Gastrinome

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Gastrinome
Maladie
Caractéristiques
Signes Ulcère gastro-duodénal, Lymphadénopathie (approche clinique), Antoine Mercier-Linteau/Brouillons/Hypertension artérielle, Perte de poids
Symptômes
Dyspepsie, Saignements gastro-intestinaux, Diarrhée chronique, Nausées et vomissements (approche clinique), Douleur abdominale chronique (approche clinique), Reflux gastro-œsophagien, Perte de poids
Diagnostic différentiel
Insuffisance rénale chronique, Vagotomie, Achlorhydrie, Gastrite atrophique, Obstruction à la vidange gastrique, Ulcère gastroduodénal, Anémie pernicieuse, Infection à Helicobacter Pylori, Syndrome du grêle court, Hyperplasie des cellules pariétales
Informations
Terme anglais Zollinger-Ellison Syndrome, Gastrinoma
Autres noms Syndrome de Zollinger-Ellison
Wikidata ID Q786852
Spécialités Chirurgie générale, Oncologie, Gastro-entérologie

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Les gastrinomes sont des tumeurs neuroendocrines fonctionnelles caractérisées par la sécrétion non-régulée de gastrine. La gastrine produite entraine une production excessive d'acide gastrique qui provoque des ulcères gastro-duodénaux et une diarrhée grave. Cette association de diarrhées et d'ulcères est appelée syndrome de Zollinger-Ellison.[1][2][3][4]

1 Épidémiologie[modifier | w]

L'incidence mondiale des gastrinomes est d'environ 0,5 à 3 cas par million par an. c'est la deuxième tumeur neuroendocrine la plus fréquente. Grâce à l'amélioration des techniques de détection des tumeurs, l'incidence annuelle a augmenté.

Environ 80 % à 90 % de ces tumeurs surviennent dans le « triangle des gastrinomes », une zone anatomique délimitée supérieurement par la confluence des voies biliaires cystiques et communes, inférieurement par les deuxième et troisième portions du duodénum, et médialement par la tête et le cou du pancréas. Ils surviennent trois fois plus fréquemment dans le duodénum que dans le pancréas[4]. Les gastrinomes peuvent également survenir dans l'estomac, les ganglions lymphatiques péri-pancréatiques, le foie, les voies biliaires, les ovaires, le cœur ou être associés à un cancer du poumon à petites cellules. Les gastrinomes duodénaux mesurent généralement <1 cm, sont multiples, surviennent principalement dans la première partie du duodénum et représentent environ 50% à 88% des gastrinomes associés à un gastrinome sporadique et 70% à 100% des gastrinomes associés au syndrome MEN1. Les gastrinomes pancréatiques sont plus gros que leurs homologues duodénaux, peuvent apparaître dans n'importe quelle partie du pancréas et représentent 25% des gastrinomes.

Les gastrinomes sont également les tumeurs endocrines pancréatiques fonctionnelles et malignes les plus courantes. Ils sont couramment diagnostiqués entre 20 et 50 ans et ont une incidence légèrement plus élevée chez les hommes. Chez les patients atteints de MEN1, les gastrinomes se présentent à un âge plus précoce, généralement entre 10 et 30 ans. Les gastrinomes sont des tumeurs à croissance lente, mais environ 60% sont malins et sont métastatiques au moment du diagnostic[5][6].

Il est important de se rappeler que le gastrinome est la cause sous-jacente chez seulement environ 0,1% à 1% des patients atteints d'ulcères gastroduodénaux et chez environ 2% des patients souffrant d'ulcères récidivants, de sorte qu'un dépistage généralisé n'est pas recommandé[5][6].

En raison de l'utilisation généralisée des IPP, il faut en moyenne 8 ans entre entre le début des symptômes et le diagnostic de gastrinome[4].

2 Étiologies[modifier | w]

Les gastrinomes sont habituellement idiopathiques(75-80%) et parfois liés au syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1(20-30%)[5][7][8]. Environ 20% des gastrinomes sont associés au syndrome MEN1[9].

