ULaval:MED-1222/Thromboses et embolies
Physiologie de la protection contre la thrombose
Mécanismes de protection
Anticoagulants naturels plasmatiques
- Antithrombine : inhibe les enzymes coagulantes actives (thrombine, Xa, etc)
- Protéines C et S : inactivation des VIIIa et Va
- TFPI (tissular factor pathway inhibitor) : inhibe la voie extrinsèque
Système fibrinolytique
- Plasminogène
- Activateurs et inhibiteurs
Endothélium
- Barrière physique
- Substances sécrétées
- Antithrombotiques : prostacycline (PG12), NO
- Fibrinolytiques : activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)
- Récepteurs de surfaces, interactions avec les protéines plasmatiques anticoagulantes
- Glycosaminoglycans (antithrombine)
- Thrombomoduline (protéine C
Système monocytes-histiocytes du système réticulo-endothélial
- Épuration des facteurs activés et de la fibrinolyse
- Phagocytose de la fibrine circulante
Circulation sanguine
- Flux sanguin normal
- Pompe veineuse de MI → prévention de la stase
Anticoagulants naturels
Antithrombine
Inhibiteur le plus puissant
Propriétés générales et mode d’action
- Synthétisée au foie, neutralise plusieurs enzymes (pas seulement la thrombine)
- Se combine à une molécule de thrombine, de Xa ou d’autre enzyme cible et forme un complexe bi-moléculaire
- Dans le plasma seulement, l’AT se combine lentement. Avec les glycosaminoglycans de l’endothélium, son efficacité est augmentée parce qu’ils se lient à l’AT et changent sa configuration, ce qui lui permet d’agir bcp plus rapidement
- AT+thrombine ou AT+Xa est éliminé par les histiocytes → l’AT est phagocytée avec l’enzyme
- La consommation d’AT peut entraîner une baisse de son taux
Système protéine C
Propriétés générales
- Inactive VIIIa et Va
- Aussi capable ↑ la fibrinolyse en inhibant l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI-1)
- Propriétés anti-inflammatoires
Composition et fonctions
- Courte chaîne de rx enzymatiques avec 4 protéines principales
- Protéine C
- Pro-enzyme qui inactive VIIIa et Va quand est en enzyme active
- Protéine S
- Cofacteur de la PCa
- Normalement liée à une protéine de liaison dans le plasma, la C4bBP et c’est la fraction libre qui est active
- Fabriquée au foie avec la PC, besoin de Vit K
- Thrombomoduline et EPCR
- Thrombomoduline : glycoprotéine intégrée à la surface endothéliale, quand elle est externalisée elle est active
- Modulateur de la réaction enzymatique
- Capte la thrombine et la transforme
- Plus efficace en microcirculation, quand le rapport endothélium/sang est plus élevé
- EPCR
- Récepteur à la surface de la cellule endothéliale, près de la thrombomoduline
- Quand la PC est liée à l’EPCR, son activation par le complexe thrombine-thrombomoduline est augmentée de 20X
- Thrombomoduline : glycoprotéine intégrée à la surface endothéliale, quand elle est externalisée elle est active
- Thrombine
- Déclenche le système anticoagulant en déclenchant le systèm de la PC
- Quand combinée à thrombomoduline, perd ses propriétés hémostatiques et thrombogène et peut alors activer efficacement la PC
- Protéine C
TFPI
N’inhibe pas directement le VIIa, s’associe d’abord au Xa puis inhibe le VIIa et le FT
⇒ Donc besoin de formation d’une petite qté de Xa pour que la voie extrinsèque soit inhibée
Système fibrinolytique
Caractéristiques générales
Fct physiologique : enlever la fibrine, un thrombus ou un bouchon hémostatique quand la plaie est guérie
Fibrine digérée par la plasmine, qui est le résultat de l’activation du système fibrinolytique
Biochimie du système fibrinolytique
Constituants
- Plasminogène : synthétisé par le foie, sa forme active est la plasmine
- Activateurs
- Activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) : sécrétée par l’endothélium quand il est stimulé par hypoxie/acidose/toxine
- Urokinase
- Inhibiteurs
- α-2-antiplasmine : principal inhibiteur de la plasmine
- PAI-1 : principal inhibiteur du t-PA et de l’urokinase
Fonctionnement
Plasmine : dissout la fibrine en sectionnant ses chaînes, les coupures détachent des fragments de fibrine consolidés par le XIIIa, les D-dimères
Régulation
- Si pas de fibrine, plasminogène et activateurs inactifs
- Pendant la formation de fibrine, le plasminogène se combine à des monomères de fibrine
