ULaval:MED-1222/Thromboses et embolies

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Physiologie de la protection contre la thrombose

Mécanismes de protection

Anticoagulants naturels plasmatiques

  • Antithrombine : inhibe les enzymes coagulantes actives (thrombine, Xa, etc)
  • Protéines C et S : inactivation des VIIIa et Va
  • TFPI (tissular factor pathway inhibitor) : inhibe la voie extrinsèque

Système fibrinolytique

  • Plasminogène
  • Activateurs et inhibiteurs

Endothélium

  • Barrière physique
  • Substances sécrétées
    • Antithrombotiques : prostacycline (PG12), NO
    • Fibrinolytiques : activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)
  • Récepteurs de surfaces, interactions avec les protéines plasmatiques anticoagulantes
    • Glycosaminoglycans (antithrombine)
    • Thrombomoduline (protéine C

Système monocytes-histiocytes du système réticulo-endothélial

  • Épuration des facteurs activés et de la fibrinolyse
  • Phagocytose de la fibrine circulante

Circulation sanguine

  • Flux sanguin normal
  • Pompe veineuse de MI → prévention de la stase

Anticoagulants naturels

Antithrombine

Inhibiteur le plus puissant

Propriétés générales et mode d’action

  • Synthétisée au foie, neutralise plusieurs enzymes (pas seulement la thrombine)
  • Se combine à une molécule de thrombine, de Xa ou d’autre enzyme cible et forme un complexe bi-moléculaire
  • Dans le plasma seulement, l’AT se combine lentement. Avec les glycosaminoglycans de l’endothélium, son efficacité est augmentée parce qu’ils se lient à l’AT et changent sa configuration, ce qui lui permet d’agir bcp plus rapidement
  • AT+thrombine ou AT+Xa est éliminé par les histiocytes → l’AT est phagocytée avec l’enzyme
    • La consommation d’AT peut entraîner une baisse de son taux

Système protéine C

Propriétés générales

  • Inactive VIIIa et Va
  • Aussi capable ↑ la fibrinolyse en inhibant l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI-1)
  • Propriétés anti-inflammatoires

Composition et fonctions

  • Courte chaîne de rx enzymatiques avec 4 protéines principales
    • Protéine C
      • Pro-enzyme qui inactive VIIIa et Va quand est en enzyme active
    • Protéine S
      • Cofacteur de la PCa
      • Normalement liée à une protéine de liaison dans le plasma, la C4bBP et c’est la fraction libre qui est active
      • Fabriquée au foie avec la PC, besoin de Vit K
    • Thrombomoduline et EPCR
      • Thrombomoduline : glycoprotéine intégrée à la surface endothéliale, quand elle est externalisée elle est active
        • Modulateur de la réaction enzymatique
        • Capte la thrombine et la transforme
        • Plus efficace en microcirculation, quand le rapport endothélium/sang est plus élevé
      • EPCR
        • Récepteur à la surface de la cellule endothéliale, près de la thrombomoduline
        • Quand la PC est liée à l’EPCR, son activation par le complexe thrombine-thrombomoduline est augmentée de 20X
    • Thrombine
      • Déclenche le système anticoagulant en déclenchant le systèm de la PC
      • Quand combinée à thrombomoduline, perd ses propriétés hémostatiques et thrombogène et peut alors activer efficacement la PC

TFPI

N’inhibe pas directement le VIIa, s’associe d’abord au Xa puis inhibe le VIIa et le FT

⇒ Donc besoin de formation d’une petite qté de Xa pour que la voie extrinsèque soit inhibée

Système fibrinolytique

Caractéristiques générales

Fct physiologique : enlever la fibrine, un thrombus ou un bouchon hémostatique quand la plaie est guérie

Fibrine digérée par la plasmine, qui est le résultat de l’activation du système fibrinolytique

Biochimie du système fibrinolytique

Constituants

  • Plasminogène : synthétisé par le foie, sa forme active est la plasmine
  • Activateurs
    • Activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) : sécrétée par l’endothélium quand il est stimulé par hypoxie/acidose/toxine
    • Urokinase
  • Inhibiteurs
    • α-2-antiplasmine : principal inhibiteur de la plasmine
    • PAI-1 : principal inhibiteur du t-PA et de l’urokinase

Fonctionnement

Plasmine : dissout la fibrine en sectionnant ses chaînes, les coupures détachent des fragments de fibrine consolidés par le XIIIa, les D-dimères

Régulation

  • Si pas de fibrine, plasminogène et activateurs inactifs
  • Pendant la formation de fibrine, le plasminogène se combine à des monomères de fibrine
  • le t-PA rejoint la plasminogène qui est alors transformé en plasmine
  • La plasmine digère le caillot de fibrine, l’excès de plasmine est déversée en circulation et neutralisé par l’α-2-antiplasmine → donc la plasmine n’exerce pas d’effets à distance

