ULaval:MED-1216/Troubles du mouvement

Sciences fondamentales des troubles du mouvement

Noyaux gris centraux

Anatomie

Les noyaux gris centraux sont composés du noyau caudé, du noyau lenticulaire, du noyau sous-thalamique et de la substance noire.

De façon fonctionnelle, le noyau caudé et le putamen forment le striatum, alors que le putamen et le globus pallidus font le noyau lenticulaire. Lorsqu'on assemble toutes ces parties, soit le striatum et le noyau lenticulaire, on retrouve le corps strié, soit les noyaux basaux. Finalement, le thalamus fait partie de façon fonctionnelle des noyaux gris centraux.

Le noyau caudé possède une tête, un corps et une queue qui ne sont pas délimités clairement.

La substance noire est l'élément des noyaux gris centraux contenant les neurones dopaminergiques.

Il y a une certaine proximité entre les structures.

Voie directe et indirecte

Divers efflux sortent des ganglions de la base. Ceux-ci forment une boucle de rétroaction ; cortex, noyaux gris centraux, thalamus, retour au cortex.

Dans le pars reticulata se trouve le contrôle moteur de la tête et du cou, alors que les influx nerveux passant dans le globus pallidus contrôlent moteur du reste du corps.

Les neurotransmetteurs dans ce système sont globalement de type GABA. Ce sont des influx de types inhibitrices.

Lorsque les influx nerveux emprunte la voie directe, ils partent du striatum vers le segment interne du globus pallidus ou la substance noire du pars reticulata directement. Si on observe cette voei d'une façon mathématiques, comme elle passe par deux lieux inhibiteurs , il s'en résulte une excitation.

( (-1) x (-1) = 1 )

Pour ce qui est de la voie indirecte, les influx partent du striatum, passent dans le segment externe du globus pallidus pour faire un détour au noyau subthalamique et terminent au segment interne du globus pallidus ou dans la substance noire pars reticulata. Cette fois, le résultat sera inhibiteur, comme l'influx traverse trois inhibiteurs et un inducteur (noyau subthalamique).

( (-1) x (-1) x (+1) x (-1) = -1 )

Métabolisme de la dopamine

Parmi les diverses étapes de la synthèse de la dopamine, la tyrosine est hydroxylée par la tyrosine hydroxylase pour devenir la L-DPOA ; il s'agit d'une étape limitante. Ensuite, grâce à l'action de la dopa-decarboxylase, la dopamine est finalement créée. Les molécules de ce neurotransmetteurs sont ensuites stockées dans les vésicules VMAT. Lors d'une stimulation, ces vésicules fusionnent avec la membrane et libèrent la dopamine. La dopamine se lie ensuite aux récepteurs post-synaptiques ou aux auto-récepteurs pré-synaptiques.

Il y a 3 mécanismes pour mettre fin à l'effet de la dopamine : recapture par la pompe, dégradation par le MAO dans la mitochondrie, ou dégradation par le COMT en extracellulaire.

Nerfs crâniens III, IV et VI

Le sinus caverneux est traversé par l'artère carotide interne, les nerfs crâniens III, IV, VI, V 1 et V 2 , et des fibres sympathiques se rendant vers le muscle dilatateur de la pupille).

Nerf crânien III (oculomoteur)

Les fibres motrices du III^e nerf crânien se trouvent au départ dans le noyau oculomoteur, dans le mésencéphale. Elle quittent ensuite le tronc cérébral par la fosse interpédonculaire, en antérieur, passent dans le sinus caverneux puis sortent par la fissure orbitaire supérieure.

Le nerf crânien oculomoteur se divise ensuite en deux branches : une branche supérieure, innervant le muscle droit supérieur et le muscle élévateur de la paupière, et une branche inférieure, innervant le muscle droit interne, le droit inférieur et le petit oblique).

Atteinte du nerf oculomoteur

Pour ce qui est des fibres parasympathiques du nerf oculomoteur, elles partent du noyau Edinger-Westphal, dans le mésencéphale, puis passent dans le ganglion ciliaire. Il y aura alors une synapse dans l’orbite. Ces fibres innerveront alors le muscle constricteur de la pupille et les muscles ciliaires.

