ULaval:MED-1201/Pathologie/Réponses tissulaires aux agressions

Réponses tissulaires aux agressions

Inflammation aiguë et chronique

Inflammation : réaction face à des agents infectieux ou en réponse à des cellules/tissus endommagés. Dans des tissus vascularisés. Phénomènes vasculaires et cellulaires et parfois réaction systémique.

Signes cliniques de l'inflammation

5 signes cardinaux : rougeur, œdème (enflure), chaleur, douleur et perte de fonction.

L’inflammation peut être aiguë (secondes/minutes après l’agression, et durant minutes/heures/jours) ou chronique (durant des semaines/mois/années).

Inflammation aiguë

Stimuli inflammatoires :

• Infections : bactériennes, virales, fungiques, parasitaires et toxines microbiennes. Causes les plus fréquentes.
• Nécrose tissulaire : inflammation initiée face à des cellules mortes, peu importe la cause.
• Corps étrangers : génèrent une réaction par eux-mêmes, par le dommage tissulaire qu’ils causent ou par les microbes qui les accompagnent. Certaines substances endogènes peuvent aussi en causer.
• Réactions immunitaires : réactions d’hypersensibilité et auto-immunes.

Pathophysiologie de la réaction inflammatoire

3 composantes : 2 changements vasculaires et une réponse cellulaire.

1^er CHANGEMENT VASCULAIRE

Modification du calibre des vaisseaux (vasodilatation). Augmentation de la pression hydrostatique → début d’œdème. Tissu « suinte ». Congestion cause rougeur et chaleur.

Transsudat : liquide constitué d’eau, de sels et de quelques protéines de faible poids qui sort un peu vers le milieu extravasculaire suite à l’augmentation de la pression hydrostatique.

2^e CHANGEMENT VASCULAIRE

Modification de la perméabilité vasculaire. 5 mécanismes (selon le type d’agression et l’évolution de l’inflammation). Permet de donner l’œdème et d’amener des protéines.

• Formation d’espaces entre les cellules endothéliales des veinules par rétraction (le plus fréquent). Réponse transitoire. Rapide et de courte durée. Médiateurs (histamine, etc.)
• Dommage direct à l’endothélium. Réponse immédiate soutenue. Touche artérioles, capillaires et veinules. Causé par toxines, brûlures et produits chimiques. Rapide et peut être de longue durée
• Dommage endothélial causé par les globules blancs (et leurs produits). Réponse tardive et prolongée.
• Transcytose. Réponse tardive et prolongée.
• Nouveaux vaisseaux durant la réparation. Réponse tardive et prolongée. Sites d’angine.

Stase sanguine : sang plus visqueux (épaississement) suite à la perte d’eau conduisant à l’œdème. L’épaississement du sang favorise la fixation des leucocytes à l’endothélium (sang va moins vite)

Le fibrinogène (soluble) se polymérise en fibrine (insoluble) → emprisonne les bactéries et supporte les leucocytes.

RÉPONSE CELLULAIRE

Polynucléaire neutrophile : principale cellule impliquée (aiguë). Si faible intensité → celles du sang suffisent. Si intense → précurseurs de la moelle osseuse en produisent plus = ↑ globules blancs dans le sang (leucocytose)

Polynucléaire : vie courte, meurt par apoptose en libérant des enzymes qui dégradent les tissus endommagés et tuent les bactéries présentes.

Macrophage : vient en aide au polynucléaires. Pouvoir phagocytaire et bactéricide très développé. Plus longue vie.

Réponse cellulaire = suite d’événements dans l’ordre chronologique :

1. Margination et roulement: Stase sanguine la favorise par l’intermédiaire des sélectines (abondamment exprimées par les leucocytes et les cellules endothéliales, normalement il y en a peu/pas)
2. Adhésion, agrégation et migration entre les cellules endothéliales: Grâce à l’interaction de molécules adhésives exprimées par les leucocytes (intégrines) et les cellules endothéliales (ICAM et VCAM)
3. Migration dans le tissu interstitiel vers un stimulus chimiotactique: Migration trans-endothéliale (diapédèse) se produit au niveau veinulaire grâce aux PECAM-1. Migrent à travers l’endothélium grâce à la formation de pseudopodes.
4. Phagocytose et dégranulation: Reconnaissance et attachement, engouffrement, mise à mort et dégradation, mort du polynucléaire, rôle du macrophage.

