ULaval:MED-1202/Mycobactéries

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Ce guide d’étude a été élaboré par les volontaires de Wikimedica dans le cadre du cours MED-1202 à l'Université Laval et est basé sur le travail des responsables du cours. Il est fourni comme aide à l'étude et ne constitue pas un document officiel du cours.
Mycobacterium tuberculosis à la coloration de Ziehl-Neelsen

Les mycobactéries sont des pathogènes très anciens. Le genre Mycobacterium dont elles sont issues compte plusieurs espèces. La plupart ne sont que des contaminants de l’environnement et non des pathogènes chez l’homme, d’autres ne le sont que chez l’hôte immunosupprimé. Certaines mycobactéries sont responsables de maladies infectieuses ayant clamé le plus de vies dans l’histoire de l’humanité : la tuberculose et la lèpre.

Bactériologie

Petits bâtonnets dont la croissance est plus lente que la majorité des autres bactéries pathogènes de l’homme. Elles sont acido et alcoolo résistantes. Elles prolifèrent plus rapidement en milieu aérobique, ce qui explique les sites préférentiels d’infection.

Identification

Les mycobactéries possèdent des parois très riches en acides gras qui se prêtent mal aux colorations Gram utilisées sur les bactéries plus communes. On identifiera les bactéries au moyen d’observation microscopique après coloration spécifique, culture ou amplification génique (PCR).

Coloration spécifique

La coloration de Ziehl-Neelsen fut longtemps considérée le standard procédural pour l’identification des mycobactéries. Elles apparaissent alors rouges sur fond bleu. La coloration fluorescente à l’auramine O a largement remplacé cette coloration en raison de sa sensibilité supérieure et de sa rapidité d’exécution. Elle est toutefois moins spécifique. Les colorations seront utilisées essentiellement pour le dépistage des mycobactérioses. Leurs résultats devront être confirmés par culture ou identification génique.

Culture

Culture de Mycobacterium balnei

Utilisées pour confirmer l’impression diagnostique dérivée d’une coloration ou d’une probabilité clinique élevée. La croissance de la majorité des mycobactéries, dont M. tuberculosis, est lente, demandant 6 à 8 semaines, ce qui entraîne des délais souvent inacceptables en pratique. Elles sont toutefois nécessaires pour un diagnostic définitif.

Identification génétique

Les sondes génétiques spécifiques et le PCR ont révolutionné les techniques d’identification mycobactériennes. Elles ont surtout grandement accéléré l’obtention des résultats. Ces techniques permettent de détecter le génome de la mycobactérie. Leur grande sensibilité entraîne souvent des faux positifs. On préfère alors les utiliser sur des colorations positives ou des cultures émergentes afin de confirmer l’espèce retrouvée.

Tuberculose

Cas rapportés e tuberculose par 100 000 habitants en 2006

Maladie infectieuse et contagieuse causée par le M. tuberculosis. Il s’agit d’une infection systémique qui se manifeste le plus souvent par ses diverses atteintes pulmonaires. Maintenant rare en Occident. Elle est aujourd’hui largement limitée aux pays en voie de développement où elle continue à faire des ravages, parallélisant là l’épidémie de VIH.

Globalement, la tuberculose demeure l’une des maladies infectieuses les plus prévalentes, infectant entre 19 et 43% de la population mondiale. Chaque année, la maladie tue 3 millions de personnes. Au Canada, les nouveaux cas sont surtout observés chez :

  • Immigrants de pays où la maladie est endémique
  • Autochtones
  • Populations défavorisées

Cycle infectieux

L’homme constitue le seul réservoir du bacille tuberculeux. Il existe des mycobactéries dans d’autres espèces, mais pas le M. tuberculosis.

Il se transmet dans la population par inhalation de micro-gouttelettes respirables. Celles-ci peuvent rester en suspension dans l’air pendant de longues périodes de temps. La tuberculose n’est toutefois pas très contagieuse lorsque comparée à l’influenza. Ainsi, seules des expositions prolongées résultent en la transmission de la maladie à partir d’un cas index. La contagiosité d’un patient traité diminue de façon rapide pour devenir quasi nulle après 3 semaines.