Ainsi, le nerf oculomoteur a une innervation motrice pour les muscles droit supérieur, droit inférieur, droit interne/médial, petit oblique, et releveur de la paupière. Il sert donc au regard vers le haut et vers le bas, à l'adduction de l’œil (vers le côté nasal) et à l'extorsion (éloigne du pôle supérieur du nez), et de l'élévation de la paupière.

Les fibres parasympathiques, quant à elles, occasionnent le myosis pupillaire (réflexe photomoteur et accommodation).

Une lésion du nerf oculomoteur se présentera avec de la diplopie oblique, pire lors de la vision de proche et moins pire si vision éloignée, une pupille en mydriase qui ne réagit pas à la lumière et qui n'a pas d’accommodation, une ptose et une position de repos de l’œil « down and out ».

Nerf crânien IV (trochléaire)

Le nerf trochléaire se situe au départ dans le mésencéphale. Il décusse alors dans le tronc, passe à la face dorsale du tronc cérébral, contourne le pédoncule cérébral, traverse le sinus caverneux, sort par la fissure orbitaire supérieure et innerve les muscles de l’orbite.

Le nerf crânien IV innerve le muscle oblique supérieur, servant donc au regard vers le bas et à l'intorsion (vers le bas du nez).

La présentation clinique d'une atteinte du nerf trochléaire est une diplopie verticale, pire si le patient regarde son nez, vers le bas ou lorsqu'il penche la tête du côté atteint, ainsi qu'une position de repos de l’œil en élévation légère et en extorsion (mais ceci est subtil).

Nerf crânien VI (abducens)

Limitation de l'abduction de l'oeil suite à une atteinte du nerf abducens

Le nerf crânien abducens quitte la partie inférieure de la protubérance, passe sur la face ventrale du tronc cérébral (à la jonction), traverse le sinus caverneux, puis sort par la fissure orbitaire supérieure pour innerver les muscles de l’orbite.

La fonction du nerf crânien abducens est d'innerver le muscle droit latéral, ce qui permet le mouvement latéral de l'oeil, soit vers le côté temporal.

Une lésion du nerf crânien VI causera chez le patient une diplopie horizontale, pire en vision éloigné ou en abduction et amélioré s'il penche la tête du côté atteint), une limitation de l’abduction de l’œil atteint et une position de repos de l'oeil en légère déviation vers l’intérieur.

Sciences cliniques des troubles du mouvements

Approche clinique aux troubles de mouvement

Définition des symptômes

L'athétose est un mouvement « reptiforme », en distal. Elle est généralement associée à la chorée. Il s'agit de mouvements de torsion, plutôt lents.

Le ballisme se définit par des mouvements vigoureux et amples. Le ballisme est erratique et irrégulier. Les mouvements des membres sont en proximal. C'est un symptôme que l'on retrouve surtout lors de problèmes aigus.

Dans la chorée, le patient aura des mouvements irréguliers, imprévisibles et brefs, surtout en distal, mais aussi du visage, du cou et du tronc. Il est difficile pour le patient de tenir une posture. Les deux causes les plus fréquentes de chorée sont la déficience motrice cérébrale et la chorée de Huntington.

La dystonie est de l'hypertonie musculaire, une posture anormale. Le patient a des torsions et des mouvements répétitifs. La dystonie peut mener à des déformations. Elle peut être focale (par exemple, dans le cas d'un écrivain ou d'une musicien ou un torticoli) ou généralisée. Généralement, il y aura un geste pour contrer la posture, un antagoniste. Il s'agit la plupart du temps de toucher près de la région de la position dystonique. La dystonie peut s’associer à du tremblement saccadé (quand le patient veut forcer contre la posture). Il s'agit d'un symptôme Induit par le mouvement.

La stéréotypie est un mouvement répété sans raison (ex. se croiser/décroiser les jambes). L'activité est naturellement stéréotypée, coordonnée, continue et répétitive.