⇒ En thérapeutique, on peut inhiber la fibrinolyse en donnant des rx qui empêchent la fixation du plasminogène sur la fibrine (ex : acide tranéxamique)

Fibrinolyse physiologique

Processus localisé, généralement activé dans le site de réaction d’hémostase et de thrombogenèse

Propriétés antithrombotiques de l’endothélium

Généralités

Barrière physique entre le sang et les tissus sous-endothéliaux, prévient l’activation des plaquettes et de la coagulation par le collagène et le FT

↑ l’efficacité des réactions plasmatiques par des récepteurs spécifiques, sécrètent des substances régulant le tonus des vaisseaux, déclenche la fibrinolyse

Synthèse et sécrétion de la prostacycline (PGI2)

Prostacycline : inhibiteur très puissant des plaquettes

Activation d’un récepteur membranaire de l’endothélium active la phospholipase A2 qui libère l’acide arachidonique qui est ensuite transformé par la cyclo-oxygénase puis par la prostacycline synthétase

Prostacycline et thromboxane A2 : 2 puissants modulateurs des rx plaquettaires et de la contraction vasculaire mais propriétés opposées donc s’antagonisent l’un et l’autre

  • Prostacycline : inhibiteur de la rx plaquettaire
  • Thromboxane A2 : active les plaquettes
  • Prostacycline : vasodilatation
  • TXA2 : vasoconstricteur
Sécrétion endothéliale de NO

Le NO (sécrété par l’endothélium) a des propriétés antithrombotiques proches de la prostacycline

Sécrétion de l’activateur du plasminogène

t-Pa sécrété par endothélium stimulé

Récepteurs de surface

Glycosaminoglycans

Thrombomoduline

Épuration du sang circulant

Cellules de Kupffer, hépatocytes, autres histiocytes, certaines cellules endothéliales : épurent le sang circulant de

  • Complexes inhibiteurs de protéases+enzymes
  • Enzymes coagulantes activent qui risqueraient de causer/amplifier une CIVD

Circulation sanguine normale

Flux sanguin normal

Dilue et disperse les facteurs activés

Refait les provisions locales des inhibiteurs plasmatiques qui pourraient être épuisés par consommation massive

Propriétés hémorhéologique (caractéristiques physique de la circulation sanguine) qui empêchent l’agrégation des GR et des plaquettes

Circulation veineuse aux MI

Défi : vaincre 85 mmHg de pression dans les chevilles pour remonter vers le coeur

Anatomie et physiologie des veines des MI
  • V. profondes : entourées par les muscles (mollet, cuisse, pied)
  • Contraction des muscles du mollet : pompe, propulse le sang vers le haut (aponévrose musculaire agit comme le péricarde en étant peu extensible donc ↑ l’efficacité)
  • Chaque veine a des valvules qui donnent un flux unidirectionnel
    • Circulation : des veines superficielles aux profondes en passant par les perforantes, segment plus distal au plus proximal au coeur droit
  • Efficacité maximale du coeur veineux quand il y a alternance de contractions synchrones et de relaxation (marche, course, sport)

Pathogénie des thromboses

Généralités

Thrombus : masse sanguine solide obstruant la lumière d’un vaisseau, résultat de réactions d’hémostase inappropriées

Embolie : quand le thrombus ou un morceau du thrombus se détache et migre dans la circulation jusqu’à ce qu’il soit arrêté par un vaisseau au calibre réduit

Thrombus oblitérant si toute la lumière est obstruée, non oblitérant sinon (pour le coeur, on parle alors de thrombus mural, dans les veines profondes proximales on parle de thrombus flottant)

Thrombose : résultat des réactions des plaquettes et de la coagulation

Pour avoir une formation de thrombose, il doit y avoir un déséquilibre biochimique entre les facteurs de protection contre la thrombose et les mécanismes d’activation de l’hémostase et de la coagulation

Un déséquilibre circulatoire est très souvent associé au déséquilibre biochimique et il ↑ l’intensité du processus thrombogène

  • Principales perturbations circulatoires
    • Stase sanguine (V)
    • Force de cisaillement élevée et turbulence autour des sténoses vasculaires (A)

Thrombose est souvent la complication d’une maladie/condition sous-jacente qui cause un déséquilibre thrombogène

Pathogénies

4 mécanismes

  1. Stase sanguine
  2. Hypercoagulabilité
  3. Déficit des mécanismes de protection contre la thrombose
  4. Lésion de la paroi veineuse

Stase sanguine veineuse

Plusieurs causes possibles

  • Plus importante : incapacité dans la pompe musculaire
    • Alitement et immobilisation prolongée → plus important
    • Anesthésie
    • Paralysie/atrophie muscles MI
    • Lésion système nerveux, personne âgée inactive
    • Destruction valvulaire ou veineuse
    • Syndrome post-phlébitique, IVC
  • Compression veineuse
    • Utérus gravide, tumeur pelvienne, plâtre trop serré
    • ICD

