ULaval:MED-1222/Maladies de l'hémostase primaire

Purpuras vasculaire

Physiopathologie

Défaut de fabrication de la paroi vasculaire : tissu conjonctif, tissus périvasculaires → hypercorticisme

Dégénérescence de la paroi vasculaire : conséquences de mx métaboliques

⇒ les deux mécanismes affaiblissent la structure conjectivo-élastique du derme, incapacité à contenir des hémorragies

Agression du vaisseau par agents infectieux, physiques, chimiques, immunologiques

• Inflammation vasculaire ± périvasculaire
• Vascularite des petits vaisseaux (veinules, capillaires, artérioles) ⇒ apparition purpura
• Si sévère, micro-angéite

Symptomatologie et pathologie

Hémorragies cutanéo-muqueuses (taches purpuriques)

1. Hémorragies non sévères la plupart des cas
2. Manifestations cutanées ou muqueuses
3. Trauma : hémorragie immédiate, dure peu de temps, récidive rarement

Si causé par micro-angéite, peu fréquents mais plus graves, peuvent avoir des manifestations de la maladie sous-jacente

• Sx d’inflammation : érythème isolé, érythème avec tuméfaction ⇒ purpura palpable
• Microthromboses
  • Veinules : nécrose hémorragique
  • Artérioles : nécrose ischémique

Examen de laboratoire

Après avoir exclu thrombopénie et dysfct plaquettaire

Dans la majorité des cas, dépistage normal

Causes

Maladies héréditaires

Télangiectasie hémorragique héréditaire

• Rare, autosomal dominant → touche les deux secs
• Dilatations anormales des vaisseaux de la peau et muqueuses → télangiectasies des capillaires et artérioles, paroi très mince, facilite les saignements locaux
• Pas de cellules musculaires dans la paroi, donc insuffisance de la vasoconstriction → saignements prolongés
• Hémorragies à l’âge adulte → épistaxis le plus fréquent
• Anémie ferriprive par saignements chroniques par épistaxis et saignements GI à bas bruits
• Dx évoqué par atcd familiaux, confirmé par l’observation de télangiectasies
  • Localisations plus fréquentes des télangiectasies : peau (visage, extrémité des doigts, orteils), muqueuses nasale/buccale : lèvres, langue, joues, palais
• TS normal, pas de risque de saignement excessif dans les chx

Purpura simplex familial

• Surtout chez les femmes jeunes, en bonne santé
• Début à l’adolescence
• Ecchymoses fréquentes, sur les MI et les bras (parfois précédés de sensation de brûlement)
• Étiologie inconnue (probablement fragilité des vaisseaux)
• Par exclusion, TS et numération plaquettaire N

Maladies acquises

Dégénérescence du tissu conjonctif vasculaire et périvasculaire

• Purpura sénile et cachectique
• Personnes âgées, débilités
• Lésions purpuriques au dos de la main, extenseurs des avant-bras → peau mince, sans élasticité
• Atrophie de la trame de collagène

Scorbut

• Synthèse du tissu conjonctif de la paroi vasculaire anormale, ↑ fragilité vasculaire
• Peau : pétéchies, ecchymoses
• Gencives
• MI

Hypercorticisme prolongé

• ↓ résistance des parois vasculaires et des téguments par atrophie du tissu conjonctif sous-cutané
• Rupture facile des vaisseaux

DB et amyloïdose

Facteurs mécaniques

Purpura orthostatique

• Pétéchies et lésions purpuriques aux jambes après la position debout

Toux (ou autre activité musculaire violente)

• ↑ P dans les veinules, rupture
• Yeux, conjonctives, ceinture scapulaire

Infections et inflammation

Purpura infectieux : conséquence de l’agression du vaisseau

• Agression directe : rickettsioses, virémies
• Agression indirecte : toxines bactériennes