Un tremblement est rythmé et bidirectionnel. Le membre fera des oscillations autour d’un axe de façon régulière. Il y a deux types de tremblements : le tremblement de repos et le tremblement d'action. Le tremblement de repos est plus apparent lorsque les muscles sont relaxés. Il diminue ou cesse quand le patient bouge. Ce type de tremblement est mis en évidence lorsque le patient est distrait. Le tremblement d’action, quant à lui, est présent lorsque le patient bouge. Il est diminué ou absent au repos. Il y a trois types de tremblements d'action : le tremblement de posture, lorsque le patient est dans une certaines position et qui disparaît au repos, le tremblement d'action cinétique, qui apparait lorsqu'il y a du mouvement, qui est irrégulier et tout le long du mouvement, et le tremblement d'’intention, qui se manifeste à l’approche d’une cible. Ce type de tremblement origine des voies cérébelleuses, et le patient fait une surcorrection du mouvement. Il y a aussi le tremblement d'action isométrique. Les différentes causes du tremblement d'action sont le tremblement essentiel, l'hyperthyroïdie, certains médicaments, le sevrage d’alcool et le tremblement physiologique (exacerbé ou non).

Si le patient a un tic, il aura un sentiment de urge avant de faire le mouvement, et un soulagement après. Les tics peuvent être moteurs ou verbaux. Ce sont des mouvements semi-volontaires, stéréotypés, brusques et répétitifs. Ils sont suppressibles, suggestibles (augmente si on le mime ou on en parle) et prédictibles (sentiment de urge avant).

Une myoclonie est un « spasme » du muscle causant un mouvement. Les contractions musculaires sont très brèves, soudaines et rapides, et totalement imprévisibles. Une myoclonie peut être spontanée ou provoquée par stimuli.

Du plus lent au plus vite, on retrouve : Dystonie – Athétose – Chorée – Ballisme – Tic – Myoclonie - Tremblement

Chorée de Huntington

Dans la chorée de Huntington, il y a une perte cellulaire, qui commence au noyau caudé, puis une perte neuronale diffuse au cortex. Les patients ne se rendent pas compte de tous leurs symptômes, ce qui cause des difficultés avec l’entourage.

L'atteinte peut se trouver dans les 4 domaines des ganglions de la base (corps, yeux, émotions, cognition).

La triade classique de la chorée de Huntington se compose de chorée, de démence sous-corticale et de .troubles psychiatriques. L'atteinte débutera aux doigts, aux orteils et au visage, et sera progressive (parfois perçue comme maladresse). Le patient aura une diminution de l’attention et de la mémoire. Il y aura de l'aphasie anomique et une diminution des fonctions exécutives. Pour ce qui est des manifestations psychiatriques, on peut retrouver de la dépression, un TOC (dans 50% des cas), de l'irritabilité, de l'anxiété, un changement de personnalité, même une psychose. De plus, le patient présentera une impersistence motrice, de la dysarthrie, une démarche dansante, et de la dystonie. Une fois avancé dans la maladie, il peut se développer une bradykinésie, de la rigidité, de l'instabilité posturale, des chutes et de la dysphagie.

Il n'y a malheureusement pas de traitement curatif ni pour arrêter la progression. On offrira donc au patient atteint de chorée de Huntington un traitement symptomatique, soit de la tetrabenazine ( mais qui a malheureusement beaucoup d’effets secondaires) ou un bloqueur dopaminergique.

Maladie de Parkinson

Chez un patient atteint de la maladie de Parkinson, initialement, il aura de la difficulté à utiliser un membre, des mouvements plus lents et un tremblement de repos asymétrique. La triade classique de la maladie de Parkinson est composée de tremblement de repos, de bradykinésie et de rigidité. La présentation clinique peut être composée d'hypomimie, d'une voix hypophonique, d'une parole précipité avec des saccades lentes, d'une atteinte de la poursuite fluide des yeux et d'une micrographie.

La rigidité dans la maladie de Parkinson n’est pas vélocité dépendante. Pour qu'un diagnostic de Parkinson soit posé, il doit obligatoirement y avoir de la bradykinésie et un autre symptôme. Cependant, le tremblement est souvent la plainte initiale. Un tremblement d’action est possible si le tremblement de repos est sévère. Au cours de l'évolution de la maladie, le patient présentera une démarche instable (dite "parkinsonienne"), une bradyphrénie, de la démence (de façon tardive), de la dépression ou de l'anxiété (comorbides), de la séborrhée (hypersalivation), de la dysphagie, et de l'anosmie. L'anosmie est un des symptômes les plus précoces.

Dans la maladie de Parkinson, on s’attend à ce que le patient réponde bien à la prise de dopamine, à une asymétrie et à une progression lente.