Physiopathologie

Bien que la tuberculose soit une infection systémique, les formes pulmonaires représentent 90% des infections cliniques en Occident et sont la porte d’entrée de la quasi-totalité des infections tuberculeuses extra pulmonaires. Une fois inhalés, les bacilles tuberculeux se déposent dans des zones bien ventilées du parenchyme pulmonaire (lobe inférieur, lobe moyen, lingula). Ils y sont phagocytés et neutralisés par les macrophages alvéolaires dans la grande majorité des cas avant l’apparition de quelque forme d’infection clinique. Il y a 70% de chance que le système immunitaire soit assez fort pour éliminer la tuberculose avant qu’elle ne nous infecte.

Si la charge bacillaire est importante ou si l’immunité cellulaire est incertaine, les bacilles tuberculeux peuvent se multiplier et résister aux mécanismes de défense pulmonaire. Se développe alors une pneumonie qui ne peut être différenciée d’une pneumonie bactérienne typique.

La guérison spontanée est la norme avec parfois la présence résiduelle à la radiographie d’une cicatrice parenchymateuse calcifiée (foyer de Ghon) quelque fois associée à une adénopathie hilaire également calcifiée (complexe de Ranke).

Le bacille tuberculeux peut survivre pendant des décennies sous forme latente au sein du parenchyme ou dans les ganglions médiastinaux. Le risque de réactivation après une primo-infection de ce type est de 3 à 10% et se réalise essentiellement dans l’année qui la suit. On parle alors de tuberculose post-primaire ou de réactivation tuberculeuse.

Lors de la primo-infection, le bacille tuberculeux peut se disséminer au reste de l’organisme par bactériémie. Celle-ci est le plus souvent asymptomatique et explique la survenue de tuberculose extra-pulmonaire, essentiellement osseuse (maladie de Pott) et rénale. Très rarement, cette bactériémie deviendra une infection aigue systémique réalisant des implants bacillaires métastatiques dans les divers organes et entrainant souvent le décès (tuberculose miliaire).

Les patients exposés à la tuberculose développeront une immunité cellulaire spécifique qui les protégera en cas de nouvelle exposition tuberculeuse. Cette immunité acquise est la base de l’intradermoréaction utilisée pour le dépistage de l’infection tuberculeuse.

Traduction pathologique

Tuberculose ayant cavité

Les mécanismes de défense qui préviennent le développement d’une tuberculose maladie suite à une infection tuberculeuse sont complexes et obéissent à une évolution pathologique caractéristique. Après l’inhalation des bacilles et à l’amorce de leur multiplication dans l’espace alvéolaire, on assiste à la migration d’un grand nombre de macrophages et de polynucléaires, la formation d’œdème et de dépôts de fibrine. Il en résulte une zone exsudative qui se traduit radiologiquement par un infiltrat pneumonique. Après 2 à 10 semaines d’activité, alors qu’une réaction immunitaire de type IV est amorcée, il y a formation de granulomes composés de différentes cellules :

  • Cellules épithélioides
  • Cellules géantes de Langhans
  • Collagène
  • Fibroblastes
  • Lymphocytes
Granulome nécrosant

Le granulome est une façon de contenir l’infection. Au centre du granulome, apparaît plus tard une zone de nécrose caséeuse (substance blanchâtre, épaisse et granulaire) caractéristique de la tuberculose. Cette nécrose est résorbée par les enzymes protéolytiques d’autres polynucléaires. Ce cycle pathogénique se traduit par la formation de cavités parenchymateuses. Ces cavités peuvent coalescer et réaliser des cavités macroscopiques. Leur cicatrisation entraîne l’apparition de zones de fibrose. La rétraction tissulaire para-fibrotique produira une distorsion du parenchyme avec rétraction et apparition de dilatation bronchique nommés bronchiectasies.

Manifestations cliniques

L’infection se présente habituellement de façon insidieuse sur une période de plusieurs semaines. Les symptômes sont généralement ceux de l’atteinte de l’état général :

La dyspnée n’est pas habituelle.