Thromboses veineuses et artérielles

Pathogénie des thromboses veineuses

La plupart du temps dans les veines profondes des MI

  • Stase sanguine : premier élément important
  • Hypercoagulabilité sanguine
  • Parfois déficit de mécanisme de protection
  • PAS de lésion de la paroi veineuse

Les scénarios avec lésion vasculaire endoveineuse (trauma, cathéter central, cardiostimulateur endocavitaire) sont bcp plus rares, plus aux MS et s’il peut y avoir un effet par hypercoagulabilité il n’y a normalement pas de rôle de la stase sanguine et du déficit des mécanismes de protection

Pathogénie des thromboses artérielles

Interaction entre paroi vasculaire altérée et plaquettes → intima artérielle presque toujours en cause, le plus souvent à cause d’athérosclérose

Quand la plaque athéroscléreuse se rupture, le sous-endothélium est exposé avec son collagène, activation des plaquettes, formation de thrombus, exposition du FT, génération de thrombine, recrutement plaquettaire → le tout, amplifié par les anomalies circulatoires autour de la plaque

Différences thromboses artérielles et veineuses

Artérielle Veineuse
FDR HTA, hypercholestérolémie, tabac, DB

Syndrome anti-phospholipides, syndromes myéloprolifératifs, âge

Chx, cancer, immobilisation, thrombophilies

Syndrome anti-phospholipides, syndromes myéloprolifératifs, âge

Traitement Traitement local (angioplastie)

Aspirine et antiplaquettaire

Anticoagulant, aspirine et antiplaquettaires moins efficaces

Facteurs de risques des thromboembolies veineuses (thrombophilies)

Utilité de l’identification des thrombophilies : estimer le risque thrombotique et utiliser le risque pour prévenir une éventuelle thromboembolie veineuse ou déterminer la durée de l’anticoagulothérapie

Thrombophilies acquises

Âge

  • 1/10 000 à 20 ans, 1/100 à 80 ans

Néoplasie

  • Risque 7X plus élevé
  • Substances procoagulantes sécrétées par la masse, traitement
  • 10% des pts avec TEV auront un dx de cancer dans l’investigation après leur TEV

Chx

  • Varie de 15 à 70% selon le type de chx (environ 25% pour chx générale, plus élevé si chx orthopédique majeure, neurochx ou trauma majeur)

ATCD de TEV

  • Plus élevé si 1er épisode idiopathique

Immobilisation

  • Parce que favorise la stase sanguine
  • Pts alités

Hormonothérapie

  • COC
    • Plus de RR si 3e génération, mais chez une pte jeune pas vraiment de changement du risque
  • HRT
    • RR semblable aux COC de 2e génération, mais ptes plus âgées donc RA plus élevé (moins élevé si transdermique plutôt que oral)

Grossesse

  • On estime le RR de 5 à 10, perdure a 6 semaine post-partum

Syndrome myéloprolifératif

  • Complication importante, peut être la première manifestation
  • Généralement α aux plaquettes ou à l’Ht

Autre :

  • Obésité : vrai risque
  • Varice : faux risque
  • Thrombopénie à l’héparine : vrai risque

Syndrome anti-phospholipide avec manifestations cliniques

  • Mesuré par
    • Anticoagulant lupique
    • Ac anticardiolipines
    • Ac anti β2-glycoprotéine I

Thrombophilies héréditaires

Déficience en anticoagulants naturels

  • Physiopathologie
    • Si antithrombine déficiente, ↑ Xa et IIa donc formation de plus de fibrine
    • Si PC ou PS déficiente, ↓ inhibition de Va et VIIIa donc plus de thrombine et de fibrine
    • La plupart des déficits sont qté (alors ↓ Ag et activité biologique), si déficit qlé (plus rare), seulement baisse de l’activité biologique
  • Épidémiologie
    • Très rares
    • Transmission autosomale dominant
  • Clinique
    • Homozygote : très rare, non viable ou clinique très sévère à la naissance
    • Hétérozygote : RR TEV de 10-20
  • Dx
    • Par dosage de l’ag et de l’activité biologique
    • Sauf que plusieurs facteurs peuvent influencer le dosage → répéter le test le plus loin possible d’interférence
      • Héparine : ↓ AT
      • PC, PS Vit K dépendantes dont ↓ sous anti VIt K
      • Stress, mx hépatique, CIVD
      • PS ↓ physiologique en grossesse
      • Thrombose aiguë : ↓ les 3

Facteur V Leiden

  • Physiopathologie
    • Le facteur V ne se laisse pas inhiber par la PC
  • Épidémiologie
    • 3-5% des caucasiens
    • Transmission autosomale dominante
  • Dx
    • Une seule mutation identifiée donc dx facile à faire par PCR