3 Physiopathologie[modifier | w]

Les cellules tumorales du gastrinome ne sont pas sensibles à la somatostatine et sécrètent de manière non-régulée des quantités excessives de gastrine, ce qui entraîne une hyperplasie des cellules pariétales fundiques et une augmentation de la production d'acide gastrique basale. La production excessive d'acide gastrique dépasse les défenses des muqueuses de la paroi gastrique et duodénale, provoquant une ulcération et une inactivation des enzymes digestives pancréatiques. L'inactivation des enzymes provoque une malabsorption des graisses et une diarrhée en résulte. L'inhibition de l'absorption du sodium et de l'eau par l'intestin grêle entraîne une composante sécrétoire de diarrhée. [10][11][5][4]

Sur le plan histologique, ces tumeurs semblent provenir de cellules pluripotentes endodermiques. [5]

4 Présentation clinique[modifier | w]

4.1 Questionnaire[modifier | w]

Les symptômes associés au gastrinome sont[12]:

Les patients ayant un gastrinome associé au syndrome MEN1 peuvent aussi présenter des symptômes d'hypercalcémie et des lithiases urinaires[5].

4.2 Examen clinique[modifier | w]

À l'examen physique du gastrinome, on peut retrouver[13]:

5 Examens paracliniques[modifier | w]

5.1 Laboratoires[modifier | w]

Examens de laboratoire demandés[4]
Laboratoire Résultat
Gastrinémie[Se: 0.99%]
  • Suggestif si > 100 pg/mL
  • Diagnostic si > 1000 pg/mL
  • Les IPP doivent être cessés 7 jours avant et les anti-H2 cessés 2 jours avant pour éviter une fausse élévation de la gastrine.
Dosage de la chromogranine A sérique
  • La chromogranine A est un biomarqueur sérique non-spécifique des tumeurs neuroendocrines qui corrèle avec le volume de la tumeur. Il peut donc fournir des informations pronostiques et être utile pour le suivi.
  • La chromogranine A doit être mesurée à jeun et l'exercice doit être évité avant le test.
Niveau d'acide basal
  • Ce test mesure le niveau d'acide dans l'estomac après 8 heures de jeûne. Il permet d'évaluer la présence d'hyperacidité.
  • > 15 mEq/h
pH gastrique
  • < 2
  • Les IPP doivent être cessés 7 jours avant et les anti-H2 cessés 2 jours avant pour éviter une fausse suppression de l'acidité.
Test de stimulation à la sécrétine[Se: 0.85-0.87%]
  • Un niveau de gastrine sérique supérieur ou égal à 200 pg/mL 2 à 15 minutes après l'administration de sécrétine.
  • Test utile si la gastrine se trouve dans la zone grise.

Lorsqu'un syndrome MEN1 est suspecté, les tests suivants devraient être demandés[4]:

5.2 Imageries[modifier | w]

La performance des modalités d'imagerie est inférieure si la taille de la tumeur est < 3 cm[4]. Les tumeurs sont situées au niveau du pancréas ou du duodénum.

Examens d'imagerie utiles au diagnostic[5][14][15]
Modalité d'imagerie Résultat
TDM abdominale C+
  • Détecte 50% des tumeurs
  • Les lésions sont souvent hypervascularisées. Elles peuvent donc être visibles à l'angiographie et à la phase artérielle de la tomodensitométrie[16].
Examens de médecine nucléaire
  • Modalités non invasives qui peuvent localiser la tumeur et aider à évaluer l'étendue de la propagation métastatique.
  • La scintigraphie des récepteurs de la somatostatine avec SPECT/CT (octréoscan) est l'imagerie de choix. Les gastrinomes expriment une densité élevée de récepteurs de la somatostatine, faisant ainsi de la scintigraphie à la somatostatine un outil de localisation efficace.
  • TEP-CT analogue au gallium-somatostatine.
OGD
  • L'endoscopie avec échographie endoscopique est utile pour les petites tumeurs qui peuvent être manquées et a l'avantage supplémentaire d'obtenir une aspiration à l'aiguille fine pour l'histologie.
  • L'endoscopie peut démontrer un oesophage de barrett, surtout si le gastrinome est associé au syndrome MEN1[9].
IRM abdominale C+
  • A une sensibilité très faible pour la détection des gastrinomes

5.3 Autres examens paracliniques[modifier | w]

Chez certains patients, la localisation tumorale ne peut être obtenue que lors d'une laparotomie avec palpation directe par le chirurgien ou échographie peropératoire. Une biopsie de la lésion tumorale peut également être réalisée. La biopsie permet l'immunocoloration de la chromogranine A et de la synaptophysine, ce qui est une caractéristique essentielle pour le diagnostic des tumeurs neuroendocrines. L'immunocoloration de la gastrine peut aider à différencier des autres tumeurs neuroendocrines.

