, sont une classe de médicaments qui inhibent la réabsorption du glucose dans les reins et donc abaissent la glycémie[1]. Ils agissent en inhibant la protéine de transport sodium-glucose 2 (SGLT2). Les inhibiteurs de SGLT2 sont utilisés dans le traitement du diabète sucré de type II (T2DM). Hormis le contrôle de la glycémie, les gliflozines se sont avérées fournir un bénéfice cardiovasculaire significatif chez les patients atteints de diabète de type 2[2][3]. Plusieurs médicaments de cette classe ont été approuvés ou sont en cours de développement[4]. Dans des études sur la canagliflozine, un membre de cette classe, le médicament s'est révélé améliorer le contrôle de la glycémie ainsi que réduire le poids corporel et la pression artérielle systolique et diastolique[5].

1 Indications[modifier | w]

2 Contre-indications[modifier | w]

  • Allergie à la classe / au médicament

3 Effets indésirables[modifier | w]

3.1 Sérieux[modifier | w]

3.2 Commun[modifier | w]

4 Pharmacologie clinique[modifier | w]

La demi-vie d'élimination, la biodisponibilité, la liaison aux protéines, la concentration sanguine Cmax au temps tmax et d'autres paramètres pharmacocinétiques de divers les médicaments de cette classe sont présentés dans le tableau 1. Ces médicaments sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. [7][8][9][10]

+ TABLEAU 1: PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DE DIVERS INHIBITEURS SGLT-2[11]
Nom du médicament Biodisponibilité Liaison protéique tmax (heures) t1 / 2 (heures) Cmax Sélectivité SGLT2 par rapport à SGLT1
Canagliflozine 65% (dose de 300 mg) 99% 1–2 10,6 (dose de 100 mg); 13,1 (dose de 300 mg) 1096 ng / mL (dose de 100 mg); 3480 ng / mL (dose de 300 mg) 250 fois
Dapagliflozine 78% 91% 1–1,5 12,9 79,6 ng / mL (dose de 5 mg); 165,0 ng / mL (dose de 10 mg) 1200 fois
Empagliflozine 90–97% (souris); 89% (chiens); 31% (rats) 86,20% 1,5 13,2 (dose de 10 mg); 13,3 h (dose de 25 mg) 259 nmol / L (dose de 10 mg); 687 nmol / L (dose de 25 mg) 2500 fois
Ertugliflozin 70-90% 95% 0,5-1,5 11-17 268 ng / mL (dose de 15 mg) 2000 fois
Ipragliflozine (50 mg) 90% 96,30% 1 15–16 (dose de 50 mg) 975 ng / mL 360 fois
Luseogliflozin 35,3% (rats mâles); 58,2% (rats femelles); 92,7% (chiens mâles) 96,0–96,3% 0,625 ± 0,354 9,24 ± 0,928 119 ± 27,0 ng / mL 1650 fois
Tofogliflozine (10 mg) 97,50% 83% 0,75 6.8 489 ng / mL 2900 fois
  • ' 'C max : Concentration sérique maximale que le médicament atteint dans le corps une fois le médicament administré et administré
  • ' 't max : Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale
  • ' 't 1/2 : Demi-vie biologique

Dans des études menées sur des personnes en bonne santé et des personnes atteintes de diabète sucré de type 2, qui ont reçu de la dapagliflozine en dose ascendante unique (TAS) ou en dose ascendante multiple (MAD), des résultats ont confirmé un profil pharmacocinétique du médicament. Avec des concentrations dose-dépendantes, la demi-vie est d'environ 12 à 13 heures, le Tmax de 1 à 2 heures et il est lié aux protéines, de sorte que le médicament a une absorption rapide et minimale excrétion rénale. [12]

La disposition de la dapagliflozine n'est évidemment pas affectée par l'IMC ou le poids corporel, donc les résultats pharmacocinétiques devraient être applicables aux patients avec un [[Indice de masse corporelle | IMC] plus élevé]. La dapagliflozine a entraîné dose-dépendante une augmentation des excrétions dans le glucose urinaire, jusqu'à 47 g / j après l'administration d'une dose unique, ce qui peut être attendu de son mécanisme d'action, la dapagliflozine.[13]