- le t-PA rejoint la plasminogène qui est alors transformé en plasmine
- La plasmine digère le caillot de fibrine, l’excès de plasmine est déversée en circulation et neutralisé par l’α-2-antiplasmine → donc la plasmine n’exerce pas d’effets à distance
⇒ En thérapeutique, on peut inhiber la fibrinolyse en donnant des rx qui empêchent la fixation du plasminogène sur la fibrine (ex : acide tranéxamique)
Fibrinolyse physiologique
Processus localisé, généralement activé dans le site de réaction d’hémostase et de thrombogenèse
Propriétés antithrombotiques de l’endothélium
Généralités
Barrière physique entre le sang et les tissus sous-endothéliaux, prévient l’activation des plaquettes et de la coagulation par le collagène et le FT
↑ l’efficacité des réactions plasmatiques par des récepteurs spécifiques, sécrètent des substances régulant le tonus des vaisseaux, déclenche la fibrinolyse
Synthèse et sécrétion de la prostacycline (PGI2)
Prostacycline : inhibiteur très puissant des plaquettes
Activation d’un récepteur membranaire de l’endothélium active la phospholipase A2 qui libère l’acide arachidonique qui est ensuite transformé par la cyclo-oxygénase puis par la prostacycline synthétase
Prostacycline et thromboxane A2 : 2 puissants modulateurs des rx plaquettaires et de la contraction vasculaire mais propriétés opposées donc s’antagonisent l’un et l’autre
- Prostacycline : inhibiteur de la rx plaquettaire
- Thromboxane A2 : active les plaquettes
- Prostacycline : vasodilatation
- TXA2 : vasoconstricteur
Sécrétion endothéliale de NO
Le NO (sécrété par l’endothélium) a des propriétés antithrombotiques proches de la prostacycline
Sécrétion de l’activateur du plasminogène
t-Pa sécrété par endothélium stimulé
Récepteurs de surface
Glycosaminoglycans
Thrombomoduline
Épuration du sang circulant
Cellules de Kupffer, hépatocytes, autres histiocytes, certaines cellules endothéliales : épurent le sang circulant de
- Complexes inhibiteurs de protéases+enzymes
- Enzymes coagulantes activent qui risqueraient de causer/amplifier une CIVD
Circulation sanguine normale
Flux sanguin normal
Dilue et disperse les facteurs activés
Refait les provisions locales des inhibiteurs plasmatiques qui pourraient être épuisés par consommation massive
Propriétés hémorhéologique (caractéristiques physique de la circulation sanguine) qui empêchent l’agrégation des GR et des plaquettes
Circulation veineuse aux MI
Défi : vaincre 85 mmHg de pression dans les chevilles pour remonter vers le coeur
Anatomie et physiologie des veines des MI
- V. profondes : entourées par les muscles (mollet, cuisse, pied)
- Contraction des muscles du mollet : pompe, propulse le sang vers le haut (aponévrose musculaire agit comme le péricarde en étant peu extensible donc ↑ l’efficacité)
- Chaque veine a des valvules qui donnent un flux unidirectionnel
- Circulation : des veines superficielles aux profondes en passant par les perforantes, segment plus distal au plus proximal au coeur droit
- Efficacité maximale du coeur veineux quand il y a alternance de contractions synchrones et de relaxation (marche, course, sport)
Pathogénie des thromboses
Généralités
Thrombus : masse sanguine solide obstruant la lumière d’un vaisseau, résultat de réactions d’hémostase inappropriées
Embolie : quand le thrombus ou un morceau du thrombus se détache et migre dans la circulation jusqu’à ce qu’il soit arrêté par un vaisseau au calibre réduit
Thrombus oblitérant si toute la lumière est obstruée, non oblitérant sinon (pour le coeur, on parle alors de thrombus mural, dans les veines profondes proximales on parle de thrombus flottant)
Thrombose : résultat des réactions des plaquettes et de la coagulation
Pour avoir une formation de thrombose, il doit y avoir un déséquilibre biochimique entre les facteurs de protection contre la thrombose et les mécanismes d’activation de l’hémostase et de la coagulation
Un déséquilibre circulatoire est très souvent associé au déséquilibre biochimique et il ↑ l’intensité du processus thrombogène
- Principales perturbations circulatoires
- Stase sanguine (V)
- Force de cisaillement élevée et turbulence autour des sténoses vasculaires (A)
