ULaval:MED-1222/Neutropénie et déficits immunitaires

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Ce guide d’étude a été élaboré par les volontaires de Wikimedica dans le cadre du cours MED-1222 à l'Université Laval et est basé sur le travail des responsables du cours. Il est fourni comme aide à l'étude et ne constitue pas un document officiel du cours.

1 Neutropénie[modifier | w]

La neutropénie se définit comme une diminution absolue sous les limites de la normale du nombre de neutrophiles circulant. Chez l'adulte, on parle de neutropénie quand les neutrophiles descendent sous 2,0, chez les enfants de 1 à 6 ans, sous 1,5.

1.1 Physiologie de la granulopoïèse[modifier | w]

La granulopoïèse possède quelques particularités dans l'hématopoïèse, notamment la présence d'immense réserve médullaire et un taux de renouvellement 300 fois plus rapide que le renouvellement des globules rouges à cause de la durée de vie très courte. De plus, les neutrophiles sont répartis dans le sang dans deux compartiments : la partie circulante et la partie marginalisée (inactive). Enfin, il existe un compartiment cellulaire.

1.1.1 Compartiment médullaire[modifier | w]

1.1.1.1 Prolifération[modifier | w]

Quand la stimulation est adéquate, les précurseurs myéloïdes se divisent pour donner de 16 à 32 cellules

1.1.1.2 Maturation[modifier | w]

Permet à la cellule d'acquérir ses granulations spécifiques et son pouvoir de phagocytose

Séquence : myéloblastes → promyélocytes → myélocytes → métamyélocytes → stab → polynucléaires

Les myéloblastes, promyélocytes et myélocytes peuvent se diviser. La maturation finale se fait dans la moelle osseuse

1.1.1.3 Réserves[modifier | w]

Les réserves médullaires de neutrophiles sont environ 15 fois plus importantes que celles des neutrophiles sanguins, et cette réserve peut être mobilisée rapidement en cas d'infection grave

1.1.2 Compartiment sanguin[modifier | w]

Durée de vie des neutrophiles sanguins : environ 10 heure

Il existe deux compartiments : le compartiment circulant (le seul qui est compté dans le décompte cellulaire) et le marginé (les neutrophiles sont collés aux parois vasculaires par des intégrines)

1.1.3 Compartiment tissulaire[modifier | w]

Les neutrophiles quittent le sang par la diapédèse et migrent vers les sites d'invasion bactériennes par chimiotactisme. Si la migration est importante, il peut se former un exsudat purulent (abcès). Quand la phagocytose est accomplie, le neutrophile est détruit

1.2 Manifestation cliniques[modifier | w]

Les signes et symptômes de la neutropénie sont liés à la diminution de la fonction phagocytaire des neutrophiles et de leur rôle anti-infection.

Il y a trois classes de neutropénie

1.2.1 Neutropénie légère[modifier | w]

Neutrophiles entre 1,0 et 2,0

Souvent asymptomatique, découverte par hasard

1.2.2 Neutropénie modérée[modifier | w]

Neutrophiles entre 0,5 et 1,0

Fréquence anormalement élevée d'infections bactérienne

  • Voies respiratoires : sinusite, bronchite, pneumonie
  • Peau : furoncles, cellulite
  • Muqueuse digestive : stomatites, gingivites, rectites

La sévérité des manifestations cliniques est liée à la rapidité et à la sévérité de la neutropénie

Souches les plus souvent impliquées : S. aureus, H. influenzae, Pseudomonas, Klebsielle, E. coli

La neutropénie empêche la formation d'exsudats donc certaines manifestations sont absentes (par exemple, pneumonie sans condensation bactérienne et cellulite diffuse plutôt que formation d'abcès)

1.2.3 Neutropénie sévère ou agranulocytose[modifier | w]

Neutrophiles sous 0,5

Ulcérations des muqueuses, pharyngite avec dysphagie et adénopathies cervicales douloureuses