Mutation prothrombine

  • Physiopathologie
    • Mutation dans le gène du II (prothrombine) donc production de trop de II donc état d’hypercoagulation
  • Épidémiologie
    • 1-2% caucasien
    • Transmission autosomale dominante
  • Diagnostic
    • Demander le dx avec la mutation par PCR
  • Manifestations (pour facteur V Leiden et prothrombine)
    • Hétérozygote fréquent, RR 5-10
    • Thromboses plus tardives que pour les déficits en anticoagulants naturels
    • Si homozygote, RR 50-100

Thrombophilie héréditaire à haut risque : déficit AT, PC, PS, V Leiden homozygote, mutation prothrombine homozygote

Faible risque : V Leiden hétérozygote, mutation prothrombine hétérozygote

Hormonothérapie chez les patients avec thrombophilies

On évite généralement l’hormonotx chez les femmes avec thrombophilie héréditaire à haut risque ou une mutation hétérozygote+atcd de TEV

Si mutation hétérozygote sans atcd, évaluer les risques et bénéfices

Conduite chez les porteurs de thrombophilies

Pas d’indication à coaguler à long terme si jamais eut de TEV

Si exposition à des facteurs ↑ le risque de TEV (genre chx), anticoagulation si thrombophilie à haut risque, à considérer si faible risque

Si déficience en PC, toujours débuter héparine avec AVK pour éviter une nécrose au coumadin (par hypercoagulation transitoire dans la baisse de la PC qui n’est pas contrebalancée par une ↓ du VII)

Influence rarement la durée d’une anticoagulation

⇒ Est-ce que le résultat va changer la conduite?

  • Si le pt veut savoir
  • Pour déterminer la durée du tx, mais plus applicable si on trouve une thrombophilie à haut risque (plus rare)
  • Si atcd familiaux, peut servir (seulement pour les individus du 1er degré)
    • Envisager prophylaxie en période à risque (chx)
    • Éliminer des FDR (HRT)

Histoire naturelle des thromboembolies veineuses

Peuvent toucher la plupart des veines mais plus souvent aux MI ou au bassin

Si superficielle, sx mais peu de risque de TEV

  1. Début au mollet (habituellement), dans une pochette valvulaire, pas d’obstruction veineuse par le petit thrombus initial
  2. Thrombus s’échappe de la pochette, grossit, obstrue totalement la veine
  3. Stase sanguine totale, thrombus s’étend en aval et en amont
  4. Propagation de la thrombose du mollet à la cuisse en 2-5 jours (pas toujours présente)
  5. Si thrombose reste dans les veines distales (mollet), pas de risque d’EP
    1. Risque d’EP si veine poplitée, V. profonde de la cuisse/bassin
  6. Asx ou sx → obstruction partielle svt asx, en post-op
  7. ~ 50% des pts qui ont des thromboses proximales ont des embolies pulmonaires asx
  8. Thromboses proximales sont à risque élevé de syndrome post-phlébitique parce que le tronc veineux collecteur est obstrué et la reperméabilisation post-tx se fait dans seulement 50% des cas, la recanalisation amène la destruction de plusieurs valvules

Conséquences, complications et séquelles

  • Embolies pulmonaires
  • IVA
  • IAA, gangrène (rare)
  • IVC (syndrome post-phlébitique)

Spectre clinique

Thrombose veineuse et EP : manifestations différentes de la même maladie, la thromboembolie veineuse

Diagnostic thrombose veineuse

Tjrs important de confirmer le dx

  • Sous-diagnostic : risque de décès par EP
  • Sur-diagnostic : risques de l’anticoagulation

Évaluation clinique

Ssx

  • Dlr lourde, modérée dans le mollet/la jambe
  • Oedème, chaleur, rougeur, distension veineuse, parfois fièvre légère

Dx alternatif

  • Déchirure musculaire
  • Cellulite
  • Rupture de kyste de Baker
  • Varices
  • Pathologies genoux

Score de Wells (peu probable : ⋞ 1, probable : ≽ 2)

  • Cancer actif dans les 6 derniers mois : +1
  • Paralysie, parésie, immobilisation récente des MI : +1
  • Alitement >3 jours récent, chx majeure dans les 4 dernières semaines : +1
  • Dlr à la pression des veines profondes : +1
  • Oedème de tout le MI : +1
  • Oedème du mollet >3 cm : +1
  • Oedème à godet : +1
  • Veines collatérales superficielles : +1
  • Dx alternatif peu probable : -2

