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* ''Rx en vente libre'' : ceux vendus sans ordonnance et utilisés sans supervision médicale  
* ''Rx en vente libre'' : ceux vendus sans ordonnance et utilisés sans supervision médicale  
* ''Rx d’ordonnance'' : ceux prescrits et utilisés sous surveillance médicale
* ''Rx d’ordonnance'' : ceux prescrits et utilisés sous surveillance médicale
'''Basé selon leurs similitudes chimiques, pharmacodynamiques ou leurs organes cibles.'''
'''Basée selon leurs similitudes chimiques, pharmacodynamiques ou leurs organes cibles.'''
 
Le système de classification ATC permet de classifier les médicaments selon le système où ils jouent un rôle, leur propriétés thérapeutique, pharmacologique et chimique ainsi que la substance chimique.
 
Exemple : A10BA02 = Metformine. Le premier A signifie que la molécule agit au système digestif, le 10 signifie que c'est un antidiabétique, le B signifie qu'il se prend par voie orale, le second A signifie qu'il appartient à la classe des biguanides et le 02 donne le nom à la molécule.


== Étapes que doit franchir le Rx ==
== Étapes que doit franchir le Rx ==
[[Fichier:Biopharmaceutique.png|vignette|432x432px]]'''Phase biopharmaceutique''' :
[[Fichier:Biopharmaceutique.png|vignette|432x432px]]'''Phase biopharmaceutique''' :
# Comprimé subit une -désintégration (du comprimé en agrégats),  -désagrégation (des agrégats en fines particules )
# Comprimé subit une désintégration (du comprimé en agrégats) et une désagrégation (des agrégats en fines particules)
# Dissolution (peut importe la forme)
# Dissolution (peut importe la forme)
# libération du principe Actif en solution
# libération du principe Actif en solution
<u>Vitesses de désintégration/dissolution imposent rythme à l’absorption</u>
<u>Vitesses de désintégration/dissolution imposent un rythme à l’absorption</u>
* Liquides à libération rapide (sirop, émulsion, suspension)
* Liquides à libération rapide (sirop, émulsion, suspension)
* Solides à libération rapide (poudre, capsule molle, gélule, granulé)
* Solides à libération rapide (poudre, capsule molle, gélule, granulé)
* Libération prolongée (solide + enrobage, injectable à libération prolongée : intra-muscu, intra articulaire, implant – réservoir médicamenteux)
* Libération prolongée (solide + enrobage, injectable à libération prolongée : intramusculaire, intra-articulaire, implant – réservoir médicamenteux)
* Solides à libération retardée ou action différée (comprimé à enrobage gastro-résistant, pro-drogue)  
* Solides à libération retardée ou action différée (comprimé à enrobage gastro-résistant, pro-drogue)  
->La forme pharmaceutique (ou galénique) du Rx influence la vitesse de mise à disposition du PA
->La forme pharmaceutique (ou galénique) du Rx influence la vitesse de mise à disposition du PA
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ne causent pas de traumatisme
ne causent pas de traumatisme


'''<u>Voies entérales</u>''' – impliquent une absorption à partir du tractus GI
'''<u>Voies entérales</u>''' – impliquent une absorption à partir du tractus gastro-intestinal


'''Voies orale:''' 2 barrières: épithélium de la muqueuse GI + endothélium des capillaires
'''Voies orale:''' 2 barrières: épithélium de la muqueuse gastro-intestinale + endothélium des capillaires


-l’absorption varie tout au long du tube digestif selon les caractéristiques physico-chimiques du Rx, et l’endroit où il se trouve dans le tube digestif.
-l’absorption varie tout au long du tube digestif selon les caractéristiques physico-chimiques du Rx, et l’endroit où il se trouve dans le tube digestif.
* '''Avantages'''
* '''Avantages'''
** Pratique, économique et la plus utilisée (mise en oeuvre simple) – Peut être utilisée en thérapie ambulatoire
** Pratique, économique et la plus utilisée (mise en œuvre simple) – Peut être utilisée en thérapie ambulatoire
** Plus sécuritaire (vomissement ou lavage gastrique possible) – Disponibilité de médicaments à libération contrôlée
** Plus sécuritaire (vomissement ou lavage gastrique possible) – Disponibilité de médicaments à libération contrôlée
** Pics de concentration du médicament moins élevés (↓ des effets secondaires
** Pics de concentration du médicament moins élevés (↓ des effets secondaires)


* '''Inconvénients'''
* '''Inconvénients'''
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** Instabilité du médicament (enzymes digestives, acidité gastrique, flore microbienne intestinale) ⇒ exige une quantité élevée de Rx
** Instabilité du médicament (enzymes digestives, acidité gastrique, flore microbienne intestinale) ⇒ exige une quantité élevée de Rx
** Effet de premier passage hépatique ⇒ exige une quantité élevée de Rx.
** Effet de premier passage hépatique ⇒ exige une quantité élevée de Rx.
★'''Premier passage hépatique:''' Les molécules absorbées au niveau du tube digestif effectuent un passage hépatique avant d’être distribuées dans l’ensemble de l’organisme. Au foie, les molécules sont en partie métabolisées par enzymes hépatiques, ce qui diminuent leur disponibilité pour agir à leur site d’action.  
★'''Premier passage hépatique:''' Les molécules absorbées au niveau du tube digestif effectuent un passage hépatique avant d’être distribuées dans l’ensemble de l’organisme. Au foie, les molécules sont en partie métabolisées par des enzymes hépatiques, ce qui diminuent leur disponibilité pour agir à leur site d’action.  