Dans certaines études cliniques à long terme réalisées sur la dapagliflozine, la dapagliflozine a été associée à une diminution du poids corporel qui était statistiquement supérieure par rapport au placebo ou à d'autres comparateurs actifs. Elle est principalement associée à une perte calorique plutôt qu'à une perte de fluide. [13][7]

4.1 Mode d'action[modifier | w]

Les cotransporteurs de glucose de sodium (SGLT) sont des protéines qui se produisent principalement dans les reins et jouent un rôle important dans le maintien de l'équilibre du glucose dans le sang.[14] SGLT1 et SGLT2 sont les deux SGLT les plus connus de cette famille. SGLT2 est la principale protéine de transport et favorise la réabsorption du glucose filtration glomérulaire dans la circulation et est responsable d'environ 90% de la réabsorption du glucose du rein[15]. SGLT2 est principalement exprimé dans les reins sur le cellules épithéliales tapissant le premier segment du tubule contourné proximal. En inhibant le SGLT2, les gliflozines empêchent la recapture rénale du glucose par le filtrat glomérulaire, puis abaissent le taux de glucose dans le sang et favorisent l'excrétion de glucose dans l'urine (glucosurie). [16][17]

Réabsorption du glucose dans le néphron

Le mécanisme d'action au niveau cellulaire n'est pas bien compris. Cependant, il a été démontré que la liaison de différents sucres au site du glucose affecte l'orientation du aglycone dans le vestibule d'accès. Ainsi, lorsque l'aglycone se lie, il affecte l'intégralité de l'inhibiteur. Ensemble, ces mécanismes conduisent à une interaction synergique. Par conséquent, les variations de la structure du sucre et de l'aglycone sont cruciales pour le pharmacophore des inhibiteurs de SGLT. [18]

La dapagliflozine est un exemple d'inhibiteur du SGLT-2, c'est un inhibiteur compétitif et hautement sélectif du SGLT. Il agit via une inhibition sélective et puissante du SGLT-2, et son activité est basée sur le contrôle glycémique et fonction rénale sous-jacent de chaque patient. Les résultats sont une diminution de la réabsorption rénale du glucose, l'effet de la glucosurie augmente avec un niveau plus élevé de glucose dans la circulation sanguine. Par conséquent, la dapagliflozine réduit la concentration de glucose dans le sang avec un mécanisme indépendant de la sécrétion et de la sensibilité à l'insuline, contrairement à de nombreux autres médicaments antidiabétiques. Les pancréas fonctionnels cellules β ne sont pas nécessaires à l'activité du médicament, il convient donc aux patients dont la fonction des cellules β est diminuée. [16][17]

Sodium et le glucose sont co-transportés par la protéine SGLT-2 dans les cellules épithéliales tubulaires à travers la membrane de la bordure en brosse du tubule contourné proximal. Cela se produit en raison du gradient de sodium entre le tubule et la cellule et fournit donc un transport actif secondaire de glucose. Le glucose est ensuite réabsorbé par transfert passif de cellules endothéliales dans la protéine transporteuse interstitielle du glucose. [16][17][7]

+ TABLEAU 2: Où sont exprimés les SGLT?
SGLT Exprimé dans les tissus humains
SGLT1 Intestin, trachée, rein, cœur, cerveau, testicule, prostate
SGLT2 Rein, cerveau, foie, thyroïde, muscle, cœur


