Opioïdes

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Opioïdes
Classe de médicament
Caractéristiques
Classes Analgésiques
Voies d'administration
POIVIMIRS/CTimbre
Informations
Autres noms opiacés
Wikidata ID Q427523
Spécialité Anesthésiologie

Page non révisée

Les opioïdes sont une classe de médicament qui agissent sur le récepteur opioïde pour produire un effet analogue à la morphine[1].

Tableau comparatif

Opioïdes[2][3][4][5][6][7]
Molécule Dose équivalente

(2 mg de Dilaudid)

Durée d'action

(h)

Voie d'administration Ajustement

en IRC

Particularités Agent
Codéine IM: 120 mg


PO: 200 mg


3-4 PO, IM, SC oui
  • Promédicament
  • Pas d’effet analgésique en soi
Naturels
Codéine-Contin 12 PO
Morphine (Statex) IM: 10 mg


PO: 30 mg (posologie non intermittente)


3-4 PO, IM, IV, SC, IR oui
  • Souvent le 1er choix
  • Efficace
  • Moindre risque de dépression myocardique
  • Faible coût
Morphine (MS Contin) 12 PO, IM, IV, SC, IR
Hydromorphone (Dilaudid) IM: 2 mg

PO: 6 mg

3-4 PO, IM, IV, SC, IR non
  • 5x plus puissant que morphine
  • Métabolisme hépatique (glucoronidation)
  • Métabolites inactifs
  • Patients avec IR
  • Traitements intermittents (car longue durée d’action) Ex : cancer
  • Patients avec instabilité hémodynamique
Semi-synthétiques
Hydromorph-Contin 12 PO
Oxycodone (Supeudol) IM: -

PO: 10-15 mg


3-4 PO non
Oxy-IR 4-6 PO
OxyNéo 12 PO
Tramadol (Tridural) IM: -

PO: 180 mg

4-6 PO oui
  • La dose quotidienne maximale de tramadol est de 300–400 mg. En raison de polymorphismes génétiques et d’interactions médicamenteuses, il est possible que ce taux de conversion ne soit pas fiable.
Tramadol (Ultram) 12 PO
Mépéridine (Démérol) IM: 75 mg

PO: 300 mg

2-4 PO, IM, IV, SC oui
  • Pas de lien structural avec la morphine
  • Dernier recours
  • Utilisation concomitante d’IMAO ou de ISRS
  • Effets 2nd neurotoxiques (tremblements, convulsions)
Synthétiques
Fentanyl (Sublimaze) IM: 0,1 mg


1-2 IV oui
  • 100x plus puissant que morphine
  • Bon choix en traumatologie
  • Peu d’effets hémodynamiques
  • Pas de libération d’histamine
  • Choix de dernier recours
  • Métabolite = normépéridine = neurotoxique
  • Seul opioïde disponible en timbre (TD q 72 hres) pour douleurs chroniques stables (timbre à libération prolongée)
  • Pour le fentanyl buccal ou sublingual, ne pas convertir la dose d'une formulation de fentanyl différente ou de tout autre opioïde sur la base de posologie équivalente; la dose initiale pour le soulagement des accès douloureux transitoires est toujours de 100 mcg pour les comprimés à dissolution buccale/sublingual.
Fentanyl (Fentora) 0,5 PO
Fentanyl (Abstral) 0,5 S/L
Fentanyl (Duragésic) 48-72 Timbre
Méthadone (diphénylméthane) Ratio dose-dépendante 4-6 PO oui
Buprénorphine (Probuphine, BuTrans) Timbre de 5 mcg, 10 mcg, 15 mcg ou 20 mcg/h > 6

1 dose = une concentration efficace est atteinte en 12–24 h et les concentrations maximales en 60 h. Libéré de façon continue afin de maintenir une concentration sérique consistante (1 timbre dure 7 jours)