6 Approche clinique[modifier | w]

Chez les patients présentant l'une des caractéristiques suivantes, un gastrinome doit être recherché[6]:

  • plusieurs ulcères avec localisation atypique
  • une récidive des ulcères sur IPP
  • un ulcère nécessitant une chirurgie
  • un patient avec ulcère connu pour une mutation MEN-1
  • un rugae proéminent à l'OGD
  • une maladie ulcéreuse persistante malgré le traitement contre H. Pylori
  • une hypercalcémie ou néphrolithiase concomitante.

Pour effectuer les test diagnostics, il faut que le patient ait cessé l'utilisation d'IPP pendant au moins une semaine et l'utilisation d'antagonistes H2 pendant au moins 48 heures[4]. Le clinicien peut confirmer le diagnostic en présence d'une concentration sérique élevée de gastrine à jeun associée à une augmentation de la sécrétion d'acide gastrique basale et/ou à un pH gastrique bas. Un taux de gastrine sérique à jeun normal exclue la possibilité d'un gastrinome.

Il est à noter qu'une hypergastrinémie peut également être observée chez les patients traités par IPP ou chez les patients souffrant d'une hypercalcémie, d'une gastrite atrophique ou d'une obstruction à la vidange gastrique. Par conséquent, l'analyse de la sécrétion d'acide gastrique est souvent nécessaire[5].

Chez tous les patients atteints de gastrinome, une histoire rigoureuse incluant les antécédents du patient et des tests paracliniques ciblés (Ca ionisé sérique, hormone parathyroïdienne, prolactine) devraient être faits pour rechercher le syndrome MEN1. Les patients avec syndrome MEN1 peuvent également présenter des signes non endocriniens, comme des angiofibromes et des collagénomes.[17][18][19][20][21][5]

7 Classification[modifier | w]

Le staging dépend de l'étendue de la tumeur primaire, des atteintes ganglionnaires, des atteintes métastatiques, de l'indice Ki-67 et de l'évaluation histologique[6].

L'OMS (2010) a classé toutes les tumeurs neuroendocrines, y compris les gastrinomes, en trois grades en fonction du taux mitotique ou de l'indice Ki-67:

  1. Tumeurs endocrines de bas grade : bien différenciées, comportement bénin ou incertain au moment du diagnostic, taux mitotique <2 et indice Ki-67 <3% (10% à 30%);
  2. Carcinomes endocriniens : bien différenciés avec un comportement malin de bas grade avec un taux mitotique de 2 à 20 et un indice Ki-67 de 3% à 20% (50% à 80%)
  3. Carcinomes endocriniens de haut grade : mal différencié carcinomes endocriniens à comportement malin de haut grade avec un taux mitotique> 20 et un indice Ki-67> 20% (1% à 3%).

8 Diagnostic différentiel[modifier | w]

Le diagnostic différentiel du gastrinome inclue[4][5]:

9 Traitement[modifier | w]

9.1 Traitement médical de support[modifier | w]

Le but de la prise en charge médicale est de traiter les symptômes et de prévenir les complications de l'ulcère gastroduodénal. On vise un niveau d'acide de base < 10 mEq/h et, si le patient est toujours symptomatique, < 5 mEq/h. Le régime habituelle est le pantoprazole 80 mg PO BID chez tous les patients[4][5]. Les IPP sont préférables aux antagonistes des récepteurs H2 en raison de leur puissance plus élevée et de leur durée d'action plus longue.[5][6]

Les IPP doivent être poursuivis en post-opératoire car l'hypertrophie des cellules pariétale causée par le gastrinome peut persister et maintenir l'hypersécrétion d'acide[6].

9.2 Traitement curatif[modifier | w]

La chirurgie est le seul traitement curatif des gastrinomes. Tous les patients atteints de gastrinome sporadique en l'absence de maladie métastatique non résécable doivent être référés pour une intervention chirurgicale.

Pour un gastrinome non métastatique situé dans le pancréas, l'exérèse chirurgicale par énucléation ou résection standard avec exploration du duodénum est souvent efficace. Les gastrinomes duodénaux sont souvent multiples et nécessitent souvent une duodénectomie. En l'absence d'une tumeur primaire évidente, une duodénotomie devrait être faite pour identifier une tumeur occulte. Au moment de la chirurgie, 50% des patients ont une atteinte ganglionnaire. Une lymphadénectomie au niveau du ligament hépatoduodénal, du porta hépatis, du tronc céliaque, du rétropéritoine et de la tête pancréatique est alors exigée.