'''SITES D’ABSORPTION DE LA VOIE ORALE (per os):'''  
'''SITES D’ABSORPTION DE LA VOIE ORALE (per os):'''  
# '''La cavité buccale ou sublinguale :''' épithélium pavimenteux, permet sécréter salive pour amollir la nourriture et débuter la digestion.                                   ''Absorption possible:'' épithélium mince, grande vascularisation et pH neutre à légèrement acide MAIS l'absorption Rx y est faible ou nulle.
# '''La cavité buccale ou sublinguale :''' épithélium pavimenteux, permet de sécréter de la salive pour amollir la nourriture et débuter la digestion. ''Absorption possible:'' épithélium mince, grande vascularisation et pH neutre à légèrement acide MAIS l'absorption Rx y est faible ou nulle.
#* ne délivre que de petites quantités à la fois, le Rx doit se dissoudre rapidement et agir à faible dose. '''Avantages:''' évite l’effet de '''premier passage hépatique'''. Le Rx passe directement dans la circulation générale et est distribué dans l’ensemble de l’organisme avant d’effectuer un passage au foie.  '''Contraintes:''' inconfortable (volume, saveur, vitesse de désintégration et dissolution, demande une bonne coopération du patient)  
#* ne délivre que de petites quantités à la fois, le Rx doit se dissoudre rapidement et agir à faible dose. '''Avantages:''' évite l’effet de '''premier passage hépatique'''. Le Rx passe directement dans la circulation générale et est distribué dans l’ensemble de l’organisme avant d’effectuer un passage au foie.  '''Contraintes:''' inconfortable (volume, saveur, vitesse de désintégration et dissolution, demande une bonne coopération du patient)  
# '''L’estomac''' : Grande surface d’absorption et importante vascularisation. Sert de réservoir pour la nourriture et  accélère la digestion (pH, enzymes). L’eau, les petites molécules liposolubles (alcool) et les acides faibles (non-ionisés en milieu acide) peuvent être absorbés par diffusion passive. Le temps de séjour d’une substance dans l’estomac est influence son absorption gastrique. La vitesse de vidange gastrique est influencée par le volume, la viscosité et les constituants de son contenu, l’activité physique, la position du corps, le Rx présent et autres facteurs.                                                                                                          ★'''influence de la nutrition sur l'absorption:'''
# '''L’estomac''' : Grande surface d’absorption et importante vascularisation. Sert de réservoir pour la nourriture et  accélère la digestion (pH, enzymes). L’eau, les petites molécules liposolubles (alcool) et les acides faibles (non-ionisés en milieu acide) peuvent être absorbés par diffusion passive. Le temps de séjour d’une substance dans l’estomac est influence son absorption gastrique. La vitesse de vidange gastrique est influencée par le volume, la viscosité et les constituants de son contenu, l’activité physique, la position du corps, le Rx présent et autres facteurs.                                                                                                          ★'''influence de la nutrition sur l'absorption:'''
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==== Mécanisme passif ====
==== Mécanisme passif ====
'''''Diffusion simple''''' : Passif, selon le gradient de concentration, vitesse influencée par facteurs
'''''Diffusion simple''''' : Passif, selon le gradient de concentration. La vitesse est influencée par les facteurs suivants :
* Concentration du Rx (gradient est la force de mouvement)
* Concentration du Rx (gradient est la force de mouvement)


* Température (vitesse augmente avec T°C)
* Température (vitesse augmente avec T°C)
* Dimension des molécules (petites diffusent plus rapidement)
* Dimension des molécules (petites molécules diffusent plus rapidement)
* Surface membranaire (vitesse augmente lorsque la surface augmente)
* Surface membranaire (vitesse augmente lorsque la surface augmente)
* Liposolubilité (plus un Rx est liposoluble, plus il diffuse vite)
* Liposolubilité (plus un Rx est liposoluble, plus il diffuse vite)
* Charge électrique ou degré d’ionisation (neutre traverse plus facilement que chargée)
* Charge électrique ou degré d’ionisation (molécules neutres traversent plus facilement la paroi qu'une molécule chargée)
** L’influence du pH (Eg. Une base faible dans un milieu acide tel que l'estomac va capter un H<sup>+</sup> et ainsi devenir chargée, l'empêchant de traverser les membranes.)
** L’influence du pH (Eg. Une base faible dans un milieu acide tel que l'estomac va capter un H<sup>+</sup> et ainsi devenir chargée, l'empêchant de traverser les membranes.)
** La plupart des médicaments sont des acides ou bases faibles  
** La plupart des médicaments sont des acides ou bases faibles  
'''''Diffusion facilitée''''' : Passif, selon le gradient de concentration, vitesse influencée par les mêmes facteurs que la diffusion simple en plus des transporteurs
'''''Diffusion facilitée''''' : Passif, selon le gradient de concentration, vitesse influencée par les mêmes facteurs que la diffusion simple en plus des transporteurs
* Liaison saturable (a une vitesse de transport maximale), réversible, peut être sélective, spécifique et être l’objet d’une compétition. Ne modifie ni la molécule           transportée, ni le transporteur.La vitesse de diffusion dépend de l’affinité du Rx pour transporteur et est limitée par la disponibilité des sites de liaison.
* Liaison saturable (a une vitesse de transport maximale), réversible, peut être sélective, spécifique et être l’objet d’une compétition. Ne modifie ni la molécule transportée, ni le transporteur. La vitesse de diffusion dépend de l’affinité du Rx pour le transporteur et est limitée par la disponibilité des sites de liaison.
* Les molécules non liposolubles de petite taille peuvent emprunter des canaux transmembranaires  
* Les molécules non liposolubles de petite taille peuvent emprunter des canaux transmembranaires  
'''''Filtration'''''  
'''''Filtration'''''  

Dernière version du 11 novembre 2020 à 15:22

Ce guide d’étude a été élaboré par les volontaires de Wikimedica dans le cadre du cours MED-1201 à l'Université Laval et est basé sur le travail des responsables du cours. Il est fourni comme aide à l'étude et ne constitue pas un document officiel du cours.

Lexique:

Médicament

  • substance possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies.
  • produit pouvant être administré afin d’établir un Dx ou restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques

Pharmacologie

  • Science et étude des interactions entre médicaments et organismes vivants.
  • Science intégrant techniques + connaissances d’autres disciplines (biochimie, physiologie..)
  • Une science autonome.

Pharmacie

  • Science de la préparation, composition et distribution des médicaments destinés è un usage thérapeutique.

Pharmacodynamie

  • Branche de la pharmacologie qui traite du mode d’action et des effets des médicaments.

Pharmacocinétique

  • Branche de la pharmacologie qui traite du devenir du Rx dans l’organisme après son application. (absorption, distribution, métabolisme, élimination [ADME])

Toxicologie

  • Étude des effets nuisibles ou toxiques des substances chimiques sur les organismes vivants des mécanismes et conditions qui favorisent ces effets.

Nom chimique

  • constitution chimique et l’arrangement des atomes ou des groupes d’atomes. Souvent très long et peu utile. (N-(4-hydroxyphenyl)-acetamide)

Nom générique

  • 1 seul nom générique reconnu internationalement pour nommer un même médicament copié de l’original levé du brevet. Destinés à se substituer au médicament original. (acétaminophène)

Nom commercial

  • Plusieurs noms commerciaux brevetés/protégés par la compagnie pharmaceutique. Commencent par une majuscule et sont accompagnés de symboles ( ®, TM, MD) (Tylenol)

Cmax

  • Concentration maximale que va atteindre le Rx dans le sang.

Tmax

  • temps où la concentration du Rx dans le sang est maximale.

ASC

  • Aire sous la courbe qui reflète le degré d’absorption du Rx.