Tremblement essentiel

Un tremblement essentiel un tremblement de posture (souvent flexion/extension du poignet) ou un tremblement cinétique (celui-ci prédomine ; lorsque le patient écrit, mange, fait une spirale, prend un verre d'eau). Ce tremblement est habituellement bilatéral, légèrement asymétrique. Il est, dans 50 à 90% des cas, amélioré par l’alcool. Il est généralement augmenté par le stress, la caféine et la nicotine.

Dans 50% des cas, on retrouve une histoire familiale de tremblement essentiel. Il va d'ailleurs généralement augmenter avec les années.

Le seul autre symptôme possible est l'ataxie au funambule.

Il y a 2 pics d’âge au tremblement essentiel, soit plus de 60 ans, et moins de 40 ans.

Différenciation entre tremblement essentiel et tremblement physiologique exacerbé

Tremblement essentiel	Tremblement physiologique exacerbé
4-12 Hz	8-12 Hz
Plus grande amplitude et plus faible fréquence	Plus petite amplitude et plus grande fréquence
Test de charge négatif	Test de charge diminue la fréquence
Tremblement des membres, de la tête et de la voix	Tremblement des membres et de la voix, mais pas de la tête
	Pas de composante d'intention

Les causes d'une exacerbation de tremblement physiologique sont, entre autres, certains médicaments, l'anxiété, l'exercice, la dépression, la caféine, l'hyperthyroïdie, l'hypoglycémie, un phéochromocytome, de la drogue ou un sevrage d'alcool.

On retrouve parmi les médicaments causant un tremblement les sympathomimétiques (bronchodilatateur), les agents avec action centrale (antidépresseur, lithium), les antiarythmiques, les hormones (synthroïd) et autres, comme le valproate.

Différenciation entre tremblement essentiel et maladie de Parkinson

	Maladie de Parkinson	Tremblement essentiel
Durée des symptômes avec une consultation	6-12 mois	Plusieurs années
Histoire familale	Non	Oui
Réponse à l'alcool	Peu ou aucune	S'améliore
Position	Repos	Posture ou cinétique
Fréquence	4-6 Hz	4-12 Hz
Morphologie	Pronation-supination, « pill-rolling »	Flexion-extension
Début	Unilatéral	Bilatéral
Région du corps	Membres supérieurs et inférieurs, menton, langue	Membres supérieurs, tête, voix
Écriture	Micrographie	Tremblante
Signes associés	Oui	Non
Histoire naturelle	Progression notable	Progression insidieuse

Syndrome parkinsoniens

Dans le « parkinsonisme », les symptômes sont symétriques et il n'y a pas de tremblement de repos. L'instabilité posturale apparaitra tôt dans la maladie. On retrouvera peu de réponse au traitement dopaminergique.

L'atrophie multisystème (DSN, Shy-Drager, AOPC) est une pathologie progressive et sporadique, apparaissant après 30 ans. On retrouvera une dysfonction autonome (incontinence, dysfonction érectile, hypotension orthostatique) ET du parkinsonisme OU un syndrome cérébelleux (ataxie, dysarthrie, trouble oculomoteur cérébelleux). Le patient se plaindra de troubles du sommeil.

La paralysie supranucléaire progressive cause une diminution de l’équilibre occasionnant des chutes, une rigidité axiale et une fatigabilité. Le patient pourra éprouver de légers changements de personnalité, ainsi qu'une parésie du regard vertical, de dysarthrie et de la dysphagie (ce symptôme apparaitra plus tard dans la maladie).

La dégénérescence corticobasale se présente par un tableau asymétrique. Il y a 4 formes différentes, soit motrice, langagière, dysexécutive et postérieure). Le patient aura également de l'apraxie, un déficit sensitif, la sensation d'un membre étranger, de la dystonie et des myoclonies.

Finalement, la présentation clinique de la démence à corps de Lewy est composée d'hallucinations visuelles, de démence précoce, d'une fluctuation de l'état d'éveil, de parkinsonisme, de trouble du sommeil et d'une hypersensibilité aux neuroleptiques (en raison des hallucinations visuelles, on peut penser que le patient est en psychose et on lui donne des antipsychotiques ; il y aura alors une réaction d'hypersensibilité).