⇒ Signes d’inflammation vasculaire et périvasculaire, parfois thromboses

Angéites immunitaires

Syndrome de Schönlein-Henoch

• Aussi appelé purpura rhumatoïde, purpura allergique, purpura anaphylactoïde
• Réaction d’hypersensibilité
• Inflammation aiguë et disséminée des capillaires et petites artérioles
• Perméabilité vasculaire ↑, oedème, hémorragies dans les tissues
• En aigu
• Rash maculaire, purpurique, symétrique, sur les fesses, les extenseurs des jambes, les chevilles et les pieds
• Arthralgies ± arthrite
• Dlr GI ± méléna
• Hématurie et signes d’atteinte rénale
• Surtout chez les enfants, généralement autorésolutive mais possibilité de récidive

Autres

• Prise de médicaments
• Certaines infections bactériennes
• Mx à complexes immuns circulants
• Collagénose
• Certains cancers

Thrombocytopénies et déficits fonctionnels des plaquettes

Pathogénie des thrombocytopénie

Grands mécanismes

1. ↓ production plaquettaire
2. ↑ taux de destruction plaquettaire
3. ↑ séquestration splénique

Aussi, dilution, quand hémorragies graves avec transfusion +++ de culots érythrocytaires ⇒ mais plus rares avec les protocoles modernes, parce que transfusion systématique de plaquettes après transfusion d’un certain nb de culots ± suivi sérié des FSC

Diminution production plaquettaire

Par hypoplasie mégacaryocytaire

• Destruction moelle HMP par radiations, par substances chimiques ou médicaments
• 2nd à une mx du tissu HMP (leucémie, aplasie, médullaire)
• Remplacement de la moelle HMP par des cellules néoplasiques
• ⇒ Rarement une atteinte isolée des thrombocytes, plus svt une pancytopénie

Par thrombocytopoïèse inefficace

• Anémies mégaloblastiques (accompagne l’érythropoïèse inefficace)
• Aussi, myélodysplasie
• ↓ importante de production plaquettaire p/r à la masse mégacaryocytaire

Augmentation destruction plaquettaire

Mécanismes immunitaires

• Pathophysiologie
  • Par l’action d’auto-Ac (plus svt IgG)
    • Activité des Ac dirigée contre un Ag de la membrane plaquettaire
    • Activité des Ac contre un haptène fixé sur la membrane → médicaments
    • Formation de complexes immuns solubles (Ag peut être rx, virus, autre)
  • Les Ac se collent aux plaquettes qui sont alors détruites par la rate
  • Plus rarement, 2nd à des allo-Ac (grossesse, transfusion)
• Thrombocytopénies auto-immunitaires
  • Forme idiopathique (PTI)
    • Chronique
      • Jeunes adultes, plus chez les femmes
      • Thrombocytopénie isolée, sans splénomégalie
      • Dx d’exclusion, pct-bx possible si doute (mais un peu inutile) → mégacaryocytes N ou ↑
      • Pas de recherche d’Ac antiplaquettaires dans le sérum ou à la surface des plaquettes
      • Tx : pour ↓ taux de destruction, ↓ le taux de production d’Ac anti plaquettaires
        • Cortico : prednisone, 1mg/kg/jour
        • Ig IV
        • ↑ au 3-7 jours
        • Si échec ou récidive, splénectomie ou rituximab ( ↓ production d’Ac), immunosuppresseurs, agents mimant la thrombopoïétine
        • Idéalement, normaliser les plaquettes mais fréquemment impossible à atteindre, sinon choisir un nb suffisant pour empêcher hémorragies spontanées : >25-30 et augmenter plaquettes temporairement avant une chx
    • Aigu
      • Principalement chez les enfants
      • Précédé d’une infection dans ~ 75% de cas
      • Svt guérison spontanée
      • Crainte d’hémorragies spontanées si plaquettes très bases, alors tx de courte durée (cortico/Ig IV)
  • Forme 2nd à une autre pathologie
    • Association avec des mx auto-immunes comme LED
    • Certains cancers hémato comme LLC et lymphomes
    • Infections virales (peut être la première manifestation du VIH)
    • Tx : tx de la mx sous-jacente
  • Causée par un médicament : svt, effondrement rapide des plaquettes
    • Rx en cause le plus svt : héparine, inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa, quinine, acide valproïque
    • Généralement, pas besoin de tx parce que à l’arrêt des rx les plaquettes remontent rapidement (mais transfusions plaquettaires prn si sévère, sauf si héparine)
    • Par héparine
      • Héparine standard : thrombopénie chez 1-3% des individus (bcp plus rare avec héparine de bas poids moléculaire)
      • 4-15 jours après le début de l’exposition SI la personne n’a pas reçu d’héparine dans les 3 derniers mois (alors, apparition bcp plus rapide parce que immunisation primaire
      • Physiopatho : héparine forme un complexe circulant avec le facteur plaquettaire 4, donc formation d’Ac, accumulation sur la surface des plaquettes → donc activation et destruction
      • Thrombopénie peu sévère, peu de manifestations hémorragiques SAUF QUE
        • Activation plaquettaire cause une agrégation plaquettaire qui amène des thromboses graves (a/v) avec mortalité et morbidité élevées
      • Dx
        • Thrombopénie :>50% de baisse de plaquettes
        • Thrombose nouvelle ou progressive
        • Timing (5-10 jours après début héparine)
        • Pas d’autre cause pouvant expliquer la thrombopénie
        • ⇒ Confirmer par recherche d’Ac contre le complexe héparine+PF4
        • ⇒ Ne pas faire un dx sans être certain parce que le dx élimine l’utilisation d’héparine
      • Prévention et tx
        • Numération plaquettaire q 2-3 jours chez pts sous héparine
        • Arrêter héparine et investiguer dès que plaquettes <100 OU baisse de ≽ 50%
        • NE PAS TRANSFUSER DE PLAQUETTES → ↑ du risque de thrombose
        • Remplacer héparine par un anticoagulant IV approprié (NE pas utiliser d’héparine de bas poids moléculaire parce que réaction croisée) et même si condition de base ne demande plus d’anticoagulant, anticoaguler parce qu’ ~ 50% des pts font une thrombose dans le mois suivants
        • Attendre la normalisation des plaquettes pour débuter les anticoagulants oraux