Une gastrectomie est indiquée dans les situations suivantes[6]:

  • une tumeur carcinoïde gastrique secondaire à l'hypergastrinémie
  • un ulcère réfractaire
  • une intolérance aux IPP.

9.2.1 Gastrinome métastatique[modifier | w]

Les modalités de traitement actuelles pour les patients atteints d'une maladie métastatique ont une efficacité limitée.

  • La chimiothérapie est une option pour les patients présentant des métastases étendues. Le traitement de première intention est un traitement combiné avec de la streptozotocine et du 5-fluorouracile ou de la doxorubicine. Ces traitements se sont avérés entraîner des réponses limitées et une toxicité considérable.
  • L'hormonothérapie par l'octréotide ou le lanréotide est connue pour diminuer la sécrétion d'acide gastrique mais ne présente aucune activité antitumorale[note 3].
  • Dans les tumeurs pancréatiques neuroendocrines, des thérapies ciblées telles que les stratégies antiangiogéniques, la multi-kinase ou l'inhibition de mTOR, qui inhibent spécifiquement les récepteurs des facteurs de croissance et leurs voies de signalisation associées, sont de nouvelles approches prometteuses qui ont fourni des avantages cliniques évidents dans quelques essais cliniques de phase III, y compris une progression de la tumeur retardée. Ils sont en attente d'une utilisation à grande échelle et d'autres essais cliniques.
  • D'autres modalités de traitement comprennent l'embolisation de l'artère hépatique pour les métastases hépatiques et l'administration d'interféron leucocytaire humain. La radiothérapie n'est généralement pas recommandée. [5]

9.2.2 Associé à MEN1[modifier | w]

En revanche, la thérapie médicale est la norme de soins actuelle pour la plupart des patients atteints de gastrinome associée à un syndrome MEN1 en raison de la multiplicité des tumeurs, de la localisation extra-pancréatique, de la maladie métastatique co-existante et du faible risque de guérison chirurgicale. La résection chirurgicale n'est pas recommandée pour les gastrinomes associés à un syndrome MEN 1 plus petits que 2 cm[4][5]. La chirurgie peut être indiquée pour les tumeurs de plus de 2 cm vues à l'imagerie dans le but de prévenir la formation de métastases[6]. Pour les patients atteints du syndrome MEN1, la parathyroïdectomie subtotale devrait précéder la résection du gastrinome, car elle mènera à une résolution de l'hypercalcémie qui est un facteur aggravant les symptômes liés au gastrinome[4].

10 Suivi[modifier | w]

Le patient est considéré comme étant guéri si la gastrine à jeun et post-sécrétine est normale. Si la gastrine augmente, il faut faire une imagerie[6]. Les patients sont suivis chaque année avec des taux sériques de gastrine et de chromogranine A à jeun[5]. L'octréoscan peut être utilisé comme modalité de suivi.

11 Complications[modifier | w]

Les complications peuvent inclure [5]:

  • l'incapacité du chirurgien à localiser la tumeur pendant la chirurgie.

12 Évolution[modifier | w]

Chez les patients avec gastrinome sporadique, une tumorectomie complète permet d'attendre un taux de survie à 5 et 10 ans supérieur à 90%. Avec une élimination incomplète de la tumeur, ce taux tombe à 43% de chances de survie à 5 ans et à seulement 25% de chances après dix ans. La chirurgie augmente significativement les taux de survie à 15 ans également (98 vs 74%)[6]. Cependant, pour les gastrinome associés à un syndrome MEN1, une guérison complète n'est envisageable que dans 10% des cas.

Les métastases hépatiques et l'étendue de l'atteinte hépatique sont les facteurs pronostiques les plus importants pour la survie. Les patients présentant des métastases hépatiques ont une survie de 15% à 10 ans après la chirurgie alors que ceux sans métastases hépatiques ont une survie de 95% à 20 ans[4]. L'effet des métastases ganglionnaires sur la survie des patients est controversé[4][5].

Le taux de récidive pour les gastrinomes sporadiques est de 40%.

13 Prévention[modifier | w]

Les patients doivent comprendre que ces tumeurs peuvent avoir un taux de survie élevé si elles sont détectées précocement et que l'observance au traitement est cruciale pour le succès thérapeutique.

14 Notes[modifier | w]

  1. L'obstruction entraine une distension de l'antre qui active les cellules pariétales via l'acétylcholine.
  2. Diminution de la clairance rénale de la gastrine
  3. Analogues de la somatostatine humaine

15 Références[modifier | w]

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