Thrombose est souvent la complication d’une maladie/condition sous-jacente qui cause un déséquilibre thrombogène
Pathogénies
4 mécanismes
- Stase sanguine
- Hypercoagulabilité
- Déficit des mécanismes de protection contre la thrombose
- Lésion de la paroi veineuse
Stase sanguine veineuse
Plusieurs causes possibles
- Plus importante : incapacité dans la pompe musculaire
- Alitement et immobilisation prolongée → plus important
- Anesthésie
- Paralysie/atrophie muscles MI
- Lésion système nerveux, personne âgée inactive
- Destruction valvulaire ou veineuse
- Syndrome post-phlébitique, IVC
- Compression veineuse
- Utérus gravide, tumeur pelvienne, plâtre trop serré
- ICD
Thromboses veineuses et artérielles
Pathogénie des thromboses veineuses
La plupart du temps dans les veines profondes des MI
- Stase sanguine : premier élément important
- Hypercoagulabilité sanguine
- Parfois déficit de mécanisme de protection
- PAS de lésion de la paroi veineuse
Les scénarios avec lésion vasculaire endoveineuse (trauma, cathéter central, cardiostimulateur endocavitaire) sont bcp plus rares, plus aux MS et s’il peut y avoir un effet par hypercoagulabilité il n’y a normalement pas de rôle de la stase sanguine et du déficit des mécanismes de protection
Pathogénie des thromboses artérielles
Interaction entre paroi vasculaire altérée et plaquettes → intima artérielle presque toujours en cause, le plus souvent à cause d’athérosclérose
Quand la plaque athéroscléreuse se rupture, le sous-endothélium est exposé avec son collagène, activation des plaquettes, formation de thrombus, exposition du FT, génération de thrombine, recrutement plaquettaire → le tout, amplifié par les anomalies circulatoires autour de la plaque
Différences thromboses artérielles et veineuses
Artérielle | Veineuse | |
FDR | HTA, hypercholestérolémie, tabac, DB
Syndrome anti-phospholipides, syndromes myéloprolifératifs, âge |
Chx, cancer, immobilisation, thrombophilies
Syndrome anti-phospholipides, syndromes myéloprolifératifs, âge |
Traitement | Traitement local (angioplastie)
Aspirine et antiplaquettaire |
Anticoagulant, aspirine et antiplaquettaires moins efficaces |
Facteurs de risques des thromboembolies veineuses (thrombophilies)
Utilité de l’identification des thrombophilies : estimer le risque thrombotique et utiliser le risque pour prévenir une éventuelle thromboembolie veineuse ou déterminer la durée de l’anticoagulothérapie
Thrombophilies acquises
Âge
- 1/10 000 à 20 ans, 1/100 à 80 ans
Néoplasie
- Risque 7X plus élevé
- Substances procoagulantes sécrétées par la masse, traitement
- 10% des pts avec TEV auront un dx de cancer dans l’investigation après leur TEV
Chx
- Varie de 15 à 70% selon le type de chx (environ 25% pour chx générale, plus élevé si chx orthopédique majeure, neurochx ou trauma majeur)
ATCD de TEV
- Plus élevé si 1er épisode idiopathique
Immobilisation
- Parce que favorise la stase sanguine
- Pts alités
Hormonothérapie
- COC
- Plus de RR si 3e génération, mais chez une pte jeune pas vraiment de changement du risque
- HRT
- RR semblable aux COC de 2e génération, mais ptes plus âgées donc RA plus élevé (moins élevé si transdermique plutôt que oral)
Grossesse
- On estime le RR de 5 à 10, perdure a 6 semaine post-partum
Syndrome myéloprolifératif
- Complication importante, peut être la première manifestation
- Généralement α aux plaquettes ou à l’Ht
Autre :
- Obésité : vrai risque
- Varice : faux risque
- Thrombopénie à l’héparine : vrai risque
Syndrome anti-phospholipide avec manifestations cliniques
- Mesuré par
- Anticoagulant lupique
- Ac anticardioplipines
- Ac anti β2-glycoprotéine I
Thrombophilies héréditaires
Déficience en anticoagulants naturels
- Physiopathologie
- Si antithrombine déficiente, ↑ Xa et IIa donc formation de plus de fibrine
- Si PC ou PS déficiente, ↓ inhibition de Va et VIIIa donc plus de thrombine et de fibrine
- La plupart des déficits sont qté (alors ↓ Ag et activité biologique), si déficit qlé (plus rare), seulement baisse de l’activité biologique
- Épidémiologie
- Très rares
- Transmission autosomale dominant
- Clinique
- Homozygote : très rare, non viable ou clinique très sévère à la naissance
- Hétérozygote : RR TEV de 10-20
- Dx
- Par dosage de l’ag et de l’activité biologique