  • Chez les malades présentant une tuberculose bilatérale très avancée
  • Ceux qui font une pleurésie tuberculeuse avec épanchement pleural important

La dissémination massive du bacille par voie hématogène décrite surtout chez l’enfant, peut survenir aussi chez l’adulte. Il s’agit d’un syndrome aigu constitué de fièvre, dyspnée, tachypnée, cyanose et atteinte importante de l’état général. Cette forme disséminée s’associe souvent à une méningite, hépatomégalie, splénomégalie et une lymphadénopathie. Radiologiquement, on retrouve plusieurs foyers septiques. Cette forme rare et sévère de primo-infection se nomme tuberculose miliaire.

Affaissement d'une vertèbre thoracique en raison de la maladie de Pott

Rarement maintenant la tuberculose atteint d’autres organes. La plus fréquente des atteintes est la plèvre. La tuberculose pleurale est considérée pratiquement toujours une primo-infection, étant très rare en cas de réactivation. Les symptômes comprennent une douleur pleurétique et de la dyspnée. L’atteinte osseuse (maladie de pott) est maintenant rare. Elle préfère les vertèbres dorsales et est responsable de leur écrasement et de déformations secondaires de la cage thoracique. Elle réalise ainsi des syndromes restrictifs extra-parenchymateux. Les méninges, les reins, le système génito-urinaire, le péritoine et les surrénales constituent en ordre décroissant les autres sites fréquents d’infection. L’examen physique est souvent normal et toujours non-spécifique

Avec la phase de cicatrisation, s’installe la fibrose rétractile que l’on peut identifier à la radiographie par la présence de densité linéaire irrégulière, la perte de volume de lobes et de segments, le déplacement des scissures.

Diagnostic

Tuberculose avancée à la radiographie

Le diagnostic de tuberculose repose avant tout sur une suspicion clinique. On cherche une primo-infection chez les patients issus de populations à haute endémicité.

Les tuberculoses post-primaires (réactivations) sont suspectées le plus souvent sur l’aspect radiologique qui montre les séquelles d’une primo-infection ou encore des cavités aux apex. Ces patients n’auront pas toujours une histoire clinique de primo-infection puisque celle-ci n’est pas toujours cliniquement reconnue.

Certains de ces patients auront une histoire d’altération récente de leur état immunitaire (corticothérapie, immuno-suppression, chimiothérapie, séropositivité) qui les auront mis à risque de libérer les bacilles jusque-là tenus en joue par le système réticulo-endothélial à l’intérieur de granulomes formés lors de la primo-infection. La démonstration d’une infection antérieure au moyen du PPD (TCT) devient alors intéressante cliniquement. Un PPD positif n’est jamais suffisant pour porter un diagnostic de tuberculose-maladie. Il n’est qu’un marqueur d’une primo-infection passée et celle-ci constitue un facteur de risque pour le développement d’une réactivation, sans plus. Le PPD peut s’avérer négatif, car trop précoce lors d’une primo-infection ou encore en cas de réactivation chez un patient dont les défenses immunes sont altérées.

Le diagnostic définitif repose sur la mise en évidence par coloration, culture et ou analyse génétique de bacilles tuberculeux dans les spécimens soumis.

Épreuve à la tuberculine (PPD ou TCT)

La primo-infection tuberculeuse passe souvent inaperçue, car elle se limite souvent à une réaction immune silencieuse cliniquement. La connaissance d’une telle primo-infection chez un individu représente toutefois une information de santé publique importante. Une primo-infection module le risque de développer un jour une tuberculose-maladie ou de développer une tuberculose-maladie suite à une nouvelle exposition. On prendra sur cette information les décisions de chimioprophylaxie et de vaccination.

L’épreuve à la tuberculine (aussi appelée intradermoréaction ou PPD) permet de vérifier si le système immunitaire du patient a conservé les traces d’une primo-infection. Il s’agit d’une réaction immunitaire de type IV élicitée par l’injection sous-cutanée de 5 unités de PPD, un extrait de protéines obtenues de cultures tuberculeuses préalablement stérilisées. Le PPD n’est pas infectieux.