Timbre transdermique non
  • Risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT
  • Principalement métabolisée par la foie, et excrétée dans la bile, n'exige pas d'ajustement en présence d'insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée
  • Contre-indiquée si insuffisance hépatique sévère
  • Peut être prescrite à des patients qui ont besoin d'une analgésie continue même s'ils n'ont jamais pris d'opioïdes
  • Les agonistes partiels, comme la buprénorphine, ne peuvent pas se substituer aux agonistes purs, car cela pourrait donner lieu à un syndrome de sevrage.
Semi-Synthétiques
75 mcg, 150 mcg, 300 mcg, 450 mcg, 600 mcg, 750 mcg, 900 mcg Demi-vie d’élimination moyenne : 27,6 +/- 11,2h PO
2 mg en association avec Naloxone 24 S/L

Indications

Les indications des opioïdes sont[8]:

Considérations posologiques[5][7]

La décision de prescrire des opioïdes sur une longue période doit se faire avec une grande rigueur et avec précaution compte tenu des effets indésirables possibles de ces médicaments, ainsi que des risques de dépendance élevés. Il sera nécessaire de procéder à une bonne évaluation clinique du patient et d'élaborer avec rigueur un plan thérapeutique. Il est obligatoire d'obtenir un consentement ainsi que l'engagement du patient. La posologie et l’administration de tous les opioïdes doivent être personnalisées en fonction des critères suivants :

  • la nature et la gravité de la douleur
  • l’état médical du patient (p. ex., fonction hépatique ou rénale)
  • la dose quotidienne
  • la demi-vie
  • la puissance des autres opioïdes ou médicaments administrés antérieurement (auquel cas on tiendra compte du moment de la dernière dose) ou en concomitance
  • le degré de tolérance.

L'utilisation chronique d'opioïdes dans but de soulager la douleur cancéreuse est généralement acceptée socialement. Toutefois, pour le traitement de douleurs chroniques non cancéreuses (DCNC), l'utilisation des opiacés est encore controversée. Lors du choix de prescrire un opiacé pour le traitement de la douleur chronique non cancéreuse, les doses initiales ne devraient pas dépasser l’équivalent de 50 mg/jour de morphine. Les doses maximales devraient être inférieures à 90 mg d’équivalents morphine par jour. L’administration intraveineuse rapide peut augmenter le risque de dépression respiratoire et d’hypotension.

Le CYP2D6 est une enzyme polymorphe qui convertit la codéine, l’hydrocodone et le tramadol en métabolites dotés de propriétés analgésiques plus puissantes. Donc, chez les patients qui sont des métaboliseurs ultrarapides des substrats du CYP2D6, le risque d’intoxication par ces opioïdes est plus élevé même à doses thérapeutiques. Dans le cas du tramadol, les patients au génotype lent courent également un risque plus élevé de syndrome sérotoninergique, en raison de l’augmentation de l’inhibition du recaptage de la sérotonine par le tramadol.[5]

Insuffisance rénale

Des cas d’hyponatrémie ont été observés chez des patients sous tramadol. Il faut donc réduire la dose du buprénorphine/naloxone, du butorphanol, de la codéine, du fentanyl, de l’hydromorphone, de la mépéridine, de la méthadone, de la morphine, de la nalbuphine, de l’oxycodone et du tramadol. Certains opioïdes sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale grave.

Insuffisance hépatique

Réduire la dose de buprénorphine, du buprénorphine/naloxone, du butorphanol, de la codéine, du fentanyl, de l’hydromorphone, de la mépéridine, de la méthadone, de la morphine, de la nalbuphine, de l’oxycodone, de la pentazocine, du tapentadol et du tramadol. Certains opioïdes sont contre-indiqués en cas d’insuffisance grave

Système nerveux

Les effets sur le système nerveux central sont fréquents et sont liés à la dose. Il faut donc être prudent avec les patients qui reçoivent d’autres dépresseurs du SNC en concomitance. La consommation d’alcool doit être évitée durant la prise d’opioïdes. Tous les opioïdes peuvent faire augmenter la pression du LCR, et donc il est important de demeurer prudent avec les patients victimes d’un traumatisme crânien ou ayant des antécédents de crises épileptiques. Un syndrome sérotoninergique peut également survenir.