Origine des Médicaments

Naturelle

Animale :

(Eg. Insuline (pancréas bovin, porcin),Thyroxine (thyroïde))

Végétale :

La plante est immobile et doit tout exécuter en restant sur place donc c'est une usine chimique complexe et efficace qui fabrique des antifongiques, antibactériens, antioxydants... à partir d’éléments accessibles. (Eg. Éthanol, Cocaine, Nicotine)

Minérale :

(Eg. Carbonate de lithium (psy), NaCl, KCl (solutés))

Chimique

à partir du 19e siècle

Chimie: l'Isolation et purification des principes actifs et identification des molécules.

-  Rx semi-synthétiques (à partir d’une matière première à laquelle on induit une modification) (Eg. Aspirine, 1899)

-  Rx synthétiques (molécule inventée et produite par l’Homme)

Physiologie: comparaison de l'activité biologique des différents produits isolés à partir de la chimie.

Génétique

(biotechnologie) qui permet la production de médicaments à partir de la modification du matériel génétique d’une ȼ animale, bactérienne ou d'une levure.

(Eg. Thérapie génique)

Classification des Rx

Basée selon la loi

  • Rx en vente libre : ceux vendus sans ordonnance et utilisés sans supervision médicale
  • Rx d’ordonnance : ceux prescrits et utilisés sous surveillance médicale

Basée selon leurs similitudes chimiques, pharmacodynamiques ou leurs organes cibles.

Le système de classification ATC permet de classifier les médicaments selon le système où ils jouent un rôle, leur propriétés thérapeutique, pharmacologique et chimique ainsi que la substance chimique.

Exemple : A10BA02 = Metformine. Le premier A signifie que la molécule agit au système digestif, le 10 signifie que c'est un antidiabétique, le B signifie qu'il se prend par voie orale, le second A signifie qu'il appartient à la classe des biguanides et le 02 donne le nom à la molécule.

Étapes que doit franchir le Rx

Phase biopharmaceutique :

  1. Comprimé subit une désintégration (du comprimé en agrégats) et une désagrégation (des agrégats en fines particules)
  2. Dissolution (peut importe la forme)
  3. libération du principe Actif en solution

Vitesses de désintégration/dissolution imposent un rythme à l’absorption

  • Liquides à libération rapide (sirop, émulsion, suspension)
  • Solides à libération rapide (poudre, capsule molle, gélule, granulé)
  • Libération prolongée (solide + enrobage, injectable à libération prolongée : intramusculaire, intra-articulaire, implant – réservoir médicamenteux)
  • Solides à libération retardée ou action différée (comprimé à enrobage gastro-résistant, pro-drogue)

->La forme pharmaceutique (ou galénique) du Rx influence la vitesse de mise à disposition du PA

Phase pharmacocinétique :

le parcours qu’effectue le médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination.

  • Absorption (dans la circulation systémique)
  • Distribution tissulaire
  • Biotransformation (métabolisme)
  • Élimination

Phase pharmacodynamique :

Liaison du médicament avec son récepteur et production des effets du médicament.

Phase biopharmaceutique

Les voies d'administration sont choisies selon l’objectif thérapeutique, le médicament (forme galénique, caractéristiques physicochimiques, pharmacologiques...), le patient et la molécule active.

Les voies sans effraction

ne causent pas de traumatisme

Voies entérales – impliquent une absorption à partir du tractus gastro-intestinal

Voies orale: 2 barrières: épithélium de la muqueuse gastro-intestinale + endothélium des capillaires

-l’absorption varie tout au long du tube digestif selon les caractéristiques physico-chimiques du Rx, et l’endroit où il se trouve dans le tube digestif.

  • Avantages
    • Pratique, économique et la plus utilisée (mise en œuvre simple) – Peut être utilisée en thérapie ambulatoire
    • Plus sécuritaire (vomissement ou lavage gastrique possible) – Disponibilité de médicaments à libération contrôlée
    • Pics de concentration du médicament moins élevés (↓ des effets secondaires)
  • Inconvénients
    • Intolérance
    • Latence d’action
    • Coopération du patient
    • Absorption incomplète et/ou erratique (forme pharmaceutique, présence de nourriture, interaction médicamenteuse...)
    • Nécessite le bon fonctionnement du tube digestif (troubles digestifs)
    • Instabilité du médicament (enzymes digestives, acidité gastrique, flore microbienne intestinale) ⇒ exige une quantité élevée de Rx
    • Effet de premier passage hépatique ⇒ exige une quantité élevée de Rx.

Premier passage hépatique: Les molécules absorbées au niveau du tube digestif effectuent un passage hépatique avant d’être distribuées dans l’ensemble de l’organisme. Au foie, les molécules sont en partie métabolisées par des enzymes hépatiques, ce qui diminuent leur disponibilité pour agir à leur site d’action.

SITES D’ABSORPTION DE LA VOIE ORALE (per os):

  1. La cavité buccale ou sublinguale : épithélium pavimenteux, permet de sécréter de la salive pour amollir la nourriture et débuter la digestion. Absorption possible: épithélium mince, grande vascularisation et pH neutre à légèrement acide MAIS l'absorption Rx y est faible ou nulle.
    • ne délivre que de petites quantités à la fois, le Rx doit se dissoudre rapidement et agir à faible dose. Avantages: évite l’effet de premier passage hépatique. Le Rx passe directement dans la circulation générale et est distribué dans l’ensemble de l’organisme avant d’effectuer un passage au foie. Contraintes: inconfortable (volume, saveur, vitesse de désintégration et dissolution, demande une bonne coopération du patient)
  2. L’estomac : Grande surface d’absorption et importante vascularisation. Sert de réservoir pour la nourriture et accélère la digestion (pH, enzymes). L’eau, les petites molécules liposolubles (alcool) et les acides faibles (non-ionisés en milieu acide) peuvent être absorbés par diffusion passive. Le temps de séjour d’une substance dans l’estomac est influence son absorption gastrique. La vitesse de vidange gastrique est influencée par le volume, la viscosité et les constituants de son contenu, l’activité physique, la position du corps, le Rx présent et autres facteurs. ★influence de la nutrition sur l'absorption:
    1. Retardée par aliments chauds, visqueux ou riches.
    2. Diminuée par formation d'un complexe Rx-nourriture, compétition au niveau des transporteurs, destruction du Rx par l'estomac
    3. Augmentée par la bile qui permet la solubilisation de médicaments liposolubles
  3. Le petit intestin : Très grande surface épithéliale (Repliements de la muqueuse, villosités, Microvillosités),transit lent du chyme alimentaire et pH près de la neutralité. Facilite l’absorption des bases faibles
  4. Le côlon ou intra-rectale: Sécrétion de mucus, seulement des plissures, pH neutre, absorption possible pour certains Rx. 2 barrières: épithélium de la muqueuse et endothélium des capillaires des muqueuses. Peut être utilisée dans diverses situations: patient inconscient ou ne pouvant prendre le Rx par la bouche, Rx à saveur désagréable, Rx sensible aux enzymes gastriques. Avantages: la circulation drainant la portion terminale du rectum évite le premier passage hépatique. Contraintes: Absorption souvent incomplète, variable et peu prévisible, muqueuse fragile et irritable, volume, temps de rétention...