Tests sanguins

Seul utile : D-dimères

  • + si présence de fibrine → non spécifique
  • Seulement utile si -

Tests radiologiques

Échographie → si veine compressible, pas de thrombus

  • Très sensible (97%) pour les thromboses proximales

Stratégies diagnostiques

Si suspecté, traité le pt jusqu’à dx → éviter risque d’embolie

⇒ D’où l’utilité des D-dimères et du score de Wells

Diagnostic embolie pulmonaire

Signes et symptômes

Dlr pleurétique, dyspnée, toux, tachypnée, tachycardie

Dans 30% des cas, manifestation de thrombose veineuse

Rarement, syncope ou hémoptysies

Diagnostic alternatif

Pneumonie, pneumothorax, IDM, pleurésie

Score de Wells

Score de Wells[1]
Critères Points Points
(version simplifiée)
Présent
Symptômes ou signes de thrombose veineuse profonde 3 1
Autres diagnostics moins probables 3 1
FC > 100/min 1.5 1
Immobilisation (≥ 3 jours) ou chirurgie récente (< 4 semaines) 1.5 1
Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire 1.5 1
Hémoptysies 1 1
Cancer 1 1
Probabilité Faible
Probabilité (version simplifiée) Peu probable

  • Version originale: faible (0-1), intermédiaire (2-6), Élevée (>6)[note 1]
  • Version simplifiée: peu probable (0-1), plus probable (>1)[note 2]

Test sanguin

D-dimère

Tests radiologiques

Scintigraphie ventilation perfusion → ventilation normale mais pas de perfusion

  • Normale : exclut l’EP
  • Haute probabilité : confirme l’EP (sauf si la probabilité clinique était faible)
  • Non diagnostique : poursuite des investigations

Angiographie par TDM axial : permet de voir les thromboses dans les a. pulmonaire

  • Besoin d’iode donc CI si IR
  • Permet de voir les plages pulmonaires et d’identifier un dx alternatif
  • Si normal, exclut l’EP

Échographie des MI

  • Si scintigraphie ou angiographie non disponible

Médicaments antithrombotiques

Anticoagulants

Complications

Hémorragie : la plus fréquente

Souvent avec FDR associé (ulcère peptique, trauma crânien récent)

⇒ Donc toujours s’assurer que les bénéfices dépassent les risques

Évaluation avant une anticoagulothérapie

  1. Démonstration objective de la thrombose/embolie
  2. Chercher déficit préexistant de l’hémostase (hx, TCA, INR, numération plaquettaire)
  3. Fct rénale et hépatique
  4. Chercher des CI absolues et relatives
    1. Absolues
      1. Déficit sévère préalable de l’hémostase
      2. Hémorragie intracérébrale ou sous-arachnoïdienne ou ACV hémorragique
      3. Hémorragie grave active
      4. Chx/trauma récent au cerveau/oeil/moelle épinière
      5. HTA maligne
      6. Rétinopathie hémorragique sévère
    2. Relative
      1. Déficit modéré ou léger préalable de l’hémostase
      2. Hémorragie GI active ou appréhendée
      3. Accident cérébrovasculaire récent
      4. Rétinopathie DB
      5. Intervention chx ou trauma majeur récent
      6. HTA sévère (TAS>200 ou TAD>120

Héparines

Cibles les IIa et Xa via l’antithrombine

Mécanismes d’action
  • Polysaccharide sulfaté dans la famille des glycosaminoglycans
  • Héparine standard : préparation hétérogène, chaînes entre 5000 et 30 000 daltons
  • HBPM : plus homogène, environ 5000 daltons
  • Fondaparinux : fragment très court de l’héparine
  • Besoin de l’antithrombine pour fonctionner
  • Se lient à l’AT qui ensuite se lie au Xa ou à la thrombine → la liaison à l’héparine accélère +++ la formation du complexe AT+enzyme coagulante
  • Inhiber Xa : lier l’AT qui se lie ensuite au Xa pour l’inhiber
  • Inhiber thrombine : doivent lier AT et IIa donc fragments plus longs → fondaparinux ne peut pas et HBPM moins efficace

Toutes les héparines doivent être injectées

  • Circulation immédiate : IV
  • Circulation progressive : s/c
  • Anticoagulation immédiate quand en circulation
  • Héparine standard thérapeutique ↑ TCA
CI

CI aux anticoagulants

Rx antérieure aux héparines

Héparine standard

Effet imprévisible parce que liaison variable aux protéines plasmatiques, aux plaquettes, aux cellules endothéliales et aux macrophages

  • Absorption variable, biodisponibilité sanguine incomplète en s/c
  • Importante variabilité de l’action anticoagulante
  • Obligation d’un suivi pour maintenir la zone thérapeutique
  • λ variable
Surveillance biologique
  • TCA parce que INR insensible aux niveaux tx et TT trop sensible (dosage du Xa en cas exceptionnel)
  • Zone tx : 0.3 à 0.7 U/mL d’anti-Xa
Protocole d’héparinothérapie
  • Bolus puis perfusion → si bien calculé en fct du poids, zone tx atteinte rapidement
  • TCA 6h après un changement de posologie et 1X par jour pendant tout le tx
  • Peut être utilisée en prophylaxie
Effets secondaires
  • Thrombopénie
  • ↓ taux AT (donc pas le moment de mesurer le taux de base du pt)
  • Ostéoporose : si s/c prolongée, peut donner des fx de corps vertébraux ou de côtes
  • Allergies
HBPM