Chimiotactisme : les cellules inflammatoires migrent vers le site inflammatoire attirées par des « chimiotactiques » (aussi responsables d’Activer les polynucléaires  favorisent leur rôle de phagocytose). Exogènes (bactéries) ou endogènes (complément, leucotriènes, cytokines)

COMPOSITION ET RÔLES DE L’EXSUDAT INFLAMMATOIRE

Exsudat inflammatoire : produit final de la réaction inflammatoire.

Composition et rôles :

• Eau et sels : diluent ou tamponnent les toxines produites localement
• Glucose et oxygène : nutriments
• Immunoglobines : rôle immunitaire
• Fibrine : emprisonne les bactéries et sert de support aux leucocytes
• Globules blancs : destruction de l’agent agresseur et des tissus lésés
• Vaisseaux lymphatiques : réabsorption du liquide extravasculaire, permettant le transport des antigènes vers les ganglions lymphatiques

Médiateurs chimiques de l’inflammation

Médiateurs chimiques (initient et régulent) orchestrent l’inflammation aiguë

• Médiateurs locaux : produits localement au site inflammatoire par différentes cellules
  • Pré-formés : histamine, enzymes lysosomiales
  • Synthétisés : prostaglandines, leucotriènes, PAF, oxyde nitrique, cytokines

• Médiateurs systémiques : synthétisées par le foie, circulent dans le sang
  • Activation du facteur XII de Hageman : systèmes de coagulation/fibrinolyse ou des kinines
  • Activation du complément

La production de médiateurs actifs est stimulée par les microbes, les produits du tissu endommagé ou eux-mêmes.

• Se lient à des récepteurs spécifiques ou agissent directement
• Peuvent amplifier/inhiber la réaction inflammatoire
• Peuvent agir sur un seul type de cellule ou avoir une activité plus étendue
• La durée de vie est très courte. Fonction contrôlée car peuvent être nocifs.

Amines vaso-actives

Histamine (mastocytes/basophiles et plaquettes)

Principal médiateur préformé. Dégranulation stimulée par dommages physiques, anticorps et complément (C3a/C5a). Réponse immédiate transitoire : augmentation de la perméabilité vasculaire initialement.

Protéines plasmatiques

Système du complément : Protéines solubles en grande concentration dans le plasma sous forme inactive. Activées → enzymes protéolytiques pour activer cascade.

• Voie classique (anticorps fixés à un antigène)
• Voie alternative (microbes et autres produits)
• Voie des lectines (lectine-mannose et microbes)

Fonctions : Vasculaires (stimulation des mastocytes :C3b), chimiotaxie, phagocytose par les leucocytes (C3a, C5a, C3b), formation des complexes d’attaque membranaire.

Système des kinines et cascade de la coagulation

L’activation du facteur de Hageman XII déclenche la cascade des kinines et la cascade de la coagulation. L’activation des kinines déclenche par ailleurs le système fibrinolytique.

Bradykinine : hausse de la perméabilité vasculaire, contraction du muscle lisse, dilatation vasculaire, douleur

Coagulation : transformation du fibrinogène, protéinesoluble  firbine insolubles, intra/extravasculaire

Fibrinolyse : plasmine (produit final du système fibrinolytique) dégrade la fibrine.

La cascade de coagulation conduit à la formation de fibrinogène (soluble), lequel est transformé en fibrine (insoluble). La fibrine est partie constituante d’un thrombus avec les plaquettes et les globules rouges et sert de support à la migration de leucocytes dans le milieu extravasculaire et emprisonne les bactéries dans un site inflammatoire causé par une infection bactérienne.