Des cas d'hyperalgie sans réponse à l'augmentation de la dose ont été rapportés avec le butorphanol, la codéine, le fentanyl, la mépéridine, la morphine, l’oxycodone, la pentazocine, le tapentadol et le tramadol. Le cas échéant, réduire la dose ou administrer un opioïde différent.

Appareil respiratoire

La fonction respiratoire doit être surveillée, au début du traitement surtout, mais aussi lorsqu’on augmente la dose ou qu’on change d’opioïde. La dépression et l’arrêt respiratoires sont les plus importants effets toxiques des opioïdes lorsqu'ils associés:

  • à l’administration de doses élevées
  • aux interactions avec d’autres dépresseurs du SNC
  • à l’insuffisance pulmonaire
  • à l’ingestion accidentelle chez l’enfant
  • à l’utilisation des opioïdes chez les personnes âgées ou les patients affaiblis.

L’injection IV rapide d’analgésiques opioïdes augmente la fréquence des réactions indésirables comme la dépression respiratoire profonde et l’apnée, ainsi que la fréquence d’hypotension, de collapsus circulatoire et d’arrêt cardiaque. Le patient doit demeurer couché pendant l’administration IV. On ne doit pas administrer ces médicaments par voie IV à moins d’avoir immédiatement à sa disposition un antagoniste des opioïdes et le matériel nécessaire à la respiration assistée ou contrôlée.

Appareil cardiovasculaire

Il faut surveiller les signes d’hypotension orthostatique et avertir les patients de cette possibilité avec l'utilisation d'opioïdes. Le risque d’hypotension prononcée est plus probable en cas d’hypovolémie, de choc circulatoire ou de prise concomitante de médicaments qui abaissent la tension artérielle. De graves arythmies ont été causées par l’allongement de l’intervalle QT du à la méthadone. La buprénorphine transdermique et buccale n’est pas recommandée chez les patients avec antécédent d’allongement de l’intervalle QT, ou chez ceux qui prennent des antiarythmiques de classe I ou III.

Système endocrinien/métabolisme

Il faut être prudent si on emploie les opioïdes chez les patients atteints de la maladie d’Addison et il faut surveiller les symptômes, car de graves rares cas d’insuffisance surrénale ont été observés. L’installation de l’insuffisance surrénale peut prendre plus d’un an, mais elle peut aussi survenir en 1 jour.

De graves cas d’hypoglycémie sont survenus chez des patients sous tramadol. L’hypoglycémie survient tôt au cours du traitement, et des cas ont été signalés chez des patients diabétiques ou non, jeunes ou vieux, ayant reçu des doses thérapeutiques ou excessives. Les facteurs de risque peuvent comprendre le diabète, l'âge, l’insuffisance rénale et le surdosage.

Il faut également être prudent chez les patients atteints d’hypothyroïdie (augmentation du risque de dépression respiratoire et de dépression du SNC).

Appareil digestif

Presque tous les patients qui reçoivent des analgésiques opioïdes de manière régulière finissent par souffrir de constipation. Il est donc essentiel d’aviser les patients de cette possibilité et d’administrer un traitement entérique approprié au début d’un traitement au long cours. Les nausées, souvent secondaires à la réduction de la motilité intestinale, peuvent répondre à l’administration d’agents procinétiques. Il faut éviter l’utilisation de laxatifs mucilagineux. La plupart des opioïdes peuvent provoquer un spasme du sphincter d’Oddi, pouvant alors causer une augmentation de la pression dans les voies biliaires, donc il faut demeurer prudent chez les patients avec une dysfonctionnement du tractus biliaire.

Système immunitaire

Les véritables réactions allergiques sont rares. Si un patient est allergique à un agent en particulier, il peut être possible de le remplacer par un opioïde possédant une structure différente.