Consommation plaquettaire excessive

Dans des maladies causant des thromboses intravasculaires diffuses

Pathogénie

• Atteinte endothéliale diffuse (infection, inflammation, rx immunitaire)
• Présence de thrombine, virus, bactéries, endotoxinémie qui peuvent activer directement les plaquettes
  • Quand les plaquettes sont agrégées, elles sont séquestrées dans les artérioles et les capillaires donc thrombopénie et thrombi multiples en microcirculation

2 types

• Associée à une coagulation intravasculaire disséminée (voir plus loin)
• Sélective → coagulation intravasculaire d’intensité faible/nulle
  • Prothèses valvulaires ou vasculaires
  • Microangiopathies thrombotiques
    • Syndrome hémolytique urémique
      • Plus chez l’enfant
      • Touche surtout le rein
      • Peut être causé par E. coli o157:H7
    • Purpura thrombocytopénique thrombotique
      • Plus chez l’adulte
      • Svt idiopathique, peut être causé par rx (cyclosporine)
      • Plus de sx neuros, moins de sx rénaux que SHU
      • 5 sx typiques : T, IR, thrombopénie, anémie hémolytique microangiopathique, sx neuro fluctuant
    • ⇒ rares mais graves
    • ⇒ purpura thrombocytopénique sévère, anémie hémolytique par fragmentation des GR dans les vaisseaux pathologiques, atteinte fct organique
    • ⇒ Plasmaphérèse avec remplacement par du plasma
    • ⇒ Important de faire le dx tôt

Augmentation séquestration splénique

Quand splénomégalie importante

Normalement, 30% de plaquettes séquestrées, mais avec splénomégalie peut aller ad 90%

Thrombopénie modérée (rarement <40)

Déficits fonctionnels

Héréditaire ou acquis

Si héréditaire, distinguer entre des anomalies fct par facteur extrinsèque aux plaquettes et anomalies intrinsèques des plaquettes

Physiopathologie

Anomalie de l’adhésion au collagène de la paroi vasculaire

Déficit de la sécrétion plaquettaire

Agrégation plaquettaire anormale

⇒ Svt, plus d’un mécanisme impliqué

Envisager purpura 2nd à dysfct plaquettaire quand

• Purpura cutanéo-muqueux
• TS allongé
• Décompte plaquettaire normal

Acquis

Diminution de l’adhésion plaquettaire

• Hypergammaglobulinémies (surtout macroglobulinémie de Waldenström)
• Interférence entre les gammaglobulines et l’adhésion des plaquettes au collagène et inhibition de la sécrétion plaquettaire
• Certains syndromes myéloprolifératifs