Voie pulmonaire : Voie d’absorption très efficace en raison de le barrière extrêmement mince et la très grande vascularisation. Voie utilisée pour une action locale (bronches, poumons ex: salbutamol ou ventolin®) ou systémique (anesthésiques volatils). L’absorption survient tout au long du tractus respiratoire et le site de déposition des particules dans l’arbre bronchique est fonction de leur taille.

Contrainte: Solubilité, dimension des particules, stérilité. • Demande une bonne technique d’inhalation (pompes etturbuhalers), Réactions locales ou allergiques possibles et les molécules actives à visée locale risquent d’atteindre la circulation systémique

Voie cutanée/percutanée

Voie cutanée: administration d’un Rx sur la peau en vue d’une action locale, superficielle (crème anesthésiques locaux, onguent)

Voie percutanée (ou transdermique): consiste à appliquer un Rx localement sur la peau, mais dont le principe actif doit traverser la peau pour une diffusion générale (ex : les timbres cutanés ou patch)

  • Absorption systémique très lente et partielle (3 couches de cellules à traverser: couche cornée, épithélium et endothélium des capillaires du derme)
  • Passage par diffusion passive
  • Quantité élevée de Rx requise, liposolubilité

Voie intranasale

  • Utilisée pour traitement local des rhinites ou de la polypose nasale
  • Alternative intéressante pour Rx à visée systémique dont l’absorption par voie digestive est insuffisante (cette voie évite aussi le 1er passage hépatique)
  • L’absorption se fait au niveau des muqueuses nasales en vue d’une action locale ou systémique. Bonne absorption et effets relativement rapides.
  • Psychotropes qui peuvent être prisés: Cocaïne, phencyclidine (PCP), héroïne, les amphétamines et la nicotine.

Avantages:

  • Permet une action locale du médicament dans les cas de maladies pulmonaires.
  • Absorption très rapide et efficace dans le cas des substances pouvant être fumées ou Rx formés de petites particules.

Contraintes:

  • Difficile de limiter le passage dans la circulation de Rx administrés en vue d’une distribution et d’une action locale (décongestionnants et hypertension artérielle).
  • Irritation des muqueuses nasales fréquentes

Autres problèmes : infection, sinusite chronique, rhinorrhée, ulcération et/ou perforation de la cloison des fosses nasales.

Les voies avec effraction

injections

Avantages:

  • Une réponse rapide est requise
  • Alternative intéressante quand la substance n’est pas absorbée efficacement par d’autres voies
  • Le patient est incapable d’avaler

Inconvénients :

  • Nécessite personnel qualifié
  • Nécessite un matériel stérile
  • Risque de surdosage plus important que pour la voie orale
  • Douleur lors de l’injection
  • Risque d’infection et de complications diverses

Voie intra-artérielle: Rarement utilisée, parfois pour vasodilatateurs en urgence cardiovasculaire, Injection de produits de contraste pour la visualisation des vaisseaux cérébraux ou dans la chimiothérapie régionale des cancers

Voie intraveineuse :

Avantages:

  • Voie la plus directe et début d’action rapide (voie d’urgence)
  • Distribution instantanée (pas de phase d'absorption)
  • La biodisponibilité du PA est maximale (100%)
  • Permet une mesure et un contrôle précis de la quantité administrée.
  • Moins sensible aux substances irritantes.

Inconvénients :

  • Plus grand danger d'effets secondaires.
  • personnel qualifié et matériel stérile
  • Plus grand risque de réactions indésirables, allergiques, ou d’embolie.
  • Plus difficile de traiter une intoxication (irréversible)

Voie sous-cutanée : Injection dans l’hypoderme

  • 1 seule barrière à franchir (l’endothélium des capillaires)
  • Absorption plus rapide que voie orale, mais plus lente que i.v. ou i.m.
  • Vitesse d’absorption varie selon: surface d’absorption et débit sanguin local
  • Pas recommandé avec substances irritantes
  • Plus grand danger d'infection
  • Voie habituelle d’administration des insulines, des héparines, ainsi que de la morphine, des barbituriques, des anxiolytiques et des antinauséeux

Voie intramusculaire : Injection directe dans le muscle

  • 1 seule barrière à franchir ⇒ endothélium des capillaires.
  • Absorption plus rapide que voies orale et sous-cutanée. Fortement ↑ par l’exercice
  • Permet d’injecter de plus grands volumes que l'administration sous-cutanée.
  • Moins sensible aux substances irritantes que l'administration sous-cutanée.
  • Permet l’administration de solutions huileuses qui procurent des effets durant des semaines (antipsychotiques dépôts).
  • Contraintes : volume, douleur, stérilité.

Voie intrarachidienne (intrathécale ou spinale)

Injection dans le LCR ( au niveau lombaire). Voie utilisée pour des anesthésies du bassin et des membres inférieurs, pour le traitement des douleurs chroniques, spasticité et cancers.

Voie épidurale ou péridurale

Injection dans l’espace péridurale. Souvent utilisée pour injecter des anesthésiques lors de l’accouchement.

Voie intra-articulaire

Injection au niveau d'une articulation (épaule, genou,...) ⇒ infiltration. Administration d’anti-inflammatoires, corticoïdes, anesthésiques...

Voie intra-cardiaque

Injection dans le muscle cardiaque. Utilisée en cas d’urgence pour l’injection d’adrénaline.

Voie intra-péritonéale

Utilisée pour la dialyse péritonéale. L’injection se fait entre la paroi abdominale et la séreuse.

Voie intra-pleurale

L’administration se fait dans l’espace pleural droit ou gauche (i.e. entre plèvre pariétale et plèvre viscérale).

Facteurs influençant l’absorption

Facteurs liés à l’individu:

  • pH digestif
  • Vidange gastrique et motilité intestinale
  • L’alimentation (estomac vide ou plein, type d’aliment ⇒ ∅, ↑, ↓, retarder)
  • Prise associée de Rx (ex.: morphine)
  • L’âge du sujet (pH et fonctions hépatiques varient en fonction de l’âge)
  • Maladies gastro-intestinales (temps de vidange gastrique, péristaltisme intestinal, pH gastrique, sécrétion des enzymes digestives)
  • Facteurs génétiques

Facteurs liés au médicament:

  • Forme pharmaceutique
  • Voie d’administration
  • Propriétés physico-chimiques (Stabilité, liposolubilité, taille, degré d’ionisation)

Facteurs liés à la flore intestinale

Les bactéries présentent dans l’intestin peuvent métaboliser un certain nombre de Rx et ainsi modifier la biodisponibilité

Biodisponibilité des médicaments

mesure du degré/vitesse d’absorption d’un médicament.