Avantage : moins d’affinité avec les protéines plasmatiques d’inflammation, les macrophages, les cellules endothéliales et les plaquettes donc

  • Biodisponibilité plus grande
  • Taux de récupération dans le plasma plus élevé
  • λ plasmatique plus longue et moins variable
  • Degré d’anticoagulation plus prévisible et uniforme
  • Pas besoin de suivi sanguin
Posologie
  • Doses variant selon le type, définies en U anti-Xa/kg ou mg/kg
  • Doses fixes q 12-24h → donc tx à domicile possible
  • Peut être utilisée en prophylaxie
Effets 2nd
  • Ostéoporose : mais plus faible qu’héparine standard
  • Thrombopénie : moins fréquente qu’avec héparine standard, mais ne peut pas remplacer héparine standard après thrombopénie immunitaire (réaction croisée)
  • Allergie
Fondaparinux

S/C, une fois par jour

En prévention et tx des TEV et dans les syndromes coronariens aigus

Antivitamines K

Cible les II, VII, IX et X

Délai d’action de 4-6 jours

Pharmacologie

  • Petite molécule, facilement absorbée par le grêle, se lie fortement à l’albumine plasmatique (seulement 3% de fraction libre active)
  • Agit au foie en antagonisant la Vit K et donc empêche les II, VII, IX, X et PC/PS d’agir → disparaissent du sang selon leur λ (PC : 8h, PS : 48h)
  • Objectif tx : ↓ l’activité anticoagulante à 25% de la N

CI

CI aux anticoagulants

Grossesse

Surveillance biologique et intensité du tx

Surveillance biologique : INR

  • Mais dans les 3-4 premiers jours, reflète plus la diminution du VII (λ très courte)
  • Effet atteint en 4-6 jours → donner HBPM dans les premiers jours

Règles de conduite

5mg dans les deux premiers jours puis suivre l’INR pour déterminer la posologie → mesurer q jour dans la première semaine puis 2-3X dans la 2e semaine puis allongement plus long ad 4 semaines

Déstabilisation de l’INR sans cause particulière

Alors, ↑ ou ↓ la dose de 15-20%

Principales causes
  • Débalancement nutritionnel
  • Médicaments potentialisateurs ou antagoniste de l’AVK
  • Alcool (chronique ou aigu)
  • Maladie hépatique, congestion passive du foie
  • Facteurs psychosociaux : mauvaise compréhension)

Interactions médicamenteuses

Potentialise
  • Déloge l’AVK de l’albumine → fraction libre ↑
    • Sulfamidés
    • Cotrimoxazole
    • Sulfinpyrazone
  • ↓ biotransformation hépatique
    • Cimétidine
    • Disulfirame
    • Metronidazole
  • Action antagoniste de la Vit K
    • Forte dose de Vit E
    • Salicylates
    • Céphalosporine 2e et 3e
  • Supprime synthèse Vit K par flore jéjuno-iléale
    • ATB large spectre
Antagoniste
  • Accélère catabolisme par induction enzymatique
    • Barbituriques
    • Carbamazépine
    • Glutethimide
    • Ingestion chronique d’alcool
    • Rifampicine
  • ↓ absorption intestinale AVK
    • Cholestyramine
  • ↑ apport en Vit K
    • Suppléments diététiques
  • ↑ synthèse hépatique de facteurs de coagulation
    • Anovulants

Anticoagulants directs

Cible spécifiquement les IIa ou Xa, pas besoin de cofacteur sanguin (donc indépendant de l’AT)

IV : argatroban et biralirudine : seulement pour tx de la thrombopénie à l’héparine

AOD : tx de premier choix pour thromboembolie veineuse

Avantages

  • Action rapide
  • PO
  • Peu d’interaction avec diète et rx
  • Pas de suivi sanguin
  • λ courte donc ↓ anticoagulant rapide à l’arrêt

Limitations

  • Pas tous d’antidote
  • Risque de saignement comparable aux autres anticoagulants
  • En cas de non compliance, perte rapide de l’effet anticoagulant
  • Impossibilité de mesurer l’effet par des tests courants → problématique si non compliance, chx urgente ou IR (accumulation)

Avec activité contre Xa

Rivaroxaban

  • Approuvé pour
  • Prévention des TEV post remplacement de hanche → 10mg PO DIE
  • Tx TVP et EP
    • 15 mg PO BID X3 semaine puis 20mg PO DIE
  • Prévention embolies artérielles en FA non valvulaire