Métabolites de l'acide arachidonique

Métabolites impliqués dans l’inflammation (cellules locales)

• Prostaglandines : dérive du métabolisme de l’acide sous la cyclooxygénase
• Leucotriènes : dérive du métabolisme de l’acide sous la 5-lipoxygénase
• Lipoxines : produites par 12-lupoxygénase. Rôle : supprimer la réaction inflammatoire en inhibant le recrutement des leucocytes.

Stimuli mécaniques/physiques/chimiques/médiateurs → libération de l’acide arachidonique

PAF (Facteur d'activation plaquettaire)

• Vasoconstriction → + facile de former le thrombus
• ↑ Perméabilité vasculaire (facteur très puissant)
• Agrégation et stimulation plaquettaire
• Favorise l’adhésion leucocytaire

Antagonistes du PAF sont peu utiles dans le traitement de l’inflammation

Cytokines et chimiokines

Cytokines : protéines produites par les cellules inflammatoires et du système immunitaire. Initient et régulent les réactions immunitaires et inflammatoires (facteur de nécrose tumorale – TNF – et interleukine 1 – IL1)

Phase aiguë de la réaction inflammatoire : fièvre, sommeil, perte d’appétit, hausse de protéines de la réaction.

Effets endothéliaux, fibroblastes, leucocytaires.

Fibroblastes : réparation du site inflammatoire.

Chimiokines : petites protéines agissant principalement sur les leucocytes (stimulent le recrutement et contrôlent leur migration)

• Chimiokines inflammatoires stimulent l’adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales et leur migration vers le site inflammatoire.

Oxyde nitrique (NO)

Sur les 2 phases de la réaction inflammatoire. Produite par les macrophages et les cellules endothéliales.

Effets sur les composantes vasculaires et cellulaires de la réaction inflammatoire. Sert de mécanisme compensatoire endogène pour diminuer la réaction inflammatoire. Agent bactéricide.

Enzymes lysosomiales

Permettent de dégrader les produits phagocytés et différents constituants extracellulaires.

Neuropeptides

Peuvent initier la réponse inflammatoire.

Neuropeptides : petites protéines qui peuvent transmettre des signaux pour la douleur, pour la régulation du tonus vasculaire et de la perméabilité vasculaire.

Évolutions de l’inflammation aiguë

3 évolutions possibles

• Résolution complète : le processus se termine avec la restitution normale du site inflammé
• Cicatrisation/fibrose : le tissu inflammé es remplacé par un tissu conjonctif fibreux (non fonctionnel)
• Inflammation chronique : le processus inflammatoire persiste

Processus de résolution :

1. Retour à une perméabilité vasculaire normale (résolution commence par les vaisseaux)
2. Drainage des liquides/protéines par les lymphatiques OU par pinocytose (macrophages)
3. Phagocytose des PMN apoptotiques (neutrophiles)
4. Phagocytose des débris
5. Disposition des macrophages (par apoptose)
6. Remplacement des cellules endommagées
7. Retour à la fonction normale d’un tissu

Conditions de la résolution complète

• Agression limitée ou de courte durée (pas trop forte)
• Peu de destruction tissulaire
• Tissu capable de régénération (pas cellules permanentes, dépend du tissu)

Condition de la cicatrisation/fibrose

• Destruction tissulaire plus substantielle
• Tissus incapables de régénérer
• Exsudat fibrineux très important (organisation conduisant à la fibrose

Conditions de l’inflammation chronique

• Persistance de l’agent agresseur
• Entrave au processus de guérison

Patrons morphologiques de l’inflammation aiguë

Toujours de la même manière. L’importance quantitative des produits varie → différents types

Inflammation séreuse : accumulation d’un liquide très pauvre en protéines, aqueux, dérivé du plasma ou de la sécrétion des cellules mésothéliales des cavités. Ex: Brûlures, infections virales

Inflammation fibrineuse : agression assez sévère et perméabilité vasculaire très importante laissant le passage à plusieurs protéines (ex. fibrinogène). Surtout inflammations des cavités. Ex: Péricardite fibrineuse

Inflammation purulente : production importante d’exsudat purulent (pus → polynucléaires neutrophiles, débris liquéfiés des cellules nécrotiques et liquide d’œdème). Ex: bactérie pyogéniques, méningite bactérienne

Abcès : collection localisée de pus

Ulcère : perte de substance localisée ou excavation en surface d’un organe/tissu, produite par l’évacuation d’un tissu inflammatoire nécrotique.