Frissons solennels, température en clocher

Éventuellement, peut évoluer vers une septicémie et un choc septique

1.3 Mécanismes généraux de neutropénie[modifier | w]

  1. Défaut de prolifération : souvent dans les neutropénie secondaire à la chimiothérapie
  2. Défaut de maturation : dans l'anémie de Biermer
  3. Survie raccourcie : avec certains médicaments (aminopyrine, quinidine) et certaines maladies auto-immunes (lupus, PAR)
  4. Margination excessive : pseudo neutropénie, car le nombre de neutrophiles est encore normal mais le décompte cellulaire est sous la normale

1.4 Classification des neutropénie isolée[modifier | w]

  1. Toxique
    1. Agranulocytose
      1. Médicamenteuse prévisible ou idisyncrasique
      2. Post-irradiation
  2. Infectieuse
    1. Bactérienne
    2. Virale
    3. Fongique
  3. Auto-immune
    1. Lupus
    2. Arthrite rhumatoïde
    3. Collagénose
  4. Idiopathique
    1. Congénitale
      1. Chronique idiopathique
    2. Acquise
      1. Chronique
      2. Cyclique
      3. Ethnique bénigne

1.5 Types de neutropénie[modifier | w]

1.5.1 Associée aux médicaments[modifier | w]

Cause la plus fréquente de neutropénie isolée, peut être légère ou sévère (fatale dans 15 à 20% des cas)

L'agranulocytose peut être brutale et inattendue (on parle alors d'agranulocytose idiosyncrasique) ou progressive et partiellement prévisible

Médicaments les plus souvent en cause

  • Anti inflammatoires
    • Dipyrone
    • Phenylbutazone
  • Psychotropes
    • Phenothiazines
  • Anti-microbiens
    • Chloramphénicol
    • Sulfa et dérivés
  • Quinine, quinidine
  • Antithyroïdiens

La chimiothérapie cause une diminution de la prolifération, la neutropénie est donc fréquente, elle peut même être recherchée en cas de leucémie aiguë. La neutropénie est sévère, mais toujours réversible, sauf si le patient décède d'une infection mortelle.

1.5.2 Associée aux infections[modifier | w]

1.5.2.1 Infections bactériennes[modifier | w]

Normalement, une infection bactérienne amène une augmentation des neutrophiles, mais une neutropénie paradoxale est possible, surtout si le patient est âgé ou a une carence nutritionnelle (parce que les réserves médullaires sont appauvries). De plus, un sepsis fulminant peut amener une neutropénie paradoxale par que les réserves et la production médullaires ne suffisent pas temporairement. Enfin, une typhoïde et une brucellose peuvent amener une neutropénie paradoxale

1.5.2.2 Infections virales[modifier | w]

Neutropénie transitoire, surtout au début de l'infection

Par ordre décroissant de fréquence : oreillons, influenza, mononucléose à EBV, hépatite, infection à CMV

Peu de conséquences clniques; rarement, apparitition d'une agranulocytose sévère avec ou sans aplasie médullaire globale (surtout avecles hépatites et l'infection à EBV)

1.5.2.3 Autres[modifier | w]

Une neutropénie transitoire est possible avec l'histoplasmose, la malaria et le typhus

1.5.3 Associées aux maladies immunes[modifier | w]

1.5.3.1 Lupus érythémateux[modifier | w]

La neutropénie qui peut y être associée est légère et n'a pas de conséquence clinique dans 20% des cas. Il peut y avoir présence d'anticorps anti-neutrophiles

1.5.3.2 Arthrite rhumatoïde[modifier | w]

La neutropénie se retrouve dans seulement 2% des cas mais il y a des conséquences cliniques : augmentation des infections bactériennes (particulièrement à la peau et aux muqueuses), splénomégalie modérée (sans lien avec la sévérité de la neutropénie)

La neutropénie est causée par une prolifération médullaire insuffisante et une mobilisation tissulaire accrue. Souvent, la moelle est hyperplasiée aux dépens des prolifératifs granulocytaire.

Une splénectomie peut être pratiquée si les infections bactériennes graves sont très fréquentes, mais l'efficacité de la procédure est variable.