- Sauf que plusieurs facteurs peuvent influencer le dosage → répéter le test le plus loin possible d’interférence
- Héparine : ↓ AT
- PC, PS Vit K dépendantes dont ↓ sous anti VIt K
- Stress, mx hépatique, CIVD
- PS ↓ physiologique en grossesse
- Thrombose aiguë : ↓ les 3
Facteur V Leiden
- Physiopathologie
- Le facteur V ne se laisse pas inhiber par la PC
- Épidémiologie
- 3-5% des caucasiens
- Transmission autosomale dominante
- Dx
- Une seule mutation identifiée donc dx facile à faire par PCR
Mutation prothrombine
- Physiopathologie
- Mutation dans le gène du II (prothrombine) donc production de trop de II donc état d’hypercoagulation
- Épidémiologie
- 1-2% caucasien
- Transmission autosomale dominante
- Diagnostic
- Demander le dx avec la mutation par PCR
- Manifestations (pour facteur V Leiden et prothrombine)
- Hétérozygote fréquent, RR 5-10
- Thromboses plus tardives que pour les déficits en anticoagulants naturels
- Si homozygote, RR 50-100
Thrombophilie héréditaire à haut risque : déficit AT, PC, PS, V Leiden homozygote, mutation prothrombine homozygote
Faible risque : V Leiden hétérozygote, mutation prothrombine hétérozygote
Hormonothérapie chez les patients avec thrombophilies
On évite généralement l’hormonotx chez les femmes avec thrombophilie héréditaire à haut risque ou une mutation hétérozygote+atcd de TEV
Si mutation hétérozygote sans atcd, évaluer les risques et bénéfices
Conduite chez les porteurs de thrombophilies
Pas d’indication à coaguler à long terme si jamais eut de TEV
Si exposition à des facteurs ↑ le risque de TEV (genre chx), anticoagulation si thrombophilie à haut risque, à considérer si faible risque
Si déficience en PC, toujours débuter héparine avec AVK pour éviter une nécrose au coumadin (par hypercoagulation transitoire dans la baisse de la PC qui n’est pas contrebalancée par une ↓ du VII)
Influence rarement la durée d’une anticoagulation
⇒ Est-ce que le résultat va changer la conduite?
- Si le pt veut savoir
- Pour déterminer la durée du tx, mais plus applicable si on trouve une thrombophilie à haut risque (plus rare)
- Si atcd familiaux, peut servir (seulement pour les individus du 1er degré)
- Envisager prophylaxie en période à risque (chx)
- Éliminer des FDR (HRT)
Histoire naturelle des thromboembolies veineuses
Peuvent toucher la plupart des veines mais plus souvent aux MI ou au bassin
Si superficielle, sx mais peu de risque de TEV
- Début au mollet (habituellement), dans une pochette valvulaire, pas d’obstruction veineuse par le petit thrombus initial
- Thrombus s’échappe de la pochette, grossit, obstrue totalement la veine
- Stase sanguine totale, thrombus s’étend en aval et en amont
- Propagation de la thrombose du mollet à la cuisse en 2-5 jours (pas toujours présente)
- Si thrombose reste dans les veines distales (mollet), pas de risque d’EP
- Risque d’EP si veine poplitée, V. profonde de la cuisse/bassin
- Asx ou sx → obstruction partielle svt asx, en post-op
- ~ 50% des pts qui ont des thromboses proximales ont des embolies pulmonaires asx
- Thromboses proximales sont à risque élevé de syndrome post-phlébitique parce que le tronc veineux collecteur est obstrué et la reperméabilisation post-tx se fait dans seulement 50% des cas, la recanalisation amène la destruction de plusieurs valvules
Conséquences, complications et séquelles
- Embolies pulmonaires
- IVA
- IAA, gangrène (rare)
- IVC (syndrome post-phlébitique)
Spectre clinique
Thrombose veineuse et EP : manifestations différentes de la même maladie, la thromboembolie veineuse
Diagnostic thrombose veineuse
Tjrs important de confirmer le dx
- Sous-diagnostic : risque de décès par EP
- Sur-diagnostic : risques de l’anticoagulation
Évaluation clinique
Ssx
- Dlr lourde, modérée dans le mollet/la jambe
- Oedème, chaleur, rougeur, distension veineuse, parfois fièvre légère
Dx alternatif
- Déchirure musculaire
- Cellulite
- Rupture de kyste de Baker
- Varices
- Pathologies genoux
Score de Wells (peu probable : ⋞ 1, probable : ≽ 2)
- Cancer actif dans les 6 derniers mois : +1
- Paralysie, parésie, immobilisation récente des MI : +1
- Alitement >3 jours récent, chx majeure dans les 4 dernières semaines : +1
- Dlr à la pression des veines profondes : +1