Ex. bouche, tractus digestif/urinaire, tissu cutané

Signes cliniques et nomenclature de l'inflammation aiguë

Exemples de lésions inflammatoires aiguës : conjonctivite, dermatite, appendicite…

Inflammation chronique

Définition : processus inflammatoire prolongé (semaines, mois) dans lequel l’inflammation active la destruction tissulaire et les tentatives de réparation surviennent simultanément.

• Suit normalement une inflammation aiguë
• Parfois d’emblée chronique, insidieuse, à bas bruit, souvent asymptomatique au début

Causes

Si ne suit pas une inflammation aiguë :

• Infection persistante: Microorganismes de faible toxicité difficiles à éradiquer → réaction d’hypersensibilité immunitaire (type IV). Ex. mycobactéries, certains virus/champignons/parasites.
• Exposition prolongée à des agents potentiellement toxiques: Endogènes ou exogènes. Ex. lipides  athérosclérose, silicate, amiante.
• Activation excessive/inappropriée du système immunitaire: Maladies allergiques ou auto-immunes.

Cellules inflammatoires et morphologie

Caractéristiques morphologiques de l’inflammation chronique :

• Infiltrat de cellules inflammatoires mononuclées
• Destruction tissulaire (persistance de l’Agent causal/inflammation)
• Tentatives de réparation par un tissu fibreux très vascularisé (angiogénèse et collagène)

Cellules : histiocytes/macrophages, lymphocytes et plasmocytes (cellules lymphoïdes), polynucléaire éosinophile, mastocytes

Macrophages

Monocyte = demi-vie très courte, mais macrophage tissulaire = très longue. Macrophages disparaissent après l’inflammation aiguë. Ils persistent durant l’inflammation chronique.

Recrutement - division – immobilisation

Rôles : élimination de l’agent agresseur (phagocytose), élimination des débris tissulaires, initiation du processus de réparation.

Inflammation granulomateuse

Définition : forme particulière de l’inflammation chronique, caractérisée par présence de granulomes.

Granulome : collection localisée d’histiocytes/macrophages activés

Histiocytes se regroupent et se fusionnent pour devenir plus puissants = cellules géantes

Types de granulomes : granulomes à corps étrangers (particules inertes), granulome immun (particules insolubles, microbes capables d’induire une réaction d’immunité cellulaire).

• Corps étrangers endogènes : kératine d’un kyste épidermoïde, cristaux d’urate (goutte), autres
• Corps étrangers exogènes : matériel de sutures chirurgicales, poudre de talc, matériel végétal (épine), poussières inorganiques (silice), encre, autres.

Granulome immun : par mycobactérie tuberculeuse surtout. Centre nécrotique (caséeuse). Granulomes immuns = pas toujours nécrotiques.

Effets systémiques de l’inflammation

• Fièvre (due à l’activation de médiateurs)
• Hausse de « acute phase proteins » (fibrinogène, protéine C réactive, etc.)
• Leucocytose (recrutement → hausse dans le sang)
• Tachycardie, hausse de tension artérielle, frissons, perte d’appétit, somnolence, malaise
• Choc septique : hypotension sévère, coagulation intravasculaire disséminée, résistance à l’insuline + hyperglycémie. Dans le cas d’infections très sévères. 

La réparation tissulaire

Réparation : processus qui permet de remplacer les cellules endommagées/mortes tout en restaurant (si possible) l’architecture et la fonction du tissu.

