ULaval:MED-1222/Moelle osseuse et hématopoïèse

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Ce guide d'étude est tiré des notes du cours d'hématologie (MED-1222), écrites par François Jobin, Pierre F. Leblond, Vincent Bernier, Robert Delage, Vincent Larouche, Wiener Audoin, Stéphanie Cloutier et Christine Demers, ainsi que des ressources fournies dans ce cours.

Moelle osseuse

Retrouvé à l'intérieur des logettes formées par l'os spongieux, il existe plusieurs types de moelle osseuse :

  • Moelle rouge (active) : Lorsqu'elle est le siège de l'hématopoïèse normale
    • Chez l'adulte uniquement dans les os plats du squelette axial (ex: sternum, os iliaques)
    • Chez les jeunes enfants les os longs en contiennent aussi
  • Moelle jaune (inactive) : Lorsqu'il s'agit d'une moelle aplasique (au repos) principalement composée de tissu adipeux
  • Moelle grise (inactive) : Lorsqu'on note une involution fibreuse irréversible

Le passage de la moelle rouge à la moelle jaune est réversible.

Structure histologique de la moelle

  1. Tissu noble
    1. Ensemble des cellules hématopoïétiques disposées en cordons cellulaires
    2. Occupe 50 à 70% de l’espace médullaire total chez l’adulte
      1. Ce % diminue avec l’âge :
        1. 0 – 10 ans :           80%
        2. 10 – 30 ans :         60%
        3. 30 – 70 ans :         50%
        4. ≥ 70 ans :               30%
      2. Proportion des différentes lignées :
        1. Cellules granuleuses : 60%
        2. Cellules érythroïdes : 25%
        3. Lymphocytes : 10%
        4. Plasmocytes : 3%
        5. Mégacaryocytes : 0,5%
  2. Adipocytes
    1. Occupe 30 à 50% de l'espace médullaire
  3. Follicules lymphoïdes (Quelques-uns seulement)
  4. Capillaires sinusoïdes
    1. Délimite les cordons cellulaires
    2. Parois très minces pour permettre le passage des cellules hématopoïétiques matures vers la circulation veineuse
  5. Trame conjonctive
    1. Cellules nourricières et de soutien, collagène et fibres de réticuline
  6. Quelques fibres nerveuses sensitives

Il n'y a pas de circulation lymphatique dans la moelle osseuse !

Hématopoïèse

Diagramme de l'hématopoïèse ** Noter qu'il manque le progéniteur unipotent (cellule suivant la différentiation du progéniture multipotent et étant soumise à une lignée en particulier puisqu'elle peut seulement effectuer une différentiation morphologique par la suite)

C'est la production des cellules sanguines dans la moelle osseuse. Son rôle est de remplacer les cellules sanguines qui disparaissent à chaque jour par utilisation et/ou vieillissement.

Pour maintenir un équilibre, la quantité de cellules produites chaque jour est fonction du nombre de cellules circulantes et de leur durée de vie respective, de telle sorte que chez l’adulte normal, la production quotidienne est :

  • GR : 200 milliards
  • Neutrophiles : 24 à 100 milliards
  • Plaquettes : 100 à 150 milliards

En cas d'une augmentation des besoins, l'organisme s'adapte et la vitesse de l'hématopoïèse peut être 7 à 8 fois plus élevée!

Voici en ordre les classes de cellules responsables de l'hématopoïèse :

  • Cellules souches pluripotentes → Progéniteurs multipotents → Progéniteurs unipotents → Précurseurs → Cellules sanguines mûres

** Les progéniteurs sont aussi des cellules souches en raison de leur capacité à se différentier

Compartiments hématopoïétiques et mécanisme de l'hématopoïèse

On sépare la moelle en 3 compartiments hématopoïétiques. Le 1er abrite les cellules souches pluripotentes, le 2e abrite les progénitures multipotents et unipotents et le 3e abrite les précurseurs des lignées cellulaires.

Deux ensembles de processus assurent le bon déroulement de l'hématopoïèse :

  1. Processus cellulaires (voir la prochaine section pour leur description)
    • Différentiation
    • Prolifération
    • Maturation
  2. Processus médullaires
    • Libération dans le sang des éléments médullaires mûrs sous l'influence de mécanismes de régulation
    • Mise en réserve des cellules matures (surtout pour la lignée granulocytaire)
Processus cellulaires Rôle Morphologie
Cellules souches pluripotentes
  • Différentiation
  • Prolifération
  • Auto-renouvellement (Principal compartiment responsable de cette fonction)
Maintient la capacité hématopoïétique de l'organisme
  • À l'origine de toutes les cellules de l'hématopoïèse
Ces cellules ne possèdent pas de caractéristiques morphologiques distinctes.