- Oedème de tout le MI : +1
- Oedème du mollet >3 cm : +1
- Oedème à godet : +1
- Veines collatérales superficielles : +1
- Dx alternatif peu probable : -2
Tests sanguins
Seul utile : D-dimères
- + si présence de fibrine → non spécifique
- Seulement utile si -
Tests radiologiques
Échographie → si veine compressible, pas de thrombus
- Très sensible (97%) pour les thromboses proximales
Stratégies diagnostiques
Si suspecté, traité le pt jusqu’à dx → éviter risque d’embolie
⇒ D’où l’utilité des D-dimères et du score de Wells
Diagnostic embolie pulmonaire
Signes et symptômes
Dlr pleurétique, dyspnée, toux, tachypnée, tachycardie
Dans 30% des cas, manifestation de thrombose veineuse
Rarement, syncope ou hémoptysies
Diagnostic alternatif
Pneumonie, pneumothorax, IDM, pleurésie
Score de Wells
Critères | Points | Points (version simplifiée) |
Présent |
---|---|---|---|
Symptômes ou signes de thrombose veineuse profonde | 3 | 1 | |
Autres diagnostics moins probables | 3 | 1 | |
FC > 100/min | 1.5 | 1 | |
Immobilisation (≥ 3 jours) ou chirurgie récente (< 4 semaines) | 1.5 | 1 | |
Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire | 1.5 | 1 | |
Hémoptysies | 1 | 1 | |
Cancer | 1 | 1 | |
Probabilité | Faible | ||
Probabilité (version simplifiée) | Peu probable |
- Version originale: faible (0-1), intermédiaire (2-6), Élevée (>6)[note 1]
- Version simplifiée: peu probable (0-1), plus probable (>1)[note 2]
Test sanguin
D-dimère
Tests radiologiques
Scintigraphie ventilation perfusion → ventilation normale mais pas de perfusion
- Normale : exclut l’EP
- Haute probabilité : confirme l’EP (sauf si la probabilité clinique était faible)
- Non diagnostique : poursuite des investigations
Angiographie par TDM axial : permet de voir les thromboses dans les a. pulmonaire
- Besoin d’iode donc CI si IR
- Permet de voir les plages pulmonaires et d’identifier un dx alternatif
- Si normal, exclut l’EP
Échographie des MI
- Si scintigraphie ou angiographie non disponible
Médicaments antithrombotiques
Anticoagulants
Complications
Hémorragie : la plus fréquente
Souvent avec FDR associé (ulcère peptique, trauma crânien récent)
⇒ Donc toujours s’assurer que les bénéfices dépassent les risques
�Évaluation avant une anticoagulothérapie
- Démonstration objective de la thrombose/embolie
- Chercher déficit préexistant de l’hémostase (hx, TCA, INR, numération plaquettaire)
- Fct rénale et hépatique
- Chercher des CI absolues et relatives
- Absolues
- Déficit sévère préalable de l’hémostase
- Hémorragie intracérébrale ou sous-arachnoïdienne ou ACV hémorragique
- Hémorragie grave active
- Chx/trauma récent au cerveau/oeil/moelle épinière
- HTA maligne
- Rétinopathie hémorragique sévère
- Relative
- Déficit modéré ou léger préalable de l’hémostase
- Hémorragie GI active ou appréhendée
- Accident cérébrovasculaire récent
- Rétinopathie DB
- Intervention chx ou trauma majeur récent
- HTA sévère (TAS>200 ou TAD>120
- Absolues
Héparines
Cibles les IIa et Xa via l’antithrombine
Mécanismes d’action
- Polysaccharide sulfaté dans la famille des glycosaminoglycans
- Héparine standard : préparation hétérogène, chaînes entre 5000 et 30 000 daltons
- HBPM : plus homogène, environ 5000 daltons
- Fondaparinux : fragment très court de l’héparine
- Besoin de l’antithrombine pour fonctionner
- Se lient à l’AT qui ensuite se lie au Xa ou à la thrombine → la liaison à l’héparine accélère +++ la formation du complexe AT+enzyme coagulante
- Inhiber Xa : lier l’AT qui se lie ensuite au Xa pour l’inhiber
- Inhiber thrombine : doivent lier AT et IIa donc fragments plus longs → fondaparinux ne peut pas et HBPM moins efficace
Toutes les héparines doivent être injectées
- Circulation immédiate : IV
- Circulation progressive : s/c
- Anticoagulation immédiate quand en circulation
- Héparine standard thérapeutique ↑ TCA
CI
CI aux anticoagulants
Rx antérieure aux héparines
Héparine standard
Effet imprévisible parce que liaison variable aux protéines plasmatiques, aux plaquettes, aux cellules endothéliales et aux macrophages
- Absorption variable, biodisponibilité sanguine incomplète en s/c
- Importante variabilité de l’action anticoagulante
- Obligation d’un suivi pour maintenir la zone thérapeutique