5 Références[modifier | w]

  1. Ken Peach, « Welcome to PMC Physics A », PMC Physics A, vol. 1, no 1,‎ (ISSN 1754-0410, DOI 10.1186/1754-0410-1-1, lire en ligne)
  2. Muhammad Shariq Usman, Tariq Jamal Siddiqi, Muhammad Mustafa Memon et Muhammad Shahzeb Khan, « Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis », European Journal of Preventive Cardiology, vol. 25, no 5,‎ , p. 495–502 (ISSN 2047-4881, PMID 29372664, DOI 10.1177/2047487318755531, lire en ligne)
  3. Benedetta Maria Bonora, Angelo Avogaro et Gian Paolo Fadini, « Extraglycemic Effects of SGLT2 Inhibitors: A Review of the Evidence », Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, vol. 13,‎ , p. 161–174 (ISSN 1178-7007, PMID 32021362, Central PMCID 6982447, DOI 10.2147/DMSO.S233538, lire en ligne)
  4. André J. Scheen, « Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus », Drugs, vol. 75, no 1,‎ , p. 33–59 (ISSN 1179-1950, PMID 25488697, DOI 10.1007/s40265-014-0337-y, lire en ligne)
  5. B. Haas, N. Eckstein, V. Pfeifer et P. Mayer, « Efficacy, safety and regulatory status of SGLT2 inhibitors: focus on canagliflozin », Nutrition & Diabetes, vol. 4,‎ , e143 (ISSN 2044-4052, PMID 25365416, Central PMCID 4259905, DOI 10.1038/nutd.2014.40, lire en ligne)
  6. FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood
  7. 7,0 7,1 et 7,2 Greg L. Plosker, « Dapagliflozin », Drugs, vol. 72, no 17,‎ , p. 2289–2312 (PMID 23170914, DOI 10.2165/11209910-000000000-00000)
  8. « Jardiance », sur drugs.com, Drugs.com (consulté le 31 octobre 2014)
  9. « Farxiga », sur drugs.com, Drugs.com (consulté le 31 octobre 2014)
  10. « Invokana », sur drugs.com, Drugs.com (consulté le 31 octobre 2014)
  11. Tushar Madaan, Mohd. Akhtar et Abul Kalam Najmi, « Sodium glucose Co Transporter 2 (SGLT2) inhibitors: Current status and future perspective », European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 93,‎ , p. 244–252 (PMID 27531551, DOI 10.1016/j.ejps.2016.08.025)
  12. Mithun Bhartia, Abd A. Tahrani et Anthony H. Barnett, « SGLT-2 Inhibitors in Development for Type 2 Diabetes Treatment », The Review of Diabetic Studies, vol. 8, no 3,‎ , p. 348–354 (PMID 22262072, Central PMCID 3280669, DOI 10.1900/RDS.2011.8.348)
  13. 13,0 et 13,1 Li Yang, Haiyan Li, Hongmei Li, Anh Bui, Ming Chang, Xiaoni Liu, Sreeneeranj Kasichayanula, Steven C. Griffen, Frank P. Lacreta et David W. Boulton, « Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Single- and Multiple-Dose of Dapagliflozin, a Selective Inhibitor of SGLT2, in Healthy Chinese Subjects », Clinical Therapeutics, vol. 35, no 8,‎ , p. 1211–1222.e2 (PMID 23910664, DOI 10.1016/J.Clinthera.2013.06.017)
  14. E. C. Chao, « SGLT-2 Inhibitors: A New Mechanism for Glycemic Control », Clinical Diabetes, vol. 32, no 1,‎ , p. 4–11 (PMID 26246672, Central PMCID 4521423, DOI 10.2337/diaclin.32.1.4)
  15. Jay H. Shubrook, Babak Baradar Bokaie et Sarah E. Adkins, « Empagliflozin in the treatment of type 2 diabetes: evidence to date », Drug Design, Development and Therapy, vol. 9,‎ , p. 5793–5803 (ISSN 1177-8881, PMID 26586935, Central PMCID 4634822, DOI 10.2147/DDDT.S69926, lire en ligne)
  16. 16,0 16,1 et 16,2 Sarah L. Anderson et Joel C. Marrs, « Dapagliflozin for the Treatment of Type 2 Diabetes », Annals of Pharmacotherapy, vol. 46, no 4,‎ , p. 590–598 (PMID 22433611, DOI 10.1345/aph.1Q538)
  17. 17,0 17,1 et 17,2 An-Rong Li, Jian Zhang, Joanne Greenberg, Taeweon Lee et Jiwen Liu, « Discovery of non-glucoside SGLT2 inhibitors », Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 21, no 8,‎ , p. 2472–2475 (PMID 21398124, DOI 10.1016/j.bmcl.2011.02.056)
  18. Charles S. Hummel, Chuan Lu, Jie Liu, Chiari Ghezzi, Bruce A. Hirayama, Donald D. F. Loo, Vladimir Kepe, Jorge R. Barrio et Ernest M. Wright, « Structural selectivity of human SGLT inhibitors », American Journal of Physiology. Cell Physiology, vol. 302, no 2,‎ , C373–C382 (PMID 21940664, Central PMCID 3328840, DOI 10.1152/ajpcell.00328.2011)

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