Ressemblent à de petits lymphocytes à noyau condensé

Progéniteurs multipotents

(Myéloïde ou Lymphoïde)

  • Différentiation
  • Prolifération
  • Auto-renouvellement
Progéniteurs unipotents
  • Différentiation
  • Prolifération
  • Auto-renouvellement
Précurseurs

(Compartiment des cellules différentiées)

  • Prolifération (Principal compartiment responsable de cette fonction)
    • Seulement jusqu’à des stades intermédiaires de maturation (perte de la capacité de mitose par la suite)
  • Maturation
Vont maturer pour donner la cellules mûres correspondant à la lignée:
  • Érythropoïétique
  • Granulopoïétique ou monocytopoïétique
  • Thrombocytopoïétique
Ont acquis des caractères morphologiques distinct.
  • Ils sont reconnaissables au microscope
Différentiation

La différenciation est possible pour les cellules souches et les progéniteurs.

Une cellule devient différente par l’acquisition de propriétés fonctionnelles (ce qu’elle peut faire) et morphologique (ce à quoi elle ressemble) qu’elle ne possédait pas jusque-là.

Une cellule capable de se différencier a une potentialité plus grande que la cellule différentiée puisque durant le processus il y a répression de gènes.

C’est un processus à sens unique, une cellule différenciée ne peut pas se dédifférencier.

La différenciation des progéniteurs multipotents en unipotents implique une acquisition de caractères fonctionnels. À ce stade-ci le progéniteur unipotent est destiné à donner une lignée cellulaire en particulier selon ses capacités fonctionnelles. La différentiation des progéniteurs unipotents implique une acquisition de caractère morphologique, ce qui mène au 1er précurseur, soit la première cellule reconnaissable d’une lignée cellulaire précise.

Prolifération

Multiplication cellulaire par :

  • Mitose répétée
    • Doublement de la quantité de chromatine nucléaire et augmentation correspondante du volume cytoplasmique suivi d'une division cellulaire

OU

  • Endomitose (pour les mégacaryocytes donnant les thrombocytes seulement)
    • Implique une multiplication des cellules selon le cycle mitotique habituelle, mais sans la division cellulaire. Il y a donc une seule cellule qui passe de 2n à 4n et ainsi de suite jusqu’à atteindre 32n et même 64n de chromatine.
Maturation

La maturation est possible à partir du premier précurseur, soit la cellule résultant de l'aboutissement du processus de différenciation de la cellule progéniteur unipotente.

Processus où le noyau et le cytoplasme se transforment progressivement pour aboutir aux propriétés morphologiques et fonctionnelles de la cellule à terme.

S'effectue uniquement dans le compartiment des précurseurs pour mener ultimement à la cellules sanguine mature.

Dynamique et régulation de l'hématopoïèse

Premièrement, comme la différentiation est un processus unidirectionnel, cela implique donc que le compartiment de la cellule souche ou des progéniteurs qui vient de se différencier est automatiquement appauvri d’une cellule. Il faut donc combler le "vide" pour maintenir le potentiel hématopoïétique de l'organisme. Ainsi, le repeuplement de ces compartiments se fait par (1) auto-renouvellement, soit une division cellulaire à l'intérieur même du compartiment déficitaire (principale mesure de repeuplement) et (2) recrutement, la différentiation d'une cellule d'un compartiment antérieur vers ce compartiment (valable seulement pour le compartiment des progéniteurs).

Les progéniteurs unipotents nécessitent une stimulation par des facteurs de croissance de la famille des "hématopoïétiques" pour accélérer leur vitesse de prolifération et permettent leur différentiation. Pour la lignée érythrocytaire il s'agit de l'érythropoïétine (EPO), pour la lignée des plaquettes il s'agit de la thrombopoïétine.

Les cellules souches pluripotentes ainsi que les progéniteurs multipotents sont le réservoir vital qui permet le maintien constant de la capacité hématopoïétique de l’organisme. Elles doivent donc être protégée des influences externes qui pourraient conduire à leur épuisement. Ainsi, ils réagissent essentiellement à des facteurs locaux qui influencent leur nombre. Dans les conditions normales, une petite fraction seulement est en prolifération active.