- λ variable
Surveillance biologique
- TCA parce que INR insensible aux niveaux tx et TT trop sensible (dosage du Xa en cas exceptionnel)
- Zone tx : 0.3 à 0.7 U/mL d’anti-Xa
Protocole d’héparinothérapie
- Bolus puis perfusion → si bien calculé en fct du poids, zone tx atteinte rapidement
- TCA 6h après un changement de posologie et 1X par jour pendant tout le tx
- Peut être utilisée en prophylaxie
Effets secondaires
- Thrombopénie
- ↓ taux AT (donc pas le moment de mesurer le taux de base du pt)
- Ostéoporose : si s/c prolongée, peut donner des fx de corps vertébraux ou de côtes
- Allergies
HBPM
Avantage : moins d’affinité avec les protéines plasmatiques d’inflammation, les macrophages, les cellules endothéliales et les plaquettes donc
- Biodisponibilité plus grande
- Taux de récupération dans le plasma plus élevé
- λ plasmatique plus longue et moins variable
- Degré d’anticoagulation plus prévisible et uniforme
- Pas besoin de suivi sanguin
Posologie
- Doses variant selon le type, définies en U anti-Xa/kg ou mg/kg
- Doses fixes q 12-24h → donc tx à domicile possible
- Peut être utilisée en prophylaxie
Effets 2nd
- Ostéoporose : mais plus faible qu’héparine standard
- Thrombopénie : moins fréquente qu’avec héparine standard, mais ne peut pas remplacer héparine standard après thrombopénie immunitaire (réaction croisée)
- Allergie
Fondaparinux
S/C, une fois par jour
En prévention et tx des TEV et dans les syndromes coronariens aigus
Antivitamines K
Cible les II, VII, IX et X
Délai d’action de 4-6 jours
Pharmacologie
- Petite molécule, facilement absorbée par le grêle, se lie fortement à l’albumine plasmatique (seulement 3% de fraction libre active)
- Agit au foie en antagonisant la Vit K et donc empêche les II, VII, IX, X et PC/PS d’agir → disparaissent du sang selon leur λ (PC : 8h, PS : 48h)
- Objectif tx : ↓ l’activité anticoagulante à 25% de la N
CI
CI aux anticoagulants
Grossesse
Surveillance biologique et intensité du tx
Surveillance biologique : INR
- Mais dans les 3-4 premiers jours, reflète plus la diminution du VII (λ très courte)
- Effet atteint en 4-6 jours → donner HBPM dans les premiers jours
Règles de conduite
5mg dans les deux premiers jours puis suivre l’INR pour déterminer la posologie → mesurer q jour dans la première semaine puis 2-3X dans la 2e semaine puis allongement plus long ad 4 semaines
Déstabilisation de l’INR sans cause particulière
Alors, ↑ ou ↓ la dose de 15-20%
Principales causes
- Débalancement nutritionnel
- Médicaments potentialisateurs ou antagoniste de l’AVK
- Alcool (chronique ou aigu)
- Maladie hépatique, congestion passive du foie
- Facteurs psychosociaux : mauvaise compréhension)
Interactions médicamenteuses
Potentialise
- Déloge l’AVK de l’albumine → fraction libre ↑
- Sulfamidés
- Cotrimoxazole
- Sulfinpyrazone
- ↓ biotransformation hépatique
- Cimétidine
- Disulfirame
- Metronidazole
- Action antagoniste de la Vit K
- Forte dose de Vit E
- Salicylates
- Céphalosporine 2e et 3e
- Supprime synthèse Vit K par flore jéjuno-iléale
- ATB large spectre
Antagoniste
- Accélère catabolisme par induction enzymatique
- Barbituriques
- Carbamazépine
- Glutethimide
- Ingestion chronique d’alcool
- Rifampicine
- ↓ absorption intestinale AVK
- Cholestyramine
- ↑ apport en Vit K
- Suppléments diététiques
- ↑ synthèse hépatique de facteurs de coagulation
- Anovulants
Anticoagulants directs
Cible spécifiquement les IIa ou Xa, pas besoin de cofacteur sanguin (donc indépendant de l’AT)
IV : argatroban et biralirudine : seulement pour tx de la thrombopénie à l’héparine
AOD : tx de premier choix pour thromboembolie veineuse
Avantages
- Action rapide
- PO
- Peu d’interaction avec diète et rx
- Pas de suivi sanguin
- λ courte donc ↓ anticoagulant rapide à l’arrêt
Limitations
- Pas tous d’antidote
- Risque de saignement comparable aux autres anticoagulants
- En cas de non compliance, perte rapide de l’effet anticoagulant
- Impossibilité de mesurer l’effet par des tests courants → problématique si non compliance, chx urgente ou IR (accumulation)
Avec activité contre Xa
Rivaroxaban
- Approuvé pour
- Prévention des TEV post remplacement de hanche → 10mg PO DIE
- Tx TVP et EP
- 15 mg PO BID X3 semaine puis 20mg PO DIE