Femmes enceintes

La grossesse est une contre-indication relative, car environ 50% des bébés dont la mère a reçu des opioïdes régulièrement avant l’accouchement présenteront une dépendance physique ainsi que des signes du syndrome de sevrage néonal. Les nourrissons atteints du syndrome de sevrage néonatal peuvent développer de la diarrhée, des vomissements, de la transpiration, des éternuements, des pleurs excessifs, de la tachypnée, de l'irritabilité, des tremblements, de l'hyperréflectivité, des anomalies de la structure du sommeil, des troubles de l’alimentation et, dans de rares cas, des crises épileptiques.[10][8] Il est recommandé d'éviter le plus possible l'utilisation thérapeutique d'opioïdes durant le 1er et 3e trimestre, car l'utilisation durant le 1er trimestre a été associée à des malformations congénitales du cœur et du tube neural, mais le risque semble faible. Les nouveau-nés devront être surveillés à la naissance ainsi que pendant les 2 premières semaines de leur vie.

Certains analgésiques opioïdes sont approuvés pour le soulagement de la douleur durant le travail et l’accouchement (ex: la nalbuphine et le sufentanil épidural), toutefois, des cas de dépression respiratoire, de bradycardie et d’arythmies néonatales ont été observés à la suite de leur utilisation, donc doivent être employés avec prudence et le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance appropriée. Les autres opioïdes sont contre-indiqués durant le travail et l’accouchement, en raison du risque de dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Il arrive parfois que l’on utilise la méthadone durant la grossesse chez les femmes qui souffrent de dépendance aux opioïdes, même si cela doit exposer le fœtus au médicament et qu’un syndrome de sevrage peut survenir après l’accouchement. La dépendance aux opioïdes chez la femme enceinte est associée à un accouchement prématuré et à un faible poids de naissance. On considère que l’administration de méthadone durant la grossesse est une option plus sûre et plus facile à contrôler, que si la mère continue à consommer, surtout s’il y a des chances que la mère s’engage dans des activités hautement risquées associées à l’acquisition et à l’usage de drogues illicites.

Allaitement

L’utilisation des opioïdes durant l’allaitement est controversée. Certains agents sont contre-indiqués par le fabricant durant l’allaitement. En général, la quantité de médicament à laquelle le nourrisson est exposé lors de l’allaitement est inférieure à 10 % de la dose que reçoit la mère. La morphine et à la nalbuphine sont peu absorbées par voie orale chez le nourrisson et ainsi le risque à l’exposition est plus faible. En raison de la présence de faibles quantités dans le lait maternel, des symptômes de sevrage peuvent se manifester chez le nourrisson lorsque l’administration d’opioïdes est interrompue chez la mère. Leurs doses doivent donc être diminuées graduellement. Les nourrissons exposés à des opioïdes peuvent présenter de la sédation et des difficultés respiratoires.

Codéine : Santé Canada et la FDA américaine déconseillent l’utilisation de la codéine durant l’allaitement, à moins que les bénéfices ne surpassent les risques. La codéine ne doit être utilisée qu’à la dose efficace la plus faible durant 2–3 jours tout au plus durant l’allaitement. Les mères qui allaitent doivent connaître les signes et symptômes de toxicité de la morphine à surveiller pour elles-mêmes (constipation, sédation excessive) et pour leur bébé (somnolence ou sédation, difficulté à allaiter, difficultés respiratoires et/ou diminution du tonus musculaire).[11]

Tramadol : Le tramadol est métabolisé en un métabolite actif plus puissant par le CYP2D6; conséquemment, si la mère possède le génotype des métaboliseurs ultrarapides, une augmentation du risque de toxicité est possible. Les effets analgésiques du tramadol impliquent cependant d’autres voies (p. ex., noradrénergique, sérotoninergique); aucun décès associé à l’exposition par le biais du lait maternel n’a été signalé.