Syndrome de Felty : neutropénie + splénomégalie + arthrite rhumatoïde

1.5.3.3 Autres[modifier | w]

La présence d'une neutropénie avec leuco agglutinines et hyperplasie granulocytaire suggère l'existence d'une processus auto-immun de destruction de granulocytes circulants. Souvent, il n'y a pas de conséquence clinique, mais il faut tout de même rechercher une maladie lymphoproliférative

1.5.4 Idiopathique[modifier | w]

1.5.4.1 Chronique idiopathique bénigne[modifier | w]

Peu fréquente, s'accompagne souvent d'une monocytose compensatrice; les autres leucocytes sont normaux

Dans les formes familiales ou congénitales (diagnostic dans l'enfance), la prévalence est égale entre les hommes et les femmes, mais les femmes sont plus atteintes dans les formes acquises.

Très bénin, les infections sont rares

La moelle osseuse est normale mais la granolupoïèse serait inefficace. La rate est normale. Il est difficile d'éliminer la pseudo-neutropénie par margination excessive.

Peut persister plusieurs années, aucune rémission spontanée n'a été notée chez l'adulte, mais il n'y a pas vraiment de crainte d'une évolution vers la leucémie aiguë ou l'aplasie médullaire.

Si le patient est asymptomatique, pas de traitement nécessaire, mais on recommande des antibiotiques le plus tôt possible en cas d'infection.

La splénectomie n'est pas recommandée.

1.5.4.2 Cyclique[modifier | w]

Beaucoup plus rare que la neutropénie idiopathique bénigne.

Apparition cyclique aux 3-4 semaines de clochers de température et d'aphtes buccaux.

Neutropénie sévère tous les 21 jours, dure 3-4 jours puis remontée progressive.

Pas de traitement spécifique mais les corticoïdes pourraient aider.

1.5.4.3 Ethnique bénigne[modifier | w]

Se retrouve chez la descendance africaine, les arabes jordaniens, les indiens de l'ouest et les juifs sérafades.

La réserve médullaire est normale, il n'y a pas de risque d'infection.

1.6 Considérations thérapeutiques[modifier | w]

1.6.1 Neutropénie légère[modifier | w]

Pas de traitement spécifique, traitement causal.

Si l'étiologie n'est pas évidente, le premier geste à poser est l'arrêt des médicaments

1.6.2 Modérée symptomatique[modifier | w]

Traiter chaque infection avec des antibiotiques.

Si on soupçonne une insuffisance médullaire, donner du G-CSF recombinant. Si on pense à un processus auto-immun, donner des corticoïdes à la dose minimum efficace. Dans un syndrome de Felty, penser à la splénectomie

1.6.3 Agranulocytose[modifier | w]

Hospitalisation et chambre privée pour isolement

Antibiotiques IV large spectre après les prélèvement si présence de fièvre

Traiter le plus possible la cause de l'agranulocytose.

2 Déficits immunitaires[modifier | w]

2.1 Manifestations cliniques[modifier | w]

2.1.1 Infections répétées[modifier | w]

Souvent, c'est le premier indice de l'existence d'un déficit immunitaire

Principaux sites d'infections

  • Peau : folliculites, furoncles, cellulites
  • Oro-pharyngée : gingivite, périodontite, pharyngite, amygdalite
  • Voies respriatoires : otite, sinusite, bronchite, pneumonie, bronchiectasies
  • Tube digestif : colite, entérite, rectite, abcès péri-rectaux
  • Génito-urinaire : cystite, pyélonéphrite, prostatite, vaginite

Les principaux agents infectieux sont des bactéries pouvant causer des infections chez les individus normaux

2.1.2 Infections inusitées ou persistantes[modifier | w]

Les agents infections sont des agents opportunites

  • Pneumonie à Pneumocystis jirovecii
  • Candidose buccale persistante ou profonde
  • Cryptococcose méningée ou pulmonaire
  • Aspergillose pulmonaire
  • Sinusite à mucor
  • Pneumonie à CMV
  • Cystite hémorragique à adénovirus
  • Infections granulomateuses chroniques
  • Septicémie à Listeria monocytogenes
  • Pneumonie à VRS