- Prévention embolies artérielles en FA non valvulaire
Apixaban
- Approuvé pour
- Prévention TEV après remplacement de hanche
- 2.5 mg PO BID
- Tx TVP et EP
- 10 mg PO BID X 7 jours puis 5mg PO BID
- Prévention embolies artérielles de FA non valvulaire
- Prévention TEV après remplacement de hanche
Edoxaban : approuvé par Santé Canada, évalué par la RAMQ
Activité contre IIa
Argatroban : dérivé arginine, tx de la thrombopénie à l’héparine, λ courte, perfusion IV continue, peut être monitorée par TCA
Bivalirudin : inhibiteur directe et spécifique de la thrombine, atcd de thrombopénie à l’héparine avec besoin d’anticoagulation IV
Dabigatran : inhibiteur direct de IIa
- Prévention TEC post remplacement de hanche (non remboursé par la RAMQ)
- Tx de TEV, donné initialement avec HBPM
- Prévention embolies artérielles en FA non valvulaire
- Antidote : idarucizumab
Surveillance des AOD
Revoir le pt ~ 1 mois après l’introduction pour vérifier compliance et effets 2nd
Pas besoin de suivi sanguin, mais vérifier périodiquement fct rénale, fct hépatique et FSC (au moins 1X par année)
Antiplaquettaires
Très indiqués dans les processus thrombogène avec rôle des plaquettes
Mécanismes d’action
Aspirine
- Inhibition de la synthèse des prostaglandines
- Inhibe irréversiblement la cyclooxygénase plaquettaire donc arrêt de synthèse de PGG2 et PGH2 et donc de la thromboxane A2
- ↓ sécrétion plaquettaire d’ADP et de sérotonine
- Réduction de la 2e vague d’agrégation (suite à la sécrétion plaquettaire)
- Léger ↑ du TS et du PFA-100
- ↓ de l’activité procoagulante des plaquettes
- Inhibe irréversiblement la cyclooxygénase plaquettaire donc arrêt de synthèse de PGG2 et PGH2 et donc de la thromboxane A2
- Rapidité d’action
- 30 minutes après 325 mg PO, la synthèse de la thromboxane A2 est presque totalement supprimée
- Les plaquettes deviennent incapable de synthétiser de nouvelles molécules de cyclooxygénase ad la fin de leur vie (4-5 jours en moyenne) → après ce délai, autant de plaquettes nouvelles que d’anciennes dont on peut faire une chx sans risque important de saignement
- Inhibition de la production de prostacycline (PGI2) endothéliale
- Inhibe les molécules de cyclooxygénase donc diminue la production de PGI2, devrait en théorie diminuer l’effet antithrombotique mais la synthèse de la cyclooxygénase n’est pas inhibée donc après 24h, cyclooxygénase et PGI2 sont restaurées
Inhibiteurs des récepteurs de l’ADP
→ Clopidogrel, ticagrelor, prasugrel
- Actions antiplaquettaires
- Bloquent spécifiquement les récepteurs plaquettaires P2Y12 de l’ADP → inhibent les deux phases de l’agrégation plaquettaire (aspirine, seulement la 2e phase)
- Bloquent aussi l’interaction agrégante du fibrinogène avec les récepteurs GP IIb/IIIa (mais n’inhibent pas la synthèse de PG endothéliales)
Indications et posologie
Généralement pour mx artérielle
Effets secondaires
Aspirine
- Syndrome hémorragique
- Généralement bénin si seulement ASA en cause
- Plus grave si déficit préalable de l’hémostase ou si association avant anticoagulant ou agent thrombolytique
- GI
- Érosions gastriques, ulcères
- Allergie
- Rare, mais peuvent mener à un angio-oedème, un bronchospasme et même un choc anaphylactique → arrêt définitif de l’aspirine
Agents thrombolytiques
Propriétés générales
Activateurs de la fibrinolyse, transforment le plasminogène en plasmine (donc dissolution de la fibrine)
Permettent de rétablir rapidement la circulation artérielle et donc de mettre fin à la séquence ischémie → lésion → nécrose du myocarde ou du tissu
Fibrine dans les thrombi : cible thérapeutique
- Mais s’attaquent aussi aux bouchons hémostatiques
Toujours des risques importants d’hémorragie ou de récidive d’hémorragie
Propriétés spécifiques
Streptokinase : première génération, non spécifique à la fibrine
- En théorie, si spécifique à la fibrine, pas de lyse systémique, mais ce n’est pas vrai et ils sont quand même associés à un risque significatif de saignement
Streptokinase : polypeptide, dérivé du strep β-hémolytique
- Donc immunogène donc utilisation limitée
- Possible réaction allergique, de modérée à sévère, surtout si utilisation répétée
Alteplase
- Version recombinante non modifiée du t-PA, plus spécifique à la fibrine