2 processus : régénération et cicatrisation

Résolution : fin du processus inflammatoire

Régénération : croissance cellulaire permet de remplacer les cellules endommagées et perdues  retour à un tissu normal

• Cellules capables de division
• Persistance des cellules souches (pas de régénération si les cellules souches sont toutes détruites)
• Persistance de l’intégrité du tissu de soutien (pas de régénération si trop de destruction)

Cicatrisation : tissu lésé est remplacé par un tissu fibreux cicatriciel. Assure une certaine stabilité structurale : fonction presque normale.

• Cellules incapables de division
• Perte des cellules souches
• Perte de l’intégrité du tissu de soutien

Fibrose : prolifération de fibroblastes et dépôt extensif de collagène (processus inflammatoire chronique)

Contrôle de la prolifération cellulaire normale et de la croissance tissulaire

4 éléments agissent pour faire en sorte qu’on revienne à un tissu de structure/fonction normale

• Prolifération cellulaire
• Mort cellulaire par apoptose
• Capacité de différenciation
• Émergence de cellules différenciées en provenance de cellules

Cellules labiles : constamment perdues et remplacées (ex. épithéliums de surface et hématopoïétiques)

Cellules stables : en phase G0, activité proliférative minimale mais peuvent proliférer (ex. parenchymateuses des organes solides, endothéliales, fibroblastes, musculaires lisses). Sauf le foie, capacité limitée à régénérer suite à un dommage.

Cellules permanentes : ont atteint leur différenciation terminale. Incapables de se reproduire (ex. neurones, cellules musculaires cardiaque/musculaires squelettiques)

Cellules souches : capacité prolongée d’auto-renouvèlement. Division cellulaire asymétrique (une des cellules filles entre dans un processus de différenciation, l’autre demeure une cellule souche)

• Cellules souches embryonnaires:
  • Apparaissent très tôt dans l’embryogénèse
  • Donnent naissance à tous les tissus (pluripotentielles)
• Cellules souches adultes:
  • Cellules souches tissulaires
  • Dans des niches. Différenciation linéaire spécifique
  • Cellules souches médullaires (moelle osseuse)
  • Hématopoïétiques (multi potentielle) et stromales (différencier en d’autres cellules stromales)

Cellules souches embryonnaires → mésoderme → cellules souches adultes

Facteurs de croissance (GF) : polypeptides impliqués dans la prolifération cellulaire et dans la locomotion des cellules, la contractilité, la différenciation cellulaire et l’angiogenèse. Spécifiques/non spécifiques, épidermiques, hépatiques, vasculaire, etc.

Trois types de signaux de transmission (par GF) :

• Autocrine : soi-même (+ rare)
• Paracrine : cellule voisine
• Endocrine : dans la circulation, vers la cible

Matrice extracellulaire

La réparation cellulaire dépend aussi de l’interaction entre les cellules et la matrice extracellulaire (MEC)

MEC : plusieurs protéines formant un réseau. Partie importante du volume tissulaire. Séquestre de l’eau (turgescence) et des minéraux. Régularise la prolifération, le déplacement et la différenciation des cellules. Fournit substrat pour l’adhésion cellulaire, la migration et réservoirs de facteurs de croissance. Constamment en remodelage (dans cicatrisation → surproduction de collagène).

Liaison par des intégrines → autre signal pour la prolifération cellulaire.

Matrice interstitielle : espace entre les cellules du tissu conjonctif/épithéliales et les vaisseaux. Synthétisée par cellules mésenchymateuses et forme un gel amorphe. Constituants : protéines structurales, glycoprotéines d’adhésion, protéoglycanes et acide hyaluronique.

Membrane basale : structure très organisée. Collagène de type 4 et laminine.

Cicatrisation et fibrose

Peut débuter aussitôt que 24 heures après l’agression. Mise en place d’un tissu spécialisé « tissu de granulation » qui évolue vers la formation d’une cicatrice.