Traitement des troubles du mouvement

Différents traitements s'offrent au clinicien dans le cadre d'un patient atteint de maladie de Parkinson. Le traitement le plus efficace à ce jour est le levedopa, ou carbidopa (sinemet). D'autres alternatives sont les agents anticholinergiques (benxtropine mesylate, trihexyphenidyl), qui sont utiles quant au traitement des tremblements mais qui affectent la concentration, un agent antiviral (amantatine), qui aide pour les dyskinésies. Le traitement initial ou d'appoint est les agonistes dopaminergiques (ropinirole, pramipexole, rotigotine), ou encore les inhibiteurs MAO-B (rasagiline, selegiline). Ces derniers peuvent possiblement être modificateurs de l’évolution clinique. Un autre traitement d'appoint possible dans la maladie de Parkinson est l'inhibiteur du COMT (entacapone). Finalement, en dernier recours, une chirurgie est possible. Il s'agira alors d'effectuer soit une stimulation cérébrale profonde du striatum ou du globus pallidus interne ou une infusion intestinale de gel de levodopa/carbidopa.

Pour ce qui est du tremblement essentiel, on ne traitera pas la maladie si le tremblement est léger. Dans le cas d'un tremblement essentiel modéré à sévère, on peut prescrire au patient une combinaison de propranolol (b-bloc) et de primidone (barbiturique). Une autre solution se trouve en les anti-convulsivants (gabapentin, topiramate). Si ces traitements s'avèrent inefficaces, on pourra alors faire une injection de toxine botulique (botox) ou une stimulation cérébrale profonde.

Méthodes d'investigation

EEG

EEG (électroencéphalogramme)

L'électroencéphalogramme donne de l’information sur l’activité électrique du cerveau. Il s'agit d'un test utile lors de cas d'épilepsie ou de perte de conscience inexpliquée, d'un comportement anormal récent, d'une pseudo-démence (encéphalite, status partiel complexe) ou de mort cérébrale. L'EEG peut donner des informations que même l’IRM ne donnera pas.

L'électroencéphalogramme enregistre les ondes cérébrales. Lorsque c'est pair, cela représente le côté droit du cerveau, et lorsque c'est impair, le côté gauche. Chaque ligne montre l'activité de deux éléctrodes.

EMG normal, EMG lors d'une neuropathie et EMG lors d'une myopathie

EMG (électromyogramme)

Étude des conductions

L'électromyogramme sert à l'étude des conductions des unités musculaires. Un calcul de la vitesse s'effectue selon la distance entre les points de stimulation. Pour une réponse motrice, il y aura enregistrement de la dépolarisation du muscle par une électrode collée sur le ventre de celui-ci. Pour une réponse sensitive, des électrodes seront placées autour du doigt captant l’influx nerveux dans les branches nerveuses sous la peau.

Dans le cas d'une neuropathie de type axonale, on retrouvera une perte modérée ou sévère des amplitudes motrices et sensitives ainsi que des vitesses de conduction légèrement lentes. Une neuropathie de type démyélinisante se présentera pour sa part par une amplitude aussi diminuée mais de forme dispersée, ainsi qu'une perte d’amplitude pire en stimulation proximale (bloc de conduction) et des vitesses très ralenties.

Ainsi, pour les polyneuropathies, on utilisera une étude des conductions, alors que pour des radiculopathies, on se tournera vers l'EMG à l’aiguille.

EMG à l’aiguille

Dans l'électromyogramme à l'aiguille, il n'y a pas de stimulation électrique. Le patient fait une petite contraction volontaire soutenue et on enregistre plusieurs unités motrices de divers muscles. Dans un résultat d'examen normal , il n'y aura aucune activité au repos, et 2-3 phases d’unités motrices à l’effort. Plus on force, plus on recrute de nouvelles unités. Un résultat d'EMG à l'aiguille anormal démontrera des fibrillations au repos si la dénervation est récente (apparaît après 2 semaines), signifiant la mort des axones. À l’effort, les unités motrices seront polyphasiques, de durées et d’amplitudes augmentées, ce qui est un signe de réinervation.

Dans le cas d'une dénervation (maladie de la corne antérieure), on retrouvera, en phase sub-aigue, des unités motrices polyphasiques, de durée augmentée (suite à réinervation). Si la dénervation est très chronique, les potentiels électriques seront simples mais d'amplitude haute. L'EMG mettra en évidence peu de potentiels à l’effort (car peu de recrutement), mais ceux-ci seront géants.