Méthadone : Les femmes qui ont un trouble d’utilisation des opioïdes peuvent continuer à prendre de la méthadone pendant l’allaitement. La quantité de médicament présente dans le lait maternel peut aider à réduire les symptômes de sevrage chez les nourrissons nés d’une mère opioïdo-dépendante, mais elle n’est généralement pas suffisante pour les empêcher complètement. Tout nourrisson devrait être surveillé afin de déceler tout signe d’augmentation de la sédation ou de dépression respiratoire; enseigner aux mères comment identifier ces symptômes chez leur bébé.

Gériatrie

En raison de la possibilité d’insuffisance rénale ou hépatique chez les personnes âgées, le risque de dépression respiratoire est plus élevé chez ces patients. Les aînés sont également plus vulnérables aux fécalomes en cas de constipation. Il faut donc débuter avec de faibles doses, tout en surveillant le patient attentivement.

D’après les critères de Beers, la mépéridine et la pentazocine font partie de la liste des médicaments potentiellement inappropriés chez les personnes âgées. Leur utilisation doit donc être évitée. Les opioïdes, en tant que classe, doivent être évités chez les personnes âgées qui ont des antécédents de chute ou de fracture à moins qu’il ne s’agisse de soulager la douleur due à une fracture ou à une arthroplastie récentes. [12]

Pédiatrie

En raison des risques potentiels et de l’absence de preuves de leur efficacité dans le traitement de la toux chez les enfants et les adolescents, la codéine, l’hydrocodone et la norméthadone ne sont pas recommandées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Le butorphanol, la codéine à libération contrôlée, le fentanyl (pellicules à dissolution buccale/comprimés sublinguaux/timbres transdermiques), l'hydromorphone, la méthadone, la mépéridine orale, la morphine orale, la nalbuphine, la pentazocine orale, le rémifentanil, le tapentadol et le tramadol ne sont pas des agents approuvés chez les moins de 18 ans.

L'alfentanil, la codéine à libération immédiate ou injectable, la morphine injectable, la pentazocine injectable ne sont pas des agents approuvés chez les moins de 12 ans. Il faut également faire attention à l'exposition accidentelle, car il peut suffire d’une seule dose pour causer la mort d’un enfant.

Contre-indications

Les contre-indications absolues sont:

  • une allergie (les vraies allergies sont rares mais existent)
  • le trouble d'usage actif n'est pas une contre-indication absolue lors d'une prescription ponctuelle en aiguë (par exemple, suite à un trauma).

Les contre-indications relatives sont[13]:

Mises en garde et précautions

L'utilisation d'opioïdes pour l'analgésie est controversée en raison du risque de dépendance et de tolérance. En 2014, 2,5 millions d'adultes aux États-Unis faisaient un usage abusif d'opioïdes. Les signes de dépendance aux opioïdes incluent les envies, la pensée obsessionnelle envers les opioïdes et l'incapacité de s'abstenir de la consommation d'opioïdes. Ces changements de comportement, à leur tour, entraînent des changements fonctionnels et structurels dans le cerveau, ce qui rend difficile l'arrêt de la consommation d'opioïdes.[15][16][8] La dépression respiratoire peut survenir avec n’importe quelle forme pharmaceutique et a parfois causé le décès.[5] Initialement, les opioïdes doivent être administrés le moins longtemps possible, et la dose utilisée doit être la plus petite faisant preuve d’efficacité.

Dépendance / tolérance

L’utilisation chronique d’opioïdes donne fréquemment lieu à une dépendance physique. On ne doit pas mettre fin à une utilisation chronique brusquement, mais plutôt graduellement. Le risque de dépendance physique ou psychologique est le même avec la méthadone qu’avec les autres opioïdes. Les agonistes partiels, et les agonistes-antagonistes, comme la pentazocine, peuvent provoquer un syndrome de sevrage chez les personnes qui prennent des opioïdes régulièrement.