La lecture se fait par mesure du diamètre d’induration cutanée (durcissement d’un tissu) 48 à 72 heures après l’injection. Le PPD est interprété en fonction des facteurs de risques du patient. Une induration de plus de 10 mm est considérée positive chez l’ensemble des patients. Un seuil de 5 mm est toutefois suffisant chez ces populations à haut risque :

  • Infection au VIH
  • Contact étroit avec un cas contagieux actif
  • Enfant soupçonné de souffrir d’une tuberculose active
  • Radiographie anormale montrant des anomalies fribronodulaires
  • Autres déficiences immunes (chimiothérapie, corticostéroides, inhibiteurs du TNF-alpha)

Des résultats faussement négatifs peuvent découler de :

  • Mauvaise technique d’injection ou de lecture
  • Immunodépression
  • Malnutrition
  • Maladie grave, y compris une tuberculose active
  • Maladie virale active à l’exception du rhume
  • Très jeune âge

Des résultats faussement positifs peuvent être liés à une infection à des mycobactéries non-tuberculeuses. Il n’est plus recommandé de procéder au dépistage systématique de la population en santé considérant la faible prévalence de la maladie et la toxicité potentielle de la chimioprophylaxie qui pourrait être administrée par erreur. Le PPD devrait être systématiquement effectué uniquement sur des populations à plus haute incidence de maladie

  • Contacts récents d’une tuberculose-maladie contagieuse prouvée
  • Immigrants et visiteurs de pays à haute endémicité tuberculeuses arrivés au Canada depuis moins de 2 ans
  • Déficiences immunitaires diverses (VIH, diabètes, insuffisance rénale chronique, silicose, immunosuppresseurs)
  • Signes radiologiques d’une infection tuberculeuse ancienne

Lorsqu’un PPD est effectué très longtemps après une primo-infection, la réponse immunitaire peut prendre plus de 72 heures à complètement s’exprimer.

Un patient ayant été vacciné contre la tuberculose pourra présenter un PPD positif en raison de la sensibilisation immunitaire médicalement induite et l’on pourra considérer le résultat faussement positif si le vaccin a été administré durant la première année de vie et si le contexte clinique ne suggère pas une probabilité élevée de primo-infection.

Quantiféron

C’est un test récemment développé pour mesurer de façon plus précise que l’épreuve à la tuberculine la présence d’une immunité cellulaire dirigée contre M. tuberculosis. Il mesure la production d’interférons-Y des lymphocytes du patient incubés en présence de PPD. Une production mesurable signe une infection tuberculeuse latente. Ce test est plus objectif que le PPD, se réalise en une seule visite, est insensible à la vaccination et prédit mieux le risque de développer une tuberculose active.

Traitement

Tuberculose active

La tuberculose est une maladie à déclaration et à traitement obligatoire. La majorité des patients pourront être traités sur une base externe et ne seront hospitalisés qu’en raison de la précarité de leur état, la nécessité de s’assurer de l’observance ou encore afin de protéger des contacts hautement vulnérables et non infectés (jeunes enfants, immunosupprimés). Le patient sera placé en isolement pour les 2 à 3 premières semaines de traitement. On lui demandera de couvrir sa bouche et son nez au moyen d’un masque spécifique. On décourage tout contact ou déplacement non essentiel. Les contacts domiciliaires sont pour la majorité déjà infectés au moment du diagnostic.

La pierre angulaire du traitement est une antibiothérapie prolongée. 4 médicaments sont désignés antituberculeux majeurs :

  1. ISONIAZIDE (INH)
  2. RIFAMPICINE (RMP)
  3. PYRAZINAMIDE (PZA)
  4. ÉTHAMBUTOL (EMB)

Ces médicaments sont utilisés en combinaisons, car leurs effets sont complémentaires. Leurs effets bactéricides diffèrent dans leur rapidité d’action et dans les différentes zones où se répliquent les mycobactéries.

Au canada, deux régimes sont approuvés pour le traitement de la tuberculose pulmonaire chez l’hôte immuno-compétent en l’absence de résistance antibiotique.