Si le patient est atteint d'une myopathie, les unités motrices seront parfois polyphasiques mais petites (courtes). Le recrutement sera précoce et plein, regroupant de nombreuses courtes unités pour un effort léger.

On pourra donc observer grâce à l'EMG à l'aiguille la récupération d’une lésion suite à une radiculopathie ; ce sera alors les autres racines du même muscle qui pallieront.

Ponction lombaire

Une ponction lombaire permet l’analyse du liquide céphalo-rachidien et la mesure de la pression intra-crânienne. La procédure implique l'introduction d’une aiguille entre L3-L4 ou L4-L5, sous anesthésie locale ou sous asepsie.

Les indications d'une ponction lombaire sont : éliminer une hémorragie sous-arachnoïdienne légère (non visible au CT scan), méningite, carcinomatose méningée, mesure de pression intrâcranienne, bandes oligoclonales (dans le diagnostic d'une sclérose en plaques).

Les contre-indications d'une ponction lombaire sont : toute masse intracrânienne, de l'hypertension intracrânienne, un patient anticoagulé ou atteint d'une coagulopathie et une infection cutanée.

Imagerie

CT scan

Il s'agit d'une reconstruction d’images par rayons X. Ce type d'imagerie permet d'observer aussi les tissus mous (pas seulement les os). Les avantages du CT scan sont qu'il est rapide et qu'il permet de bien visualiser les saignements aigus. On peut utiliser de l'iode pour mieux voir les vaisseaux, une tumeur ou une infection. Ses désavantages sont l'exposition à une forte dose de radiation, et le fait que les structures osseuses nuisent à la qualité de l'image.

Si une zone est hyperdense (blanche), c'est qu'il y a présence de sang, alors que si une zone est hypodense, c'est un signe d'ischémie.

En situation d'urgence, l'examen de choix est l'angio-CT. Cet examen est disponible rapidement, et permet de voir s'il y a présence d'hématome ou l'étendue du dommage ischémique. Il s'agit également d'un examen de routine pour la tête et le cou dans le but de voir si le vaisseau est accessible à déboucher (neuro-intervention).

IRM

L'IRM se fait à l'aide de l'exposition à fort champ magnétique. Cette exposition réaligne les protons de l’hydrogène qui, en relaxant, émettent de l’énergie, ce qui forme l'image. Les avantages de l'IRM sont son excellente résolution et la non-nécessité d’injection d’iode. On peut cependant injecter du gadolinium, qui permet de visualiser le flot sanguin (contraste). On ne peut cependant pas en donner si le patient souffre d'insuffisance rénale. Les désavantages de ce type d'imagerie sont l'impossibilité si le patient est claustrophobe, le temps d’acquisition long et le fait que le patient ne doit pas du tout bouger (donc impossible de faire un IRM à un patient agité).

Les contre-indications de l'IRM sont le pacemaker (doit l’arrêter pendant la résonance), un éclat de métal ferromagnétique et d'anciennes valves ou clips cardiaques.

Dans l'IRM, de nombreuses techniques de traitement du signal sont possibles, grâce aux différents signaux particuliers.

On peut utiliser l'angio-IRM pour la détection d’anévrismes, la thrombose artérielle ou veineuse, les dissections artérielles, etc.

Angiographie

Dans une angiographie, un cathéter est introduit dans une artère (fémorale) et dirigé jusque dans la carotide ou l'artère vertébrale, puis on procède à l'injection d’iode. Cette imagerie permet une excellente visualisation. On peut voir l'artère même si le flot réduit et de voir les irrégularités des petits vaisseaux. On peut ensuite effectuer des angio-interventions. Cette imagerie implique certains dangers, comme un hématome local, un trauma artériel et thrombose, ou une embolie à partir du cathéter (risque d’AVC).

Ultrasonographie (Doppler)

Il s'agit d'une méthode non invasive permettant d’imager les vaisseaux sanguins du cou (carotides surtout). C'est une technique simple, rapide, indolore, comportant aucune contre-indication. Le Doppler requiert l'utilisation d'ultrasons. Il y a deux composantes pour composer l'image : un signal et son écho. En présence d'une augmentation de fréquence, on a affaire à la présence de sténose.

Tests génétiques

Plusieurs maladies ont le même phénotype, et pour une maladie les symptômes sont variables ; il existe donc des « panels » testant des dizaines de gènes pouvant être à la base de la maladie.