  • fraction de la dose administrée de Rx qui atteint la circulation systémique sous forme inchangée et la vitesse à laquelle cela se produit
  • estimée en mesurant la concentration plasmatique du Rx à différents temps atteint sous forme intacte la circulation systémique.
  • Elle est influencée par :
  1. Dose
  2. Voie d'administration
  3. Processus d’élimination pré-systémiques: Lumière intestinale (sucs gastriques, acidité et flore bactérienne), Entérocytes et le Foie

Biodisponibilité absolue : Comparaison de l’aire sous la courbe (ASC) d’un PA administré par voie i.v. avec celle obtenue pour une même dose de ce même PA administré par une autre voie. FPO= (ASCPO/ASCiv) x 100

Biodiponibilité relative : Comparaison entre elles 2 formes pharmaceutiques différentes d’un même PA administrées à une même dose et par une même voie (autre que i.v.). La forme pharmaceutique de référence « A » correspond à celle commercialisée depuis longtemps et habituellement utilisée, alors que la forme « à tester » « B » correspond à une nouvelle forme pharmaceutique du même PA contenu dans la forme de référence

Phase Pharmacocinétique

Absorption d’un médicament

Passage du site d’administration à la circulation sanguine via un passage transmembranaire

Mécanisme passif

Diffusion simple : Passif, selon le gradient de concentration. La vitesse est influencée par les facteurs suivants :

  • Concentration du Rx (gradient est la force de mouvement)
  • Température (vitesse augmente avec T°C)
  • Dimension des molécules (petites molécules diffusent plus rapidement)
  • Surface membranaire (vitesse augmente lorsque la surface augmente)
  • Liposolubilité (plus un Rx est liposoluble, plus il diffuse vite)
  • Charge électrique ou degré d’ionisation (molécules neutres traversent plus facilement la paroi qu'une molécule chargée)
    • L’influence du pH (Eg. Une base faible dans un milieu acide tel que l'estomac va capter un H+ et ainsi devenir chargée, l'empêchant de traverser les membranes.)
    • La plupart des médicaments sont des acides ou bases faibles

Diffusion facilitée : Passif, selon le gradient de concentration, vitesse influencée par les mêmes facteurs que la diffusion simple en plus des transporteurs

  • Liaison saturable (a une vitesse de transport maximale), réversible, peut être sélective, spécifique et être l’objet d’une compétition. Ne modifie ni la molécule transportée, ni le transporteur. La vitesse de diffusion dépend de l’affinité du Rx pour le transporteur et est limitée par la disponibilité des sites de liaison.
  • Les molécules non liposolubles de petite taille peuvent emprunter des canaux transmembranaires

Filtration

  • Passage de liquides et de petites molécules au travers une membrane poreuse
  • La dimension moléculaire des particules filtrées est un facteur important
  • Processus physique qui dépend du gradient de pression. La vitesse y est proportionnelle
  • Rôle important au niveau des capillaires (reins)

Mécanisme actif

Permet à la cellule de transporter des substances en absence ou contre un gradient

  • Participation d’un transporteur membranaire
  • Requiert un de l’énergie
  • La vitesse de transport dépend de l’affinité du Rx pour le transporteur et est limitée par la disponibilité des sites de liaisons
  • Sélectif, spécifique, saturable et compétitif
  • Bonne vitesse de diffusion malgré faible liposolubilité ou fort degré d’ionisation

Pinocytose peu de Rx

Invagination local autour de minuscules gouttelettes de liquide extracellulaire. Formation de vésicule par «pincement». (Eg. transport de vitamines liposolubles A,D,E,K)

Phagocytose peu de Rx

Endocytose d’une particules grosse et solide (protéine, œuf de parasite, amidon, bactérie). Formation d'un «phagosome». Requiert de l’énergie

Endocytose par récepteurs interposés

Endocytose spécifique de macromolécules. Récepteurs internalisés dans une vésicule. (Eg. enzymes, LDL, vitamine, anticorps, certains Rx)

Distribution

Passage du Rx du sang vers ses sites d’action. La distribution peut comprendre les espaces extracellulaire et intracellulaire. Elle Implique la diffusion du Rx au travers des membranes via la diffusion simple, facilitée ou par transport actif.

Les déterminants de la distribution

1.Débit sanguin et vascularisation tissulaire

  • -Distribution plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés
  • -Distribution influencée par la vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant

2.Capacité du Rx à franchir la paroi des capillaires et vitesse de diffusion

A- Caractéristiques physico-chimiques du Rx

  • Dimension moléculaire
  • Degré d’ionisation
  • Liposolubilité : +++ Gaz et petites molécules liposolubles ++ Molécules liposolubles + Molécules hydrosolubles
  • Gradient de concentration entre le sang et le milieu interstitiel (force motrice)

B- Types de capillaires

  • 1ère barrière que doivent franchir les Rx
  • Passage transcellulaire (diffusion ou transcytose (endocytose + exocytose))
  • Passage paracellulaire (jonction cellulaire et fente intercellulaire, pore ou fenestration)

Types de capillaires

  1. Continu : Tissu endothélial continu composé d'une membrane basale complète, de jonctions serrées et d'espaces intercellulaires. Principalement retrouvé dans les muscles squelettiques, tissu conjonctif, poumons, peau, cœur, le tissu continu est perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée). *Capillaires de l’encéphale qui forme la barrière hémato-encéphalique est sensiblement un capillaire continu à la différence que les jonctions sont plus serrées, il n'y pas d’espaces intercellulaires et il y a présence d’astrocytes et de leurs prolongements sur membrane basale. Il est donc difficile pour une molécule provenant de la circulation d’atteindre le fluide interstitiel cérébral.
  2. Fenestré : Tissu endothélial continu composé d'une membrane basale complète, de jonctions serrées, de fentes intercellulaires. On note également la présence de pores au niveau des cellules endothéliales. Ils sont situés là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (reins, villosités de intestin grêle, plexus choroïdes des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines). Leur perméabilité aux liquides et aux solutés est supérieur à celle des capillaires continus.
  3. Discontinu : Plus larges et plus sinueux que les autres capillaires, ils possèdent un grande lumière irrégulière et trouée. Leur membrane basale est absente ou incomplète et ce capillaire compte moins de jonctions serrées et des fentes intercellulaires très larges. On les retrouve au foie, tissu lymphoïde (rate), moelle osseuse et certaines glandes endocrines. Leurs caractéristiques permettent aux grosses molécules et cellules sanguines de passer du sang aux tissus environnants et vice versa.

C1- Liaison des Rx aux protéines plasmatiques (Albumine, Alpha-1-glycoprotéine acide, Lipoprotéines...)  

Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité. Cette liaison est réversible et en équilibre :

Médicament libre + protéineComplexe médicament-protéine. Ainsi seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.

Le pourcentage de fixation est propre à chaque Rx. La liaison aux protéines plasmatiques contribue à réduire la vitesse de distribution et la quantité de Rx aux sites d’action. Par conséquent, cette liaison influence : ↑ Délai d’entrée en action du Rx, ↑ Durée d’action du R, ↓ Intensité de la réponse pharmacologique .

*Concept de réservoir de Rx:   À mesure que la fraction libre quitte la circulation, le complexe se dissocie et libère le Rx, lequel est disponible pour la diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx et prolonge la durée d’action du Rx par libération continue.

Facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques

  • Affinité : propension d’un Rx à se lier à une protéine plasmatique. (Force avec laquelle le Rx est fixé sur la protéine ⇒ déterminant important de la fraction libre)
  • Saturabilité des sites de liaison: doses élevées
  • Modifications (ou) des protéines plasmatiques: Une variation de la concentration de protéines plasmatiques affecte l’équilibre entre la fraction de Rx libre et lié. Ex: ↓ d’albumine → Grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose
  • Possibilité d’interaction: la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre. Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets indésirables, effets toxiques)

Un faible déplacement d’un Rx fortement lié a un impact plus important sur la fraction libre du Rx, qui elle est active. Ce déplacement risque d’entraîner des effets secondaires préjudiciables pour le patient

C-2) Liaison des Rx aux constituants tissulaires

Des Rx peuvent s’accumuler dans un (ou plusieurs) tissu(s) en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx.

Cette accumulation contribue à ↓ la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action et à surestimer le volume de distribution du Rx.

Conséquences:

  • Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
  • Peut prolonger la durée d’action du Rx
  • Peut réduire intensité de l’effet pharmacologique recherché
  • Plus de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché.
  • Danger si Rx accumulé est subitement libéré

Volume apparent de distribution (Vd) : Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissout à l’équilibre

La distribution réelle est difficile à quantifier vu l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.

Vd est une mesure directe de l’importance de la distribution des Rx. Elle varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques. Plus la distribution d’un Rx

est grande, plus petite sera sa concentration au site d’action. (Besoin de plus d’anesthésiant pour les personnes obèses car Rx très liposolubles vont dans les tissus).

*Chez un homme de 70 kg,

  • un Rx incapable de traverser les capillaires, aura un Vd égal au plasma, soit 3,5L
  • un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires aura un Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma, soit 13,5L
  • un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal au contenu total, soit 40L

Vd = Dose administrée / Co (concentration plasmatique totale initiale du Rx à l’équilibre (après distribution mais avant élimination))

Le Vd déterminé à partir de concentrations plasmiques peut excéder plusieurs fois le volume corporel total (40L) en raison de la distribution tissulaire et des liaison aux composantes tissulaires. Donc si la concentration plasmatique est très faible, augmente Vd en raison de ces facteurs (probablement liposoluble qui s’est accumulé quelque part)

Biotransformation

Processus par lequel la structure chimique d’un Rx subit une ou plusieurs transformations chimiques via des réactions catalysées par des enzymes. L'objectif est de faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles.

  • Le foie est le principal site de biotransformation
  • Responsable de l’extinction de l’activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l’organisme

La biotransformation permet parfois de générer des métabolites:

  • Actifs (Pro-Drogue)
  • Porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule-mère
  • Ayant un plus longue durée d’effet
  • Toxique

Caractéristiques des réactions de biotransformation

  • Réactions catalysées par des enzymes plus ou moins spécifiques (Les enzymes peuvent agir sur des analogues structuraux de leurs substrats naturels)
  • Réactions sont réversibles (cependant la transformation chimique du Rx est irréversible). Les enzymes agissent en se liant de façon réversible à leur substrat

E+S => Complexe E-S => E+ Produit de la réaction

  • Réactions saturables (enzymes saturés)
  • Réactions sujettes aux règles de l’inhibition compétitive (au même site que le substrat) et non-compétitive (site distinct du substrat).

Déterminants des réactions de biotransformation

  • Quantité d’enzyme, de substrat et de cofacteur
  • Affinité du substrat ou cofacteur pour l’enzyme
  • Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
  • Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs (Rx, substances naturelles ou contaminants)

Réactions de biotransformation

Il existe 4 catégories de réactions de biotransformation (oxydation, réduction, hydrolyse et conjugaison ou de synthèse)

Souvent, un Rx est biotransformé par une réaction de phase I et le métabolite est ensuite conjugué par une réaction de phase II.

Les réactions de phase I (Modification chimique par oxydation, réduction ou hydrolysemétabolites porteurs de groupements -OH, -NH2, -COOH )

  • Première étape de biotransformation du Rx
  • Le(s) métabolite(s) n’est (ne sont) généralement pas éliminé(s) avant d'avoir subit la phase II de biotransformation.
  • Le métabolite formé peut, :
    • Être inactif, et excrété
    • Acquérir une activité différente du Rx original
    • Se révéler plus ou moins toxique que la molécule de départ
    • Perdre, accroître ou maintenir sa puissance p/r au Rx orignal (ex: codéine biotransformée en morphine (activité similaire mais ++ puissante)

*Pro-drogue: Rx qui devient actif après avoir subi une biotransformation. Cela permet de :

  • ↑ absorption et distribution d’un Rx peu liposoluble
  • ↑ durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
  • ↑ observance chez les patient (masquer le goût)
  • promouvoir une libération plus ciblée du principe actif (L-DOPA envoyé au cerveau (dopamine))

Réaction d'oxydation

  • sont de loin les plus importantes réactions de métabolisme des Rx
  • elles s’effectuent dans de nombreux tissus, mais surtout au niveau du Foie
  • plusieurs enzymes interviennent dans les réactions d’oxydation
  • le plus important système enzymatique catalysant cette réaction est le cytochrome P450 (groupe d’isoenzymes monooxygénases)
  • ces enzymes sont majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques

Réaction de réduction

  • moins fréquente et moins bien explorée
  • n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais aussi dans l’intestin via la flore bactérienne
  • Catalysée par enzymes spécifiques dont la NADPH-cytochrome P450 réductase
  • Réduction de composés cétoniques, nitrés, azoïques et disulfures

Réaction d'hydrolyse

  • voie métabolique banale ou mineure
  • intervient dans le foie, différents tissus et le plasma
  • catalysée par des estérases non-spécifiques et des amidases
  • Elles hydrolysent des composés comportant des liens esters (R-COO-R’) ou amide (R-CO-NH2)

Réactions de phase II (synthétique)

Réaction de conjugaison où un groupement hydrophile est fixé à une molécule médicamenteuse (ou métabolite de phase I), catalysé par des transférases, qui nécessite ATP. C'est une réaction non limitée aux Rx mais aussi aux substrats endogènes => compétition possible. Rx doit posséder un centre de conjugaison pour que cette réaction soit possible.