L'érythropoïèse

La cellule progénitrice unipotente destinée à la lignée des érythroblastes se nomme l'érythroïde. Une fois différentiée elle donne naissance au pro-érythroblaste le premier précurseur de la lignée érythrocytaire, lequel, via le processus de maturation, donnera successivement l'érythroblaste basophile, l'érythroblaste polychromatophile, l'érythroblaste acidophile, le réticulocyte et enfin l'érythrocyte mature. Le passage de l'érythroïde au réticulocyte prend 5 à 6 jours.

En résumé : Érythroïde (précurseur unipotent) → Pro-érythroblaste → Érythroblaste basophile → Érythroblaste polychromatophile → Érythroblaste acidophile → Réticulocyte → GR mature

Prolifération & Maturation

La phase de prolifération érythrocytaire dure en moyenne 3 à 4 jours et un pro-érythroblastes donnera 8 à 32 cellules filles.

La maturation des précurseurs érythroïde jusqu'au GR mature dure en moyenne 5 à 7 jours dans la moelle + 1 journée dans le sang et elle comprend :

  • La synthèse progressive de l’hémoglobine dans le cytoplasme
    • Le cytoplasme est spécialisé dans la synthèse et l’accumulation d’hémoglobine dès le pro-érythroblaste
  • La condensation progressive de la chromatine nucléaire
  • La perte de la capacité d'effectuer des mitoses (au stade de l’érythroblaste acidophile)
  • La disparition des organites du cytoplasme
  • La transformation du noyau : Il devient pycnotique et est éventuellement expulsé

La grande quantité d'ARN et de polyribosome dans les premiers précurseurs est responsable de la basicité du cytoplasme. C'est l'augmentation de la concentration d'hémoglobine qui par la suite acidifiera le cytoplasme.

C'est le réticulocyte qui passe dans la circulation sanguine où il termine sa maturation par l'expulsion de la substance ganulo-filamenteuse (constituée de ribosomes, de mitochondries et de résidus d'ARN) au niveau de la rate. Ceci dure généralement 24h, mais dans certaines situations où l'érythropoïèse est accélérée cette maturation peut prendre jusqu'à 48h, amenant un nombre anormalement élevé de réticulocytes en circulation sanguine. C'est ce qu'on nomme la polychromatophilie au frottis sanguin (voir la section sur l'anémie pour plus de détails).

Régulation

Elle est assurée par une boucle de rétroaction biologique dont la substance pivot est l'érythropoïétine (EPO), un facteur de croissance, produit principalement par les cellules juxtaglomérulaires des reins en réponse aux changements de pression partielle tissulaire en O2. L'hyperoxydation et l'augmentation du volume globulaire circulant cause une diminution de sa production.

Une proportion minime de l'EPO est produite par le foie, mais son rôle physiologique demeure douteux.

Effets de l'EPO
  • Stimule la prolifération des progénitures unipotents (en raccourcissant la durée de la phase mitotique G1, réduisant ainsi le temps de génération cellulaire)
  • Provoque la différentiation des progénitures unipotents en pro-érythroblaste
  • Accélère la maturation des érythrocytes (en accroissant le tant de synthèse d'hémoglobine)
  • Accélère le passage des réticulocytes dans le sang circulant

Toutes ces actions cherchent à rétablir une masse érythrocytaire plus importante et capable d'assurer une meilleure oxygénation des tissus.

On appel érythron l'ensemble anatomique et onction qui maintient la masse de GR circulant constante, sous l'action de l'EPO. Il est composé de deux compartiments :

  1. Moelle osseuse : Siège de l'érythropoïèse
  2. Circulation sanguine : Lieu de déversement des érythrocytes matures

Granulopoïèse & Monocytopoïèse

Les granulocytes et les monocytes proviennent de la différentiation du même progéniteur unipotent, mais par des signaux hormonaux différents.

Le progéniture unipotent de ces lignées se différentie en myéloblaste. Dès ce stade, les granulocytes et les monocytes se distingueront morphologiquement. Le myéloïde donnera successivement, après maturation, le promyélocyte, le myélocyte, le métamyélocyte, le bâtonnet (stabs) et finalement le polynucléaire mature.

En résumé : Progéniteur unipotent → Myéloblaste → Promyélocyte → Myélocyte → Métamyélocyte → Bâtonnet → Polynucléaire mature