  • Régime de 6 mois
    • Isoniazide + rifampicine + pyrazinamide (2 mois)
    • Isoniazide + rifampicine (4 mois)
  • Régime de 9 mois: Isoniazide + rifampicine

Tout régime qui ne fait pas appel à l’isoniazide et au rifampicine pour toute sa durée devrait être prolongé pour une durée totale de 12 mois, car les autres antituberculeux ne possèdent pas un pouvoir d’éradication comparable à la combinaison de ces deux médicaments. De même, les patients porteurs de lésions cavitaires pouvant servir de siège de résistance devraient voir leurs traitements prolongés de trois mois supplémentaires.

L’observance du traitement est essentielle au succès de la thérapie et à la prévention de l’éclosion de formes résistantes de M. tuberculosis.

Le dépistage d’une souche résistante devra amener le changement et souvent la prolongation du régime thérapeutique initialement choisi. Dans certains cas (tuberculose contractée dans un pays où les bacilles résistants sont endémiques), il est raisonnable d’amorcer le traitement en combinant les 4 antituberculeux majeurs. Le traitement de la tuberculose active extra-pulmonaire obéit aux même considérations.

À deux mois, une culture de contrôle est effectuée chez les patients ayant initialement produit des sécrétions où furent retrouvés des mycobactéries. Le taux de négatif à ce moment est de 80%. On testera à nouveau à 4 mois les 20% demeurés positifs.

Effets secondaires

Tuberculose latente

Après une primo-infection, des bacilles tuberculeux persistent chez la majorité des patients sous forme latente. Il n’y a pas de manifestations cliniques de l’infection, mais celle-ci persiste au sein du parenchyme ou du système lymphatique. De ceux-ci, dû au vieillissement ou à un abaissement transitoire des défenses immunes, 10% développeront une tuberculose active, la grande majorité dans les deux ans suivant la primo-infection. Dans un premier temps, on confirme la présence d’une infection latente par une épreuve à la tuberculine. La chimioprophylaxie est prescrite en fonction des résultats de cette épreuve et du risque de développer la maladie.

Résultat du TCT Indication (on procède à la chimioprophylaxie si…)
< 5mm
  • VIH et risque élevé d’infection tuberculeuse
    • Contact avec une tuberculose infectieuse
    • Origine d’un pays où l’incidence est élevée
    • Anomalie à la radiographie pulmonaire
  • Autre immunodépression sévère et risque élevé d’infection tuberculeuse
  • Enfant < 5 ans et risque élevé d’infection tuberculose
≥5mm
  • VIH
  • Contact récent avec cas de tuberculose infectieuse
  • Maladie fibronodulaire visible à la radiographie :
    • Tuberculose guérie, mais non traitée avant
    • Si traitée, non traitée adéquatement
  • Greffes d’organes – associé à un traitement immunosup
  • Autres médicaments immunosuppresseurs: Corticostéroides (≥ 15mg/jour de prednisone pendant 1 mois)
≥ 10mm
  • Déficit immunitaire
    • Silicose
    • Insuffisance rénale terminale
    • Cancer de la tête et du cou
  • Envisager de traiter ceux qui ont séjourné ou voyagé dans un pays où l’incidence de la tuberculose est élevée ou dans une communauté autochtone au Canada au cours des 2 dernières années, les utilisateurs de drogues par injection séronégatifs pour le VIH, les travailleurs ou les résidents d’un établissement de santé ou correctionnel.
  • Traitement envisagé à la discrétion du médecin traitant pour d’autres patients non mentionnés.

L’agent chimioprophylactique de 1ère intention est l’isoniazide (INH) administré quotidiennement pendant une période de 9 mois. Des régimes alternatifs existent, mais leur efficacité est moindre. Ces régimes s’adressent aux patients VIH ou pouvant être infectés par une forme résistante à l’INH.

