Clozapine

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Clozapine
Médicament
Caractéristiques
Classes Antipsychotique atypique
Noms commerciaux Clozaril®MDLeponex®MD
Voies d'administration PO
Catégorie en grossesse X
Informations
Wikidata ID Q221361
Spécialité Psychiatrie

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[ Classe (v2) ]


1 Alertes[modifier | w]

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Description:

2 Indications[modifier | w]

La clozapine est un antipsychotique atypique approuvé par la FDA pour la schizophrénie résistante au traitement.[1] La définition de la schizophrénie résistante au traitement est un délire persistant ou modéré ou des hallucinations après l'échec de deux essais de médicaments antipsychotiques.[2] Depuis sa création, il est le médicament de choix pour la schizophrénie résistante au traitement, même si elle a une grande variété d'effets indésirables.[3] La clozapine n'est pas le médicament de première intention de choix en raison de sa gamme d'effets indésirables, ce qui fait de l'observance un problème pour de nombreux patients.[3][4]

La clozapine a été synthétisée pour la première fois en 1956 dans de nombreux pays européens comme la Suisse, l'Autriche, l'Allemagne de l'Ouest et la Finlande.[1][2] Des études concomitantes aux États-Unis ont conduit à des rapports de décès dus à des cas d'agranulocytose, mettant la clozapine hors du marché pendant longtemps.[1] Une étude pivot connue sous le nom d'étude américaine Clozaril a montré l'efficacité de la clozapine par rapport à la chlorpromazine dans un essai de 6 semaines chez des patients n'ayant pas répondu à trois antipsychotiques précédents dans un contexte de[2] schizophrénie.[2] Une méta-analyse réalisée en 2018 a montré que la clozapine pourrait être plus efficace que d'autres antipsychotiques même lorsqu'elle est utilisée en première ou en deuxième ligne de traitement.[5][4]

Autres avantages[2][4]

  • Réduit le risque de suicide
  • Risque plus faible de dyskinésie tardive
  • Amélioration de la cognition qui peut conduire à une meilleure qualité de vie
  • Diminution des rechutes [4]

En ce qui concerne le risque de suicide, il a été démontré que la clozapine réduisait les comportements suicidaires, même chez les patients atteints de schizophrénie non résistante au traitement et de trouble schizo-affectif.

3 Contre-indications[modifier | w]

La FDA émet les avertissements suivants: [4]

  • Neutropénie (en raison du risque d'agranulocytose)
  • Hypotension orthostatique
  • Convulsions
  • Myocardite
  • Démence (risque d'événement cardiovasculaire) [4]

Les médicaments qui peuvent inhiber le cytochrome CYP1A2 entraînant une augmentation des taux de clozapine comprennent, mais sans s'y limiter, les antifongiques, les contraceptifs oraux, la fluvoxamine, la ciprofloxacine, la caféine disulfirame.[3] Les médicaments qui peuvent induire le CYP1A2 comprennent, mais sans s'y limiter, l'oméprazole, le tabac, la rifampicine et le phénobarbital.[3] D'autres médicaments qui induisent (la carbamazépine et la rifampicine) et inhibent (la cimétidine et l'érythromycine, entre autres) CYP3A4 peuvent également affecter les taux de clozapine. [3][4]

Le tabac peut affecter le métabolisme de la clozapine par le CYP1A2; par conséquent, il est important de comprendre que les taux sanguins et l'efficacité de la clozapine peuvent varier lorsqu'un patient fume ou lorsqu'il s'arrête brusquement. [3][4]

4 Mises en garde et précautions[modifier | w]

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5 Effets indésirables[modifier | w]