Conséquences :

Les métabolites produits sont inactifs, ionisés, PM plus élevé, moins liposolubles et plus hydrosolubles; peuvent subir une biotransformation additionnelle.Rx peut être conjugué à différents endroits s’il possède plus d’un centre de conjugaison

Résultat: Inactivation et excrétion du Rx (peut nécessiter plusieurs réactions de biotransformation avant)

Exemples de conjuguaison: Glucuroconjugaison, conjugaison avec un AA, acétylation, sulfatation, méthylation (exemple de l’acetaminophen)

*Enzymes microsomales : Principalement localisées dans hépatocytes, au niveau du réticulum endoplasmique et des mitochondries. Elles sont aussi présentes dans d'autres organes: poumons, reins et intestins. Elles sont sensible à l'induction (certains médicaments peuvent induire la synthèse d’enzymes donc réduit la durée d’action) et à l'inhibition. Elles sont abondantes et non-spécifiques (sont capable de métaboliser des substances de structures très différentes.) Elles agissent exclusivement sur les molécules liposolubles et contribuent à l’inactivation des Rx per os par le premier passage hépatique. Elles sont impliquées dans la glucuronidation, l'oxydation, la réduction et l'hydrolyse.

*Cytochrome P-450 : Groupe d’isoenzymes localisées dans les microsomes hépatiques et fortement impliquées dans les réactions d’oxydation pour plusieurs Rx. Ces oxydases sont inductibles et peuvent également être inhibées. Différents substrats peuvent induire ou inhiber des isoformes différentes. La grande variabilité inter-individuelle (Polymorphisme génétique) dans l’activité et concentrations de ces isoenzymes entraine une variabilité importante dans la réponse aux Rx entre individus. Cette variabilité peut être expliqué par la nutrition, l'âge, certaines maladies, le tabagisme, l'alcool, le médicaments lui même (plusieurs interactions médicamenteuses résultent de l’inhibition ou de l’induction de ces oxydases) et par la génétique.

Élimination

La biotransformation

  • Modification de la structure chimique du Rx
  • La biotransformation altère l’activité du Rx et favorise généralement son excrétion

La redistribution tissulaire

  • L’action d’un Rx peut aussi être terminée suite à une redistribution tissulaire. Dans ce cas, le Rx est emmagasiné dans un site différent de celui où il agit.

L’excrétion

  • Processus par lequel une substance est éliminée de l’organisme (mouvement inverse à celui de l’absorption). L’excrétion peut avoir lieu sans modification chimique de la substance éliminée ou après que celle-ci ait subi une ou des modifications chimiques. 1

Les voies d'excrétion

Les reins (élimination rénale)

Principale voie d’excrétion de la majorité des substances non volatiles et hydrosolubles produites ou acquises, dont les Rx et leurs métabolites.

Le néphron, l’unité structurelle et fonctionnelle du rein est composé du glomérule (amas de capillaires fenestrés), de la capsule de Bowman (bulbe creux entourant chaque glomérule), du Tubule contourné proximal et distal, de l'Anse de Henlé, de la Branche descendant et ascendante et du Tubule collecteur.

Il permet la filtration, la sécrétion et la réabsorption.

  1. Filtration glomérulaire (capillaire glomérulaire => tubule) [passif]. Le gradient de pression est la force qui détermine la vitesse de filtration. Elle dépend du débit sanguin rénal et de la concentration plasmatique du Rx non lié. (si la dimension moléculaire le permet) Le Rx filtré peut être réabsorbé dans le sang ou excrété dans l’urine ou en partie.
  2. Sécrétion tubulaire (capillaire péritubulaire => urine tubulaire) [transport actif]. La vitesse dépend du débit sanguin et de la concentration plasmatique totale (libre + lié).IL y a reconnaissent des acides et des bases organiques. Si plus d’un acide organique est présent dans le sang péritubulaire, une compétition s’installe pour le site de liaison ce qui ↓ vitesse sécrétion. Forme ionisée du Rx est excrétée, forme neutre peut être réabsorbée et retourner dans la circulation.
  3. Réabsorption tubulaire (urine tubulaire => capillaire péritubulaire) [passif]. Permet aux Rx filtrés de retourner dans la circulation ce qui prolonge la durée d’action. La réabsorption dépend de vitesse de filtration glomérulaire et la concentration du Rx dans l'urine tubulaire. La modification du pH affecte la vitesse de réabsorption des électrolytes faibles (acidification déplace l'équation vers non ionisée, ++ réabsorption). utilisé en overdose pour favoriser excrétion

La vitesse à laquelle un Rx est éliminé dans l’urine est le résultat net de ces 3 processus

*Clairance rénale : Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps (ml/min)

Le foie (élimination biliaire)

Voie d’excrétion active pour molécules hydrophobes. La vitesse dépend du débit sanguin hépatique, de la capacité métabolique du foie et de la concentration du Rx dans le plasma. Certains Rx ou leurs métabolites peuvent être sécrétés dans la bile et déversés dans les intestins. À partir de l’intestin, les substances peuvent être excrétées ou

ré-absorbées dans le sang. C’est le cycle entéro-hépatique qui permet de prolonger la durée d’action du Rx.

*Clairance hépatique : Volume de plasma épuré par unité de temps par le foie (ml/min)

*Clairance biliaire : Volume de plasma épuré par unité de temps par excrétion biliaire (ml/min)

Le tube digestif (élimination fécale)

Voie d’excrétion pour les substances non volatiles et hydrosolubles. – Certains Rx administrés par voie orale ou rectale sont excrétés par cette

voie, lorsque:

  • Mise à disposition incomplète du PA
  • Rx inactivé par sucs gastriques et flore intestinale
  • Rx éliminé au niveau des entérocytes (via CYP3A4 et le transporteur d’efflux Pgp)
  • Rx éliminé dans la bile et non réabsorbé a/n de l’intestin

Autres éliminations

Poumons (élimination pulmonaire): Élimination des substances volatiles et permet l'application en toxicologie judiciaire (alcool test).

Élimination par le lait maternel: Certains Rx sont excrétés en quantité significative dans le lait maternel.

Élimination par la salive, la sueur et les larmes: Des traces de Rx peuvent être excrétées dans ces sécrétions. Voies d’excrétions mineures mais pouvant jouer un rôle important en toxicologie judiciaire.

  • Élimination par les cheveux: Voie d’excrétion mineure mais pouvant à l’occasion être utile dans le dépistage des psychotropes et des métaux lourds.