Comme l’INH présente des effets secondaires hépatiques, on recommande de débuter la thérapie qu’après avoir obtenu un bilan hépatique. On contrôlera ce bilan à tous les mois par la suite chez :

  • Maladies hépatiques préexistantes
  • Médications hépatotoxiques
  • Antécédents d’abus d’alcool
  • Patients âgés de plus de 34 ans
  • Femmes enceintes ou ayant accouché il y a moins de 3 mois: On recommande d’attendre la fin de la grossesse et du post-partum avant de commencer à moins de conditions exceptionnelles

On informe le patient d’arrêter le traitement en cas de nausées, anorexie, ictère ou de décoloration des urines. Des transaminases élevées au-dessus de 3 fois la limite supérieure de la normale chez le patient symptomatique ou 5 fois en l’absence de symptômes justifient l’arrêt du traitement.

La chimioprophylaxie à l’INH, lorsque complétée correctement, permet de réduire par un facteur 10 les risques de développer une tuberculose active. Si un patient refuse ou ne peut se soumettre à la chimioprophylaxie indiquée, un suivi clinique aux 6 mois d’une durée de 24 mois est recommandé puisque la majorité des infections survient dans ce délai.

Vaccination

La vaccination par BCG (bacille de Calmette Guérin) a été discontinuée au Québec pour la population générale au milieu des années 1970 et dans les populations autochtones en 2005. Le vaccin est une forme vivante atténuée de Mycobacterium bovis, un proche parent du Mycobacterium tuberculosis. Le vaccin possède ainsi un potentiel infectieux propre et par conséquent, il ne doit pas être administré à un patient immunosupprimé, là justement où son intérêt clinique serait le plus grand.

L’efficacité de la vaccination varie de 0 à 80%, ce qui est largement inférieur aux autres immunisations contre les maladies infectieuses. Il demeure uniquement 3 groupes chez qui cette vaccination est indiquée :

  • Nourrissons des communautés des Premières nations et Inuits
  • Travailleurs de la santé et de laboratoire chez qui une chimioprophylaxie post-exposition serait impossible ou qui sont régulièrement exposés à des formes résistantes de tuberculose.
  • Voyageurs qui séjourneront de façon prolongée dans un pays où la tuberculose est endémique ou résistante et qui n’auront pas d’accès rapide ou facile aux services de santé ou à la chimioprophylaxie.

Il faudra s’assurer avant la vaccination de la négativité du PPD. Une exposition préalable rendrait inutile le vaccin.

Autres mycobactéries

Ganglion lymphatique d'un patient séropositif infecté au Mycobacterium avium

En dehors du Mycobacterium tuberculosis, il existe une centaine de mycobactéries non-tuberculeuses qui sont désignées collectivement : mycobactéries atypiques. Ces mycobactéries sont pour la très grande majorité des contaminants de l’environnement. Certaines sont des pathogènes de l’homme et, en dehors de la lèpre, ne sont retrouvées que chez des patients immunosupprimés ou présentant des atteintes structurelles du poumon. Ces mycobactéries ne sont pas considérées contagieuses. Les manifestations cliniques de ces infections sont essentiellement des signes de l’atteinte de l’état général. Des adénopathies pathologiques ainsi que des infections cutanées sont également décrites. Le diagnostic est basé sur l’identification du pathogène sur les sécrétions en présence de symptômes et de signes radiologiques compatibles qui ne sont malheureusement pas spécifique.

La plus fréquente de ces mycobactéries est le Mycobacterium avium

  • Manifestations très insidieuses
  • Traitement basé sur une combinaison de macrolides, rifampin et éthambutol
  • Le traitement se prolonge jusqu’à un an après que des cultures se soient révélées négatives, ce qui représente une antibiothérapie lourde de 18 à 24 mois.

Le Mycobacterium kansasii est la plus agressive de ces mycobactéries

  • Elle se manifeste comme une infection aigue
  • Traitement similaire à celui de la tuberculose, mais se prolonge 12 mois au-delà de la stérilisation des expectorations.

Contrairement à la tuberculose et considérant la durée et la toxicité de la thérapie, les traitements chirurgicaux peuvent être appliqués aux mycobactéries atypiques. La résection de la zone pulmonaire infectée est souvent considérée le traitement de choix de ces infections si elles sont localisées et que la condition pulmonaire et générale du patient le permet.