2.2 Classification[modifier | w]

La classification des déficits acquis est souvent basée sur le mécanisme

  • Hypogammaglobulinémies acquises associées aux syndromes lymphoprolifératifs
  • Déficit des lymphocytes T associé à la maladie de Hodgkin
  • Neutropénie sévère associée aux syndromes myélodysplasiques, aux aplasies médullaires et aux LAM
  • Déficit immunitaire combiné associé à la maladie du greffon contre l’hôte (allogreffe de moelle osseuse)
  • Déficit sélectif de lymphocytes T facilitateurs suite à l’administration de médicaments de la classe des analogues des purines (dans le traitement des lymphomes)
  • Déficit immunitaire combiné 2nd à l’utilisation de rx immunosuppresseurs (cortico, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate, sérum anti-lymphocytaire)
  • Déficit sélectif des lymphocytes T secondaire au VIH

2.3 Diagnostic et investigations[modifier | w]

Un soupçon de déficit immunitaire se mérite une investigation approfondie

2.3.1 Clinique[modifier | w]

Anamnèse, relevé de vaccination, médicaments reçus, diagnostics préalables, facteurs de risque de VIH, antécédents familiaux de déficience congénitale

Examen physique : chercher fièvre anormale, manifestations cutanéo-muqueuses, adénopathies

2.3.2 Laboratoire[modifier | w]

Formule sanguine complète pour éliminer une neutropénie ou une lymphopénie, si on soupçonne une neutropénie cyclique, recommencer chaque semaine pendant au moins 6 semaines.

Faire un phénotype par cytométrie de flux pour avoir une idée des proportions des populations et sous-populations.

Doser les IgA, IgG et IgM pour trouver une hypogammablobulinémie

Cutiréactions d'hypersensibilité pour éliminer un état d'anergie.

2.4 Cas particuliers[modifier | w]

2.4.1 Déficience congénitale en IgA[modifier | w]

Immunodéficience congénitale la plus fréquente (1/600 chez les Européens, beaucoup moins fréquente en Asie et en Afrique)

Absence mesurable d’IgA sérique ou taux mesurable inférieur à 0.07 g/L (N : 0.9 à 4.5), IgG et IgM normaux, lymphocytes T et B normaux, phagocytes normaux, complément normal

Mécanisme inconnu

Plus souvent asymptomatique, diagnostiqué par hasard

Certains patients peuvent avoir des infections fréquentes : otites, pharyngites, sinusites, pneumonie, bronchite, infection ayant tendance à se chroniciser

Fréquence anormalement élevée de maladie auto-immune.

Les patients sont susceptibles de développer des allo-anticorps anti-IgA (le plus souvent, suite à une exposition à du plasma humain), il y a possibilité de réaction allergique grave suite à une transfusion, on recommande donc des culots lavés en cas de transfusion.

S'il y a déficit concomitant en IgG2 (dans 10% des cas), on donne une préparation commerciale d'Ig. Sinon, il n'y a pas de traitement spécifique

2.4.2 Déficience immunitaire commune variable[modifier | w]

Relativement commun (1/50 000), variable dans l’importance des manifestations

Diminution de toute les classes d’immunoglobuline avec diminution des lymphocytes B et augmentation des infections

Peut commencer à l’adolescence jusqu'à 40-50 ans

L'étiologie est inconnue et il n'y aurait pas d'incidence familiale

Plus d’infections bactériennes (haemophilus, pneumocoque, S. aureus) qui touchent souvent les voies respiratoires : otites, sinusites, bronchites, pneumonies (peut amener des bronchiectasies)

Manifestations auto-immunes fréquentes : coeliaque, Crohn, anémie pernicieuse (Biermer)

Parfois, hyperplasie lymphoïde diffuse : poly adénopathie. splénomégalie

Diagnostic par dosage d’immunoglobulines et démonstration du manque de lymphocytes B ou de leur inefficacité

Antibiotiques au besoin, immunoglobuline humaines IV chaque 3-4 semaines (400 mg/kg)

Les patients ne peuvent pas recevoir de vaccins vivants et doivent recevoir du sang irradiés s'ils ont besoin de transfusion

Une greffe de cellules souches allogénique peut être un traitement curatif chez certains patients.