Médication chez l'enfant

Aspects pharmacocinétiques : Patients pédiatriques souvent plus sensibles aux Rx => vitesse d’absorption, distribution, biotransformation et excrétion changent beaucoup au cours de la première année de vie.

Absorption

Orale : Variable et peu prévisible par rapport à l’adulte (changements se produisant au niveau du tractus GI après la naissance)

  • pH gastrique : Neutralité à la naissance (pH 6-8), ↑ de la sécrétion acide en quelques heures et ↓ du pH. Normalisation vers 2 ans
    • Absorption des aides. faibles défavorisée et début d’action retardée
    • Absorption des bases faibles favorisées et début d’action plus rapide
  • Vitesse de vidange gastrique : très lente les jours suivant la naissance; normalisation 6-8 mois
    • Début d’action retardé des Rx absorbés au niveau intestinal
  • Motilité intestinale : lente et irrégulière chez le nouveau-né : Quantité de Rx absorbée est imprévisible
  • Immaturité de la fonction biliaire :↓ absorption de Rx liposolubles
  • Immaturité des enzymes CYP1A1 et CYP3A :↓ métabolisme intestinal (premier passage entérique)

Percutanée : Augmentée par rapport à l’adulte

  • Cornée + mince, peu kératinisée
  • Perfusion et hydratation cutanées plus élevées
  • Ratio surface/masse corporelle enfant > adulte
    • Risque de toxicité systémique à des agents topiques

*Facteurs favorisant la pénétration : occlusion, application dans les plis cutanés et la zone périnéale, haute concentration du produit

Rectale : Variable selon les Rx

  • Contractions pulsatiles rectales accrues et de haute amplitude chez le nourrisson vs adulte
    • ↑ risque d’expulsion des formes rectales solides
    • ↑ absorption car immaturité développementale hépatique (premier passage)

Intramusculaire et sous-cutanée : irrégulière, imprévisible, douloureuse

  • Varie, comme chez l’adulte, en fonction du débit sanguin local
  • Masse musculaire et débit sanguin plus faibles, inefficacité des contractions musculaires
    • ↓ Absorption chez le nouveau-né

Pulmonaire : augmentée par rapport à l’adulte

  • Immaturité fonctionnelle et architecturale des poumons

Distribution

Substantiellement différente par rapport à l’adulte => influence la concentration plasmatique du Rx et aux niveaux des sites d’actions

  • Plus grande proportion d’eau vs lipides totaux chez le nouveau-né :
    • ↑ eau extracellulaire et corporelle totale
    • Compartiment adipeux réduit et évolutif

Donc ↓ [Rx hydrosoluble] plasma => nécessité augmenter dose Rx hydrosolubles

  • ↓ Liaison au protéine plasmatiques chez nouveau-né
    • ↓ Protéines plasmatiques (atteinte des valeurs vers 1-3 ans pour albumine, 7-12 l’autre)
    • ↑ des niveaux plasmatiques de substances endogènes avec affinité ↑ pour albumine => compétition avec Rx pour les sites de liaison
  • ↑ de la fraction libre de certains Rx fortement liés aux protéines plasmatiques risque d’amplifier les effets et/ou la toxicité

Autres facteurs pouvant influencer la distribution:

  • Variabilité du débit sanguin régional et perfusion des organes
  • Changements au niveau de l’équilibre acido-basique
  • Immaturité et perméabilité des membranes cellulaires (barrière hémato-céphalique : perfusion cérébrale > adulte)
    • Distribution plus élevée au cerveau chez les nouveau-nés et jeunes enfants par rapport aux enfants plus âgés et aux adultes => ↑ efficacité/toxicité de certains Rx

Métabolisme (biotransformation)

Plus lent par rapport à l’adulte en raison de la maturation lente de plusieurs systèmes enzymatiques. (ex. activité CYP, UGT < adulte)

  • ↓ vitesse d’élimination, ↑ durée d’action
  • Risque d’accumulation ou intoxication si dose non diminuée

Réaction de phase I :

  • La plupart des cytochromes P-450 sont absents chez les fœtus et n’apparaissent qu’après la naissance.
  • Variation du métabolisme des médicaments selon les iso-enzymes présentes.

Réaction de phase II :

o Diminution de la glucuronidation chez les nouveau-nés et jeunes enfants. Donc, une fraction importante du médicament administré demeure sous forme non-conjugée,

et donc faiblement éliminé car le débit rénal et la filtration glomérulaire chez le nouveau-né sont réduits.

*DONC : réduction de la capacité métabolique hépatique chez les nouveau-nés augmente la durée d’action des médicaments en diminuant la vitesse d’élimination.

Élimination (excrétion rénale)

Plus lente que chez l’adulte (elle devient similaires vers 8-24 moins)

  • Débit sanguin rénal réduit
  • Vitesse de filtration glomérulaire réduite
  • Sécrétion tubulaire réduite (↓ transporteurs) =>Rx avec excrétion rénale importante (filtration ou sécrétion) ↓ clairance rénale et ↑ durée action =>Risque de toxicité ↑

Aspects pharmacodynamiques

  • Densité des récepteurs fluctue avec l’âge

*Posologie : recommandations du fabriquant ou calculs selon poids est préférable aux calculs avec l’âge.

Formes pharmaceutiques

*la forme orale solide n'est pas indiqué avant l'âge de 6 ans.

  • Elixir (solution alcoolisée)

Dissolution et distribution homogène du Rx dans la solution. Aucune agitation n’est requise. La 1ère et la dernière dose sont donc égales.

  • Suspension

Contient des particules non dissous du Rx et requiert une agitation adéquate pour distribuer le Rx de façon homogène dans la solution. La 1ère et la dernière dose peuvent ne pas être équivalentes si brassage inadéquat.

Solutions pour pallier à la compliance du patient

  • utilisation d’une cuillère ou seringue graduée
  • posologie plus facile, plus adaptée (durée, fréquence)
  • fournir instructions précises aux parents (et enfant selon l’âge) sur:
    • nécessité ou non de réveiller l’enfant pour administrer Rx
    • importance de ne pas interrompre un traitement
    • nécessité de compenser pour les pertes dues à la régurgitation
    • fournir informations sur effets secondaires et possibilité d’interactions

Utilisation de Rx pendant l'allaitement

La plupart des Rx peuvent se retrouver dans le lait, généralement à des concentrations faibles

Recommandations

  • Abstention si possible
  • Éviter Rx reconnus comme étant nocifs et ceux dont on ignore le niveau de sécurité, sinon interrompre l’allaitement.
  • Prendre Rx après allaitement et 3-4 heures avant le prochain
  • Renoncer à l’allaitement si traitement implique anticancéreux ou autres agents reconnus pour leur grande toxicité.

Références

Tiré des notes de cours de Mme Hélène Bachelard, Ph.D.