Une tolérance à l’analgésie, aux nausées et à la sédation causées par les opioïdes s’installe avec l’utilisation chronique, ce qui n’est pas le cas pour la constipation. Les patients qui suivent un traitement d’entretien par la méthadone en raison d’une dépendance aux opioïdes deviennent peu à peu tolérants aux effets analgésiques, sédatifs et euphoriques de la méthadone. Chez ces patients, la dose d’entretien établie assurera une prévention constante des symptômes de sevrage, mais cette dose de méthadone ne répondra pas à leurs besoins en analgésie en cas de chirurgie ou de douleur due à une autre cause. L’emploi d’analgésiques opioïdes chez les patients qui suivent un traitement d’entretien par la méthadone doit être supervisé de près; en plus de recevoir la plus petite dose efficace pendant la plus courte période possible, ces patients doivent recevoir un traitement non pharmacologique concomitant, et leurs besoins en matière de soulagement de la douleur doit être réévalué périodiquement. Des mesures de précaution semblables sont également recommandées en cas d’utilisation de benzodiazépines, de stimulants du SNC ou d’autres médicaments de ce genre chez ces patients.

Effets indésirables

Les effets secondaires courants sont[8]:

Les effets secondaires peu fréquents sont[8]:

Sevrage

Page principale: Sevrage aux opioïdes

Les symptômes de sevrage comprennent[18]:

  • la rhinorrhée
  • le larmoiement
  • le bâillement
  • l'hyperventilation
  • l'hyperthermie
  • les douleurs musculaires
  • les vomissements
  • la diarrhée
  • l'anxiété.

La gravité des symptômes de sevrage varie en fonction de la chronicité de la consommation d'opioïdes, du type d'opioïde et de la variabilité individuelle.

Interactions

Les opiacés ont de grands risques d'interaction, spécialement avec les sédatifs.

Suivi

Le suivi des opiacés se fait selon si leur administration est aiguë ou chronique:

  • en aiguë: un suivi rapproché des signes vitaux du patient est nécessaire afin de surveiller l'apparition des signes d'intoxication
  • en chronique: l'objectif du suivi est trouver la dose minimale efficace pour soulager la douleur, initier au bon moment le sevrage ou la cessation de la thérapie, surveiller les signes de trouble d'usage et de dépendance.

Surdosage

Le surdosage ou l'intoxication aux opioïdes se présente par un toxidrome sympatholytique[19]:

  • altération de l'état de conscience
  • confusion
  • bradypnée et dépression respiratoire
  • myosis
  • diminution du péristaltisme
  • hypothermie
  • bradycardie et hypotension
  • myoclonies et convulsions.

La prise en charge de l'intoxication se fait avec la naloxone[19].

Pharmacologie clinique

Mécanisme d'action

« Opioïde » est un terme générique qui représente tous les composés qui se lient aux récepteurs opioïdes, y compris les composés dérivés des graines de pavot, tels que la morphine et la codéine, ainsi que les opioïdes synthétiques comme le fentanyl. Les récepteurs opioïdes se trouvent dans le système nerveux central et périphérique et le tractus gastro-intestinal, régulant de nombreuses fonctions corporelles : douleur, humeur, stress, récompense, fonctions gastro-intestinales et respiration.[20][21][9]

Il existe trois récepteurs opioïdes : mu, kappa et delta. Les récepteurs mu médient la plupart des effets cliniques et indésirables des opioïdes : analgésie, sédation, euphorie, constipation et détresse respiratoire. L'activation des récepteurs kappa entraîne également une analgésie, une dyspnée et une sédation. Les recherches sur le rôle des récepteurs delta sont rares.[21]

Une fois activés, les récepteurs opioïdes déclenchent une cascade qui active les protéines G et inhibe l'adénylyl cyclase, conduisant finalement à des altérations de la transcription des gènes. Les récepteurs opioïdes agissent à la fois sur les neurones présynaptiques et postsynaptiques. Sur les neurones présynaptiques, les opioïdes ferment les canaux calciques voltage-dépendants, entraînant une diminution de la libération de neurotransmetteurs de la douleur tels que le glutamate et la substance P. Cela réduit finalement la transmission des signaux de douleur. Les récepteurs opioïdes présynaptiques sur les neurones de l'aire tegmentale ventrale inhibent la libération de GABA, provoquant une excitation plus fréquente des neurones dopaminergiques et créant des sentiments d'euphorie. Les récepteurs opioïdes post-synaptiques ouvrent les canaux potassiques, entraînant une hyperpolarisation dans les cellules qui inhibe la signalisation cellulaire.[21]