5.1 Agranulocytose[4][modifier | w]

Le risque de développer une agranulocytose est d'environ 1% chez les patients qui prennent de la clozapine, et cela peut être indépendant de la posologie.[2][3] La plupart des cas surviennent tôt dans le traitement, dans les six semaines à six mois et nécessitent une surveillance approfondie du nombre absolu de neutrophiles dans le sang. [2] La définition de la neutropénie est un niveau de PAN inférieur à 1500 / mm et l'agranulocytose est un niveau de PAN inférieur à 500 / mm. Beaucoup ont tenté d'expliquer le lien entre la clozapine et l'agranulocytose en attribuant cet effet indésirable aux interactions médicamenteuses avec le système immunitaire et à la prédisposition génétique. [3] Il a été démontré que l'agranulocytose peut être induite par la clozapine.[6] L'étude a suggéré que les patients présentant un risque génétique plus faible pourraient bénéficier d'un calendrier de surveillance hématologique plus détendu.[6] Les facteurs de risque comprennent la vieillesse, le sexe féminin, la génétique et un traitement concomitant avec d'autres médicaments connus pour provoquer une agranulocytose.[3] Les cliniciens doit inscrire les patients prenant de la clozapine dans un registre national.[2] Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes peut être une option pour augmenter les taux de globules blancs.[7][4]

5.2 Myocardite [4][modifier | w]

La myocardite induite par la clozapine est une complication rare, touchant moins de 3% des patients. Cet effet secondaire létal indépendant de la dose apparaît plus fréquemment au cours des quatre premières semaines de traitement. Les signes et symptômes de myocardite chez ces patients peuvent avoir une variabilité élevée entre une maladie pseudo-grippale et des symptômes respiratoires et cardiovasculaires. Les facteurs de risque comprennent la titration rapide du médicament, les effets secondaires métaboliques de la clozapine, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de substances illicites.[3] Le traitement comprend l'arrêt immédiat de la clozapine, ce qui peut résoudre le cas.[3][4]

5.3 Metaboliques[4][modifier | w]

La clozapine est associée à une prise de poids significative, au diabète de type 2, à une acidocétose diabétique et à une augmentation des taux de lipides, tous dus à une résistance accrue à l'insuline. Cela résulte de la haute affinité du médicament pour les récepteurs de la sérotonine 5-HT2C.[2][8] Il est important de noter que d'autres facteurs, y compris une mauvaise alimentation et un mode de vie sédentaire, peuvent contribuer au développement du syndrome métabolique.[3] L'American Heart Association définit le syndrome métabolique comme une augmentation du poids, dyslipidémie, augmentation de la pression artérielle, augmentation de l'intolérance au glucose, augmentation des états pro-inflammatoires et prothrombiques.[8] Le développement du syndrome métabolique est l'un des effets secondaires graves de la clozapine, ayant un taux de mortalité plus élevé que l'agranulocytose.[3] Une alimentation appropriée, de l'exercice et d'autres médicaments comme la metformine et l'orlistat peuvent être utilisés pour réduire les effets métaboliques de la clozapine.

5.4 Saisies[4][modifier | w]

La clozapine peut abaisser le seuil épileptique à la fois chez les patients épileptiques et normaux.[3] Le risque est généralement dose-dépendant, d'environ 1% à 6%, en particulier avec une titration rapide et peut être plus répandu chez les patients plus jeunes. [3] Cet effet indésirable peut apparaître au premier stade du traitement [3] Les patients qui subissent une crise pendant le traitement par clozapine peuvent bénéficier de l'ajout d'un antiépileptique comme l'acide valproïque. [3][4]

5.5 Salivation excessive [4][modifier | w]

La sialorrhée est une maladie dose-dépendante et bénigne qui peut être gênante pour certains patients.[3] Un risque de salivation excessive est la pneumonie par aspiration.[9][4]

5.6 Embolie pulmonaire [4][modifier | w]

Dans une étude récente, la clozapine, comparée à plusieurs autres antipsychotiques, était le seul médicament à augmenter l'adhérence et l'agrégation plaquettaires[3]. Le risque semble être plus élevé chez les patients âgés et les femmes enceintes prenant des doses élevées.[3] De nombreuses études ont montré que ce lien était dose-indépendants, très létaux et d'apparition précoce.[10][4]

5.7 Constipation [4][modifier | w]

Les propriétés cholinergiques et sérotoninergiques de la clozapine peuvent affecter le système gastro-intestinal et entraîner une constipation, voire un iléus.[3] La constipation affecte de 15% à 60% de tous les patients prenant de la clozapine et est dose-dépendante, ce qui en fait l'un des effets indésirables les plus courants. [3] Dans les cas graves, la constipation peut évoluer vers un iléus, ce qui peut entraîner une occlusion intestinale et une ischémie intestinale.[3] La prise en charge comprend un apport hydrique adéquat, l'utilisation de laxatifs ou de docusate et une réduction de la dose.