Tissu de granulation

• Tissu de granulation vasculaire : les capillaires du tissu sain entourant la lésion pénètrent dans la zone endommagée = (formation de nouvelles vascularisations dans le granulome prédomine). Très dilaté, beaucoup de globules rouges, peu de collagène, beaucoup de vaisseaux, un peu de cellules inflammatoires et début de fibroblastes.
• Tissu de granulation fibro-vasculaire : multiplication des fibroblastes et myofibroblastes → production de collagène. Baisse de macrophages. Partie des capillaires régresse. Collagène (fibres rosées), fibroblastes, encore vascularisé
• Tissu de granulation fibreux : les capillaires régressent et se différencient en artérioles/veinules. Le collagène est abondant, début de rétraction de la plaie.
• Beaucoup de collagène, quelques fibroblastes et plus de vaisseaux.

Étapes de la cicatrisation

• Prolifération et migration des cellules stromales (fibroblastes): Stimulées par les facteurs de croissance. Synthèse du collagène et inhibition de la dégradation de la matrice extracellulaire.
• Formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse): Stimulée par des facteurs de croissance. 2 sources : mobilisation de cellules précurseurs d’endothéliales provenant de la moelle osseuse et bourgeonnement des vaisseaux préexistants.
• Synthèse des protéines de la matrice extracellulaire: Stimulation des cellules stromales à produire protéines (surtout collagène) + inhibition de la dégradation de la MEC pour favoriser l’accumulation du collagène.
• Remodelage tissulaire: Passage d’un tissu de granulation vers un tissu fibreux cicatriciel. Modifications de l’équilibre entre synthèse et dégradation de la MEC.
• Contraction de la plaie: Myofibroblastes se contractent = réduction d’environ 10% de sa surface.
• Acquisition d’une force de tension: Force de tension augmente progressivement mais ne sera jamais aussi forte qu’un tissu normal. 10% après une semaine (peut enlever les points), augmentation rapide dans les 4 premières semaines, puis plus lent après le 3e mois. Dépend de l’importance de la production du collagène et de ses modifications structurales.

Cicatrisation de 1^e et 2^e intention

Première intention : lorsque les 2 bords de la plaie sont bien rapprochés et que l’inflammation a évolué sans nécrose.

Seconde intention : cas contraire. Cicatrice beaucoup plus grosse, les 2 bords sont loin.

1. Les neutrophiles apparaissent, inflammation.
2. Les macrophages migrent et dégradent la fibrine. Le revêtement épithélial est rétabli.
3. Tissu de granulation, épaississement du revêtement superficiel.
4. Tissu de granulation vasculaire, début du collagène.
5. Retire les points de suture, 10% de la force. (Jour 7)
6. Renforcement de la plaie par fibroblastes, collagène (jour 10)
7. Collagène suit les lignes de force tissulaire, diminution de la vascularisation tissu granulation (15)
8. 50% de la force (jour 30)
9. 80% de la force, périphérie plus vascularisée que normale (3 mois)

Complications du processus de cicatrisation

• Processus de cicatrisation déficient : déhiscence ou rupture de la plaie, ulcération si vascularisation déficiente
• Cicatrisation excessive : chéloïde (remodelage insuffisant)
• Exagération de la contraction de la plaie : contraction des tissus, déformation

Facteurs influençant la réparation

• Infection : une des causes les plus importantes du délai
• Diabète : compromet la guérison des plaies, une des causes systémiques les plus importantes
• Nutrition : carences nutritionnelles (surtout en protéines) compromettent la guérison des plaies. Vitamine C : inhibe la formation de collagène.
• Glucocorticoïdes : effets anti-inflammatoires et diminution de la production du collagène (cause une cicatrice plus faible)
• Facteurs mécaniques locaux : compression/torsion de la cicatrice → déhiscence
• Ischémie : artérosclérose et insuffisance veineuse
• Corps étrangers
• Type et étendue des dommages tissulaires
• Localisation des dommages tissulaires : si dans les cavités → organisation de l’Exsudat s’il n’est pas rapidement résorbé → adhérences fibreuses.

Fibrose

Inflammation chronique : infiltrat de cellules inflammatoires mononuclées → destruction tissulaire → réparation = fibrose tissulaire