Diminution de la sécrétion plaquettaire

⇒ Aspirine et rx apparentés

• Inhibition de la cyclo-oxygénase (qui normalement amène à la synthèse des prostaglandines plaquettaires) donc inhibition de la libération d’ADP quand les plaquettes sont stimulées
• Aussi : AINS
• Sauf que aspirine cause une inhibition irréversible (pas AINS)

Diminution de l’agrégation

• IR (accumulation sanguine d’acide guanidinosuccinique et de certains acides phénoliques)
• Hypergammaglobulinémie, certains syndromes myéloprolifératifs (TE, PV)
• Ticlopidine, clopidogrel, inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa, atb (pénicillines)

Héréditaires

Facteur intrinsèque

• Déficit de l’adhésion
  • Bernard-Soulier : très rare, déficit du récepteur pour le vW (GP Ib), manifestations hémorragiques importantes
• Déficit de la sécrétion
  • Plusieurs entités
  • Sécrétion réduite/nulle d’ADP ou autres substances agrégantes
  • Détecté par test d’agrégation → anomalies semblables à déficits 2nd à rx
  • Assez fréquent mais hémorragies bénignes
• Déficit de l’agrégation
  • Thrombasthénie de Glanzmann : rare mais grave, déficit du récepteur pour le fibrinogène (GP IIb/IIIa)

Facteur extrinsèque

⇒ Maladie de von Willebrand

• Facteur vW : très grosse glycoprotéine, synthétisée par les mégacaryocytes et les cellules endothéliales, 2 fcts importantes
  • Accélérer +++ l’adhésion plaquettaire dans les très petits vaisseaux (lie le récepteur Ib au collagène sous-endothélium)
  • Former un complexe plasmatique avec le VIII (le transporte dans le sang et le protège) → sans le vW, le VIII est incapable de rester en circulation donc dans la maladie de W, activité du VIII est réduite
• Types de déficit
  • I : déficit qté
  • II : 4 déficits qlé (IIA, B, N, M)
  • Déficit qté complet
• Caractéristiques biologiques
  • Déficit de l’adhésion des plaquettes → ↑ TS
  • Diminution de l’activité biologique du vW (test du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) et son Ag (VWF:Ag)
  • Diminution de l’activité biologique du facteur VIII (si <30-40%, peut ↑ le TCA)
• Diagnostic
  • 3 tests spécifiques : taux d’Ag du vW, activité biologique du vW, taux de VIII
  • Attention : les taux de vW peuvent varier selon le stress, la grossesse, les groupes sanguins (le groupe O a 25% moins de vW que les autres)
• Prévalence
  • Héréditaire, autosomal dominant
  • Plus fréquent que l’hémophilie
  • 1/1000
  • Pas de critères de classification
• Manifestations hémorragiques
  • Anomalie de l’hémostase primaire ET de la voie intrinsèque
  • Type I et II : plus svt manifestations d’hémostase primaire
    • Sévérité des manifestations dépend du taux de vW
    • Surtout peau et muqueuses (épistaxis, ecchymoses, ménorragies) et après chx impliquant les muqueuses (extractions dentaires, amygdalectomie), ménorragies très fréquentes (commencent à l’adolescence, peut causer un anémie ferriprive)
  • Type III : vW très bas donc aussi des anomalies de la voie intrinsèque (hématomes profonds, hémarthrose)
• Traitement
  • But : ↑ taux d’activité du VIII et augmenter taux d’activité du vW
  • DDAVP (desmopressine) : analogue de la vasopressine, libère les réserves de vVF des cellules endothéliales, peut faire ↑ de 2 à 3 fois mais réponse variable et besoin de régénération des réserves donc tx répétés moins efficaces
  • Concentrées de vW : pour les cas sévères ou si maintien de l’hémostase nécessaire sur plusieurs jours (post-op), besoin d’injections fréquentes parce que durée de vie du vW de qq h