Apixaban

  • Approuvé pour
    • Prévention TEV après remplacement de hanche
      • 2.5 mg PO BID
    • Tx TVP et EP
      • 10 mg PO BID X 7 jours puis 5mg PO BID
    • Prévention embolies artérielles de FA non valvulaire

Edoxaban : approuvé par Santé Canada, évalué par la RAMQ

Activité contre IIa

Argatroban : dérivé arginine, tx de la thrombopénie à l’héparine, λ courte, perfusion IV continue, peut être monitorée par TCA

Bivalirudin : inhibiteur directe et spécifique de la thrombine, atcd de thrombopénie à l’héparine avec besoin d’anticoagulation IV

Dabigatran : inhibiteur direct de IIa

  • Prévention TEC post remplacement de hanche (non remboursé par la RAMQ)
  • Tx de TEV, donné initialement avec HBPM
  • Prévention embolies artérielles en FA non valvulaire
  • Antidote : idarucizumab

Surveillance des AOD

Revoir le pt ~ 1 mois après l’introduction pour vérifier compliance et effets 2nd

Pas besoin de suivi sanguin, mais vérifier périodiquement fct rénale, fct hépatique et FSC (au moins 1X par année)

Antiplaquettaires

Très indiqués dans les processus thrombogène avec rôle des plaquettes

Mécanismes d’action

Aspirine
  • Inhibition de la synthèse des prostaglandines
    • Inhibe irréversiblement la cyclooxygénase plaquettaire donc arrêt de synthèse de PGG2 et PGH2 et donc de la thromboxane A2
      • ↓ sécrétion plaquettaire d’ADP et de sérotonine
      • Réduction de la 2e vague d’agrégation (suite à la sécrétion plaquettaire)
      • Léger ↑ du TS et du PFA-100
      • ↓ de l’activité procoagulante des plaquettes
  • Rapidité d’action
    • 30 minutes après 325 mg PO, la synthèse de la thromboxane A2 est presque totalement supprimée
    • Les plaquettes deviennent incapable de synthétiser de nouvelles molécules de cyclooxygénase ad la fin de leur vie (4-5 jours en moyenne) → après ce délai, autant de plaquettes nouvelles que d’anciennes dont on peut faire une chx sans risque important de saignement
  • Inhibition de la production de prostacycline (PGI2) endothéliale
    • Inhibe les molécules de cyclooxygénase donc diminue la production de PGI2, devrait en théorie diminuer l’effet antithrombotique mais la synthèse de la cyclooxygénase n’est pas inhibée donc après 24h, cyclooxygénase et PGI2 sont restaurées
Inhibiteurs des récepteurs de l’ADP

→ Clopidogrel, ticagrelor, prasugrel

  • Actions antiplaquettaires
    • Bloquent spécifiquement les récepteurs plaquettaires P2Y12 de l’ADP → inhibent les deux phases de l’agrégation plaquettaire (aspirine, seulement la 2e phase)
    • Bloquent aussi l’interaction agrégante du fibrinogène avec les récepteurs GP IIb/IIIa (mais n’inhibent pas la synthèse de PG endothéliales)

Indications et posologie

Généralement pour mx artérielle

Effets secondaires

Aspirine

  • Syndrome hémorragique
    • Généralement bénin si seulement ASA en cause
    • Plus grave si déficit préalable de l’hémostase ou si association avant anticoagulant ou agent thrombolytique
  • GI
    • Érosions gastriques, ulcères
  • Allergie
    • Rare, mais peuvent mener à un angio-oedème, un bronchospasme et même un choc anaphylactique → arrêt définitif de l’aspirine

Agents thrombolytiques

Propriétés générales

Activateurs de la fibrinolyse, transforment le plasminogène en plasmine (donc dissolution de la fibrine)

Permettent de rétablir rapidement la circulation artérielle et donc de mettre fin à la séquence ischémie → lésion → nécrose du myocarde ou du tissu

Fibrine dans les thrombi : cible thérapeutique

  • Mais s’attaquent aussi aux bouchons hémostatiques

Toujours des risques importants d’hémorragie ou de récidive d’hémorragie

Propriétés spécifiques

Streptokinase : première génération, non spécifique à la fibrine

  • En théorie, si spécifique à la fibrine, pas de lyse systémique, mais ce n’est pas vrai et ils sont quand même associés à un risque significatif de saignement

Streptokinase : polypeptide, dérivé du strep β-hémolytique

  • Donc immunogène donc utilisation limitée
  • Possible réaction allergique, de modérée à sévère, surtout si utilisation répétée

Alteplase

  • Version recombinante non modifiée du t-PA, plus spécifique à la fibrine
  • Pas de réaction allergique
  • λ très courte (4-6 minutes) donc perfusion continue de 1h

Tenecteplase

  • Molécule de t-PA recombinant
  • λ plus longue (20 minutes) donc un bolus suffit