5.8 Autre[4][modifier | w]

Les autres effets indésirables peuvent inclure l'hypotension orthostatique, la sédation, la tachycardie, le dysfonctionnement sexuel et la rétention urinaire.[3][4]

6 Interactions[modifier | w]

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7 Suivi[modifier | w]

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8 Surdosage[modifier | w]

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9 Dose oubliée[modifier | w]

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10 Pharmacologie clinique[modifier | w]

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10.1 Mécanisme d'action[modifier | w]

La clozapine fait partie d'un groupe de médicaments appelés antipsychotiques de deuxième génération ou antipsychotiques atypiques.[1] Les antipsychotiques sont essentiels dans le traitement des principaux symptômes de la schizophrénie: hallucinations et délires.[8] En tant qu'antipsychotique atypique, la clozapine agit à la fois comme un antagoniste et agoniste [1]. Il se lie au récepteur dopamininergique D4 avec une affinité plus élevée que le récepteur de la dopamine D2 contribuant à la diminution des symptômes négatifs et extrapyramidaux [1] La clozapine est un agoniste partiel de la 5-HT1A, contribuant à la réduction des symptômes négatifs et des symptômes extrapyramidaux, et un antagoniste des récepteurs muscariniques M1, M2, M3, M5, histamine et alpha-1 adrénergique [1] La norclozapine, le métabolite de la clozapine, agit activement sur les récepteurs M1 et M4. [1][4]

La clozapine est métabolisée en norclozapine et en d'autres métabolites par les enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, avec une certaine influence des CYP2C9 et CYP2D6) .[3] La clozapine a une courte demi-vie plasmatique de 12 à 16 heures.

10.2 Pharmacodynamique[modifier | w]

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10.3 Pharmacocinétique[modifier | w]

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10.3.1 Absorption[modifier | w]

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10.3.2 Distribution[modifier | w]

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10.3.3 Métabolisme[modifier | w]

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10.3.4 Élimination[modifier | w]

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10.4 Populations particulières (pharmacologie)[modifier | w]

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11 Entreposage et stabilité[modifier | w]

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12 Administration[modifier | w]

Selon la FDA, la clozapine est disponible sous forme de pilule orale ordinaire et de comprimés à désintégration orale avec une posologie recommandée allant jusqu'à 900 mg par jour. La dose moyenne est de 300 mg par jour pour les femmes et de 400 mg par jour pour les hommes. Une titration lente est essentielle pour réduire les nombreux effets secondaires associés à la clozapine.[7] Avec la réponse partielle persistante, la clozapine peut être augmentée par ECT pour augmenter l'efficacité du médicament.

13 Reconstitution[modifier | w]

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14 Manipulation du produit[modifier | w]

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15 Surveillance[modifier | w]

Les effets secondaires graves qui nécessitent une surveillance comprennent, mais sans s'y limiter: [4]

15.1 Agranulocytose[4][modifier | w]

Formule sanguine complète (FSC) hebdomadaire pour mesurer les niveaux de PAN. Des niveaux de PAN inférieurs à 1500 indiquent une neutropénie. Des niveaux inférieurs à 500 indiquent une agranulocytose.[3] Une formule sanguine complète doit être prise une fois par semaine pendant les six premiers mois, puis toutes les deux semaines pendant les six prochains mois.[1] Un registre national est en place pour assurer une utilisation en toute sécurité.[2][4]

15.2 Syndrome métabolique [4][modifier | w]

Régime alimentaire et exercice, glycémie [3][4]

15.3 Cardiovasculaire[4][modifier | w]

Niveaux de base de troponine I ou T, taux de CRP de haute sensibilité, échocardiographie et taux de BNP, ainsi que tests de laboratoire hebdomadaire et vitaux des taux de troponines, de CRP et de BNP [3][4]

15.4 Convulsions[4][modifier | w]

Niveaux sanguins de clozapine et EEG [3][4].

16 Références[modifier | w]

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