La plupart des opioïdes sont des agonistes complets du récepteur mu. Certains, comme la buprénorphine, le butorphanol et la nalbuphine, sont des agonistes partiels. Le tramadol, un agoniste mu opioïde faible, inhibe également la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.[8]

Administration

Les opioïdes se présentent sous plusieurs formes et peuvent être administrés par voie orale, rectale, topique (timbres transdermiques), par voie intraveineuse, dans l'espace péridural et dans la dure-mère. Le mode d'administration et la durée d'action dépendent de la lipophilie et de l'hydrophilie de l'opioïde.[22]

Notes

  1. Les opioïdes tels que la codéine et le dextrométhorphane sont utiles comme antitussifs.

Références

__NOVEDELETE__
  1. Hugh C. Hemmings et Talmage D. Egan, Pharmacology and physiology for anesthesia : foundations and clinical application, (ISBN 978-1-4377-1679-5, 1-4377-1679-2 et 978-1-4557-3793-2, OCLC 830039318, lire en ligne)
  2. « Trouble de la consommation d'opiacés et réhabilitation », sur LE MANUEL MERCK Version pour professionnels de la santé, (consulté le 8 janvier 2022)
  3. « Opioids », sur Lanthier medecine interne, (consulté le 8 janvier 2022)
  4. « Prescription of opioids for acute pain in opioid naïve patients », sur Up to Date, (consulté le 8 janvier 2022)
  5. 5,0 5,1 5,2 et 5,3 « Opioïdes Monographie de l'APhC », sur L'Association des pharmaciens du Canada rassemble ses ouvrages sous une même interface. Comprend le e-CPS, le Compendium of Therapeutics for Minor Ailments et le Compendium of Therapeutics choices., (consulté le 9 janvier 2022)
  6. « FACULTY OF HEALTH SCIENCES Michael G. DeGroote National Pain Centre », sur McMaster University National Pain Centre (consulté le 9 janvier 2022)
  7. 7,0 et 7,1 (en) Jason W. Busse, Samantha Craigie, David N. Juurlink et D. Norman Buckley, « Guideline for opioid therapy and chronic noncancer pain », Canadian Medical Association Journal, vol. 189, no 18,‎ , E659–E666 (ISSN 0820-3946 et 1488-2329, PMID 28483845, Central PMCID PMC5422149, DOI 10.1503/cmaj.170363, lire en ligne)
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 et 8,7 Neelam Grewal et Martin R. Huecker, StatPearls, StatPearls Publishing, (PMID 31869184, lire en ligne)
  9. 9,0 9,1 9,2 et 9,3 Michael Camilleri, Anthony Lembo et David A. Katzka, « Opioids in Gastroenterology: Treating Adverse Effects and Creating Therapeutic Benefits », Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association, vol. 15, no 9,‎ , p. 1338–1349 (ISSN 1542-7714, PMID 28529168, Central PMCID 5565678, DOI 10.1016/j.cgh.2017.05.014, lire en ligne)
  10. Richard A. Epstein, William V. Bobo, Peter R. Martin et James A. Morrow, « Increasing pregnancy-related use of prescribed opioid analgesics », Annals of Epidemiology, vol. 23, no 8,‎ , p. 498–503 (ISSN 1873-2585, PMID 23889859, Central PMCID 3888316, DOI 10.1016/j.annepidem.2013.05.017, lire en ligne)
  11. Jonathan Zipursky et David N. Juurlink, « The Implausibility of Neonatal Opioid Toxicity from Breastfeeding », Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 108, no 5,‎ , p. 964–970 (ISSN 1532-6535, PMID 32378749, DOI 10.1002/cpt.1882, lire en ligne)
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