- Pas de réaction allergique
- λ très courte (4-6 minutes) donc perfusion continue de 1h
Tenecteplase
- Molécule de t-PA recombinant
- λ plus longue (20 minutes) donc un bolus suffit
Principales indications
Maladies artérielles, parfois en TVP (meilleure lyse du thrombus) mais risques plus élevés de saignement donc bien évaluer avant de les utiliser
- EP massive avec répercussion hémodynamique
- TVP extensive
Prévention et traitement des maladies thromboemboliques veineuses
Prévention
Dépistage systématique chez les pts hospitalisés avec écho des MI : coûteux et peu sensible
Prophylaxie pour tous les pts à risque : méthode de choix
Types de prophylaxie
Pharmacologique
→ Doses moins fortes que pour le tx donc moins de risque de saignement
- Héparine standard : 5000 U 2-3 fois par jour, pas besoin de suivi sanguin
- HPBM : peuvent être supérieures à l’héparine dans les chx de prothèse de genou
- Daltéparine : 2500 à 5000 U/jour
- Enoxaparine : 40 à 60mg/jour
- Tinzaparine : 3500 U à 75U/kg/jour
- Warfarine : pas de dose réduite pour prophylaxie, viser INR 2-3, plus pour prophylaxie à domicile
- Fondaparinux : prophylaxie péri-opératoire
- Rivaroxaban et apixaban : post remplacement de hanche
- Aspirine : peu efficace
Mécanique
→ Surtout quand risque de saignement est considéré comme trop intense ou si la conséquence du saignement est trop grande (neurochx)
- Bas à compression graduée
- Jambières pneumatiques
→ Peuvent aussi être combinés aux anticoagulant si pt à très haut risque
Selon les groupes à risque
Presque tous les pts hospitalisés ont des FDR de TEV, la majorité devraient recevoir une prophylaxie pendant l’hospitalisation
Prophylaxie généralement pendant toute l’hospitalisation, chez certains très hauts risque on poursuit 2-4 semaines à domicile
Catégorie | Risque TEV | Exemples | Prophylaxie |
Faible | <10% | Pts ambulants avec chx mineure
Pts médicaux ambulants |
Mobilisation précoce |
Modérée | 10-40% | Chx majeure, pts médicaux | Héparine, HBPM, fondaparinux |
Élevée | 40-80% | Polytrauma, SI, prothèse genoux ou hanche | HBPM ± mécanique
AOD (seulement pour orthopédique) |
Traitement
Généralement, anticoagulant (mais parfois, thrombolytique ou filtre dans la VCI)
Objectif : empêcher la propagation du thrombus, pas le dissoudre
Important de commencer dès le dx pour éviter le risque d’EP → même si délai entre le soupçon de dx et la confirmation
Thrombose veineuse superficielle : si besoin de tx, HBPM ou fondaparinux en dose prophylactique pour 45 jours
Première option : commencer héparine/HBPM et warfarine en même temps, arrêter héparine après 4-6 jours mais poursuivre la warfarine
HBPM : premier choix en grossesse et cancer
- Permet de tx en ambulatoire
- Si EP importante, on peut hospitaliser le pt le temps de s’assurer de sa stabilité
Option 2 : AOD tout le long
Prophylaxie secondaire
Si tx commencé avec AOD, poursuivre
Si HBPM/warfarine, poursuivre warfarine, avec INR entre 2 et 3
- Poursuivre l’HBPM est moins pratique parce que s/c, utilisée dans seulement 2 situations
- Pts avec cancer : plus efficace
- Femme enceinte : AOD et warfarine CI
Durée : au minimum 3 mois pour tout le monde
- Si TVP distale : tx arrêté après 3 mois
- Si TVP proximale ou EP
- Causée par facteur transitoire qui n’est plus présent : cesser le tx après 3 mois
- FDR permanent : poursuivre le tx aussi longtemps que le FDR est là
- TEV idiopathique : tx à long terme parce que risque élevé de récidive, mais évaluer les risques et bénéfices avec le pt
- TEV récidivante : tx à long terme
Situations particulières
Agents fibrinolytiques
- Lyse rapide du thrombus mais de démonstration de bénéfices à long terme, et risque saignement +++ donc seulement si
- EP avec choc et pas de CI
- TVP extensives chez pts sélectionnés
Filtre veine cave inférieure
- Quand il y a une CI absolue aux anticoagulant
- Sert de barrière mécanique à une éventuelle EP
- Retirer le filtre dès que possible et commencer l’anticoagulant
Notes
Références
- ↑ P. S. Wells, D. R. Anderson, M. Rodger et I. Stiell, « Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer », Annals of Internal Medicine, vol. 135, no 2, , p. 98–107 (ISSN 0003-4819, PMID 11453709, lire en ligne)