Principales indications

Maladies artérielles, parfois en TVP (meilleure lyse du thrombus) mais risques plus élevés de saignement donc bien évaluer avant de les utiliser

  • EP massive avec répercussion hémodynamique
  • TVP extensive

Prévention et traitement des maladies thromboemboliques veineuses

Prévention

Dépistage systématique chez les pts hospitalisés avec écho des MI : coûteux et peu sensible

Prophylaxie pour tous les pts à risque : méthode de choix

Types de prophylaxie

Pharmacologique

→ Doses moins fortes que pour le tx donc moins de risque de saignement

  • Héparine standard : 5000 U 2-3 fois par jour, pas besoin de suivi sanguin
  • HPBM : peuvent être supérieures à l’héparine dans les chx de prothèse de genou
    • Daltéparine : 2500 à 5000 U/jour
    • Enoxaparine : 40 à 60mg/jour
    • Tinzaparine : 3500 U à 75U/kg/jour
  • Warfarine : pas de dose réduite pour prophylaxie, viser INR 2-3, plus pour prophylaxie à domicile
  • Fondaparinux : prophylaxie péri-opératoire
  • Rivaroxaban et apixaban : post remplacement de hanche
  • Aspirine : peu efficace
Mécanique

→ Surtout quand risque de saignement est considéré comme trop intense ou si la conséquence du saignement est trop grande (neurochx)

  • Bas à compression graduée
  • Jambières pneumatiques

→ Peuvent aussi être combinés aux anticoagulant si pt à très haut risque

Selon les groupes à risque

Presque tous les pts hospitalisés ont des FDR de TEV, la majorité devraient recevoir une prophylaxie pendant l’hospitalisation

Prophylaxie généralement pendant toute l’hospitalisation, chez certains très hauts risque on poursuit 2-4 semaines à domicile

Catégorie Risque TEV Exemples Prophylaxie
Faible <10% Pts ambulants avec chx mineure

Pts médicaux ambulants

Mobilisation précoce
Modérée 10-40% Chx majeure, pts médicaux Héparine, HBPM, fondaparinux
Élevée 40-80% Polytrauma, SI, prothèse genoux ou hanche HBPM ± mécanique

AOD (seulement pour orthopédique)

Traitement

Généralement, anticoagulant (mais parfois, thrombolytique ou filtre dans la VCI)

Objectif : empêcher la propagation du thrombus, pas le dissoudre

Important de commencer dès le dx pour éviter le risque d’EP → même si délai entre le soupçon de dx et la confirmation

Thrombose veineuse superficielle : si besoin de tx, HBPM ou fondaparinux en dose prophylactique pour 45 jours

Première option : commencer héparine/HBPM et warfarine en même temps, arrêter héparine après 4-6 jours mais poursuivre la warfarine

HBPM : premier choix en grossesse et cancer

  • Permet de tx en ambulatoire
  • Si EP importante, on peut hospitaliser le pt le temps de s’assurer de sa stabilité

Option 2 : AOD tout le long

Prophylaxie secondaire

Si tx commencé avec AOD, poursuivre

Si HBPM/warfarine, poursuivre warfarine, avec INR entre 2 et 3

  • Poursuivre l’HBPM est moins pratique parce que s/c, utilisée dans seulement 2 situations
    • Pts avec cancer : plus efficace
    • Femme enceinte : AOD et warfarine CI

Durée : au minimum 3 mois pour tout le monde

  • Si TVP distale : tx arrêté après 3 mois
  • Si TVP proximale ou EP
    • Causée par facteur transitoire qui n’est plus présent : cesser le tx après 3 mois
    • FDR permanent : poursuivre le tx aussi longtemps que le FDR est là
    • TEV idiopathique : tx à long terme parce que risque élevé de récidive, mais évaluer les risques et bénéfices avec le pt
    • TEV récidivante : tx à long terme

Situations particulières

Agents fibrinolytiques

  • Lyse rapide du thrombus mais de démonstration de bénéfices à long terme, et risque saignement +++ donc seulement si
    • EP avec choc et pas de CI
    • TVP extensives chez pts sélectionnés

Filtre veine cave inférieure

  • Quand il y a une CI absolue aux anticoagulant
  • Sert de barrière mécanique à une éventuelle EP
  • Retirer le filtre dès que possible et commencer l’anticoagulant

Notes

  1. Pour le risque faible, on estime la probabilité à moins de 19%, pour le risque intermédiaire, il est entre 10% et 79% et pour le risque élevé, il est supérieur à 80%.
  2. 12% des cas d'EP seront décrits comme peu probables.

Références

  1. P. S. Wells, D. R. Anderson, M. Rodger et I. Stiell, « Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer », Annals of Internal Medicine, vol. 135, no 2,‎ , p. 98–107 (ISSN 0003-4819, PMID 11453709, lire en ligne)