ULaval:MED-1201/Pathologie/Néoplasie

Néoplasme : masse de tissu anormal. Croissance non coordonnée, autonome et supérieure à celle d’un tissu normal. Persiste malgré l’arrêt de stimuli.

Épidémiologie

Incidence varie avec :

L’âge : incidence augmente avec l’âge
La race
Les facteurs géographiques : mutations somatiques acquises = 1e cause
Le bagage héréditaire : grande majorité sont sporadiques, certains sont familiaux.

Plus grande incidence :

Hommes : prostate, colorectal, poumons
Femmes : sein, poumon, colorectal

Hérédité

Pas des cancers fréquentes, mais certains sont purement héréditaires.

Syndromes néoplasiques héréditaires (autosomal dominant) : tumeur connue, gènes connus, transmission connue

Rétinoblastome → gène RB
Polypose familiale du colon → gène APC
Cancer du sein et ovaire → gènes BRCA1 et BRCA2

Cancers familiaux : mode de transmission inconnue, gènes pas vraiment connus, jeune âge, tumeurs multiples, 2 à 3 proches parents

Sein, ovaire, pancréas

Syndromes des « mécanismes de réparation de l’ADN » défectueux (autosomal récessif) : cancers de peau

Désordres pré-néoplasiques acquis

Désordres pré-néoplasiques : certaines conditions cliniques qui peuvent prédisposer au cancer

Division cellulaire régénérative persistance (carcinome hépatocellulaire, carcinome épidermoïde d’une fistule chronique)
Hyperplasie/dysplasie (hyperplasie de l’endomètre, métaplasie du poumon)
Gastrite chronique atrophie (bactérie helicobacter pylori → adénocarcinome et lymphome)
Colite ulcéreuse (adénocarcinome)
Leucoplasie de la cavité orale, vulve, pénis (carcinome épidermoïde)
Adénomes villeux du colon (adénocarcinome)

Normal → hyperplasie → hyperplasie atypique → adénocarcinome in situ → adénocarcinome infiltrant

Leucoplasie : plaque blanche.

Inflammation chronique → kératose → dysplasie → carcinome épidermoïde

Caractéristiques des néoplasmes bénins et malins

Cancer → néoplasme malin

Les néoplasmes ont deux composantes :

Parenchyme : ensemble de cellules lésionnelles qui prolifèrent = tumorales.
Stroma : tissu conjonctif et vasculaire réactionnels qui supportent et nourrissent le parenchyme

Parenchyme détermine le nom et le comportement du néoplasme.

La proportion relative de parenchyme et de stroma détermine l’apparence et la consistance du néoplasme.

Comportement biologique

Bénins = peu menaçants
Malins = peuvent entrainer la mort
Tumeur bénigne peut avoir de mauvaises conséquences

Caractéristiques pour distinguer une tumeur bénigne d’une tumeur maligne

DIFFÉRENCIATION ET ANAPLASIE

Degré de ressemblance morphologique et fonctionnelle d’une cellule tumorale p/r à sa cellule d’origine

Tumeur bénigne : ressemble à cellule d’origine

Tumeur maligne : grade histologique (basé sur variation de la forme, taille et chromasie nucléaire, présence de nucléole(s), augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique, mitose, désorganisation architecturale)

Dysplasie : prolifération cellulaire désordonnée et atypique mais non-néoplasique. Surtout au niveau des cellules épithéliales. Précancéreux mais pas nécessairement vers un cancer.

En théorie réversible. Normal → dysplasie → carcinome in situ → carcinome infiltrant

TAUX DE CROISSANCE

En général, bénins croissent moins vites que malins.

Tumeur bien différenciée = croissance + lente, tumeur pauvrement différenciée = croissance + rapide

Facteurs d’influence : stimulation hormonale, apport sanguin, contrainte locale (espace restreint)

Besoin d’un grand nombre (≈ 30) divisions pour engendrer une masse détectable → dizaine de divisions supplémentaires sont nécessaires pour atteindre une taille incompatible avec la survie.

INVASION LOCALE

Une des meilleures caractéristiques définissant la malignité.

Néoplasme bénin : contour régulier, bien délimité, croissance expansive, pseudo capsule fibreuse. Respect des structures.

Néoplasme malin : contour irrégulier, mal délimité, croissance infiltrative avec tendance à envahir.

MÉTASTASE

Développement d’un implant tumoral secondaire discontinu (à distance) de la tumeur primaire.

Propre aux néoplasmes malins (une des meilleures caractéristiques définissant la malignité)

En général, + une tumeur est volumineuse et mal différenciée, + de risques qu’elle soit métastasique.

Mécanisme de dissémination

3 mécanismes : essaimage dans les cavités corporelles, invasion des vaisseaux lymphatiques, invasion des vaisseaux.

ESSAIMAGE DANS LES CAVITÉS CORPORELLES

Canal médullaire, péricarde, plèvre et cavité péritonéale.

Cancer du poumon → contamination de la cavité pleurale assez fréquente
Cancer de l’ovaire → contamination péritonéale assez fréquente
Tumeur cérébrale pédiatrique → contamination sous-arachnoïdienne parfois
Mélanome et cancer du sein → contamination péricardique

DISSÉMINATION LYMPHATIQUE

Très fréquente dans les carcinomes, rare dans les sarcomes.

Se fait de manière ordonnée (ganglions envahis un à un dans un ordre particulier → principe du ganglion sentinelle)

Métastases ganglionnaires régionales = maladie avancée mais pas incurable (mauvaise nouvelle quand même)

DISSÉMINATION VASCULAIRE (HÉMATOGÈNE)

+ fréquente chez les sarcomes, présente chez les carcinomes

Foie et poumons = les + touchés

Artères rarement envahies (paroi + épaisse)

Hématogène = soins palliatifs

Nomenclature

Néoplasmes bénins, un seul type de cellule parenchymateuse

CELLULES ÉPITHÉLIALES

Malpighien : papillome malpighien
Transitionnel : papillome transitionnel
Glandulaire : adénome + tissu d’origine.
- Si architecture kystique : cystadénome

Polype : terme général, descriptif et non nominatif d’une excroissance à la surface d’une muqueuse

CELLULES MÉSENCHYMATEUSES, ENDOTHÉLIALES ET TISSUS RELIÉS, TISSUS MUSCULAIRES

Suffixe « ome » précédé du type de tissu

Ex. Fibrome, léiomyome (musculaires lisses), rhabdomyome (musculaire striées), lipome, angiome (endothéliales), chondrome, ostéome, méningiome, etc.

Néoplasmes malins, un seul type de cellule parenchymateuse

CELLULES ÉPITHÉLIALES

Glandulaire : adénocarcinome + tissu
Autres : carcinome + type d’épithélium
Exception : mélanome malin

CELLULES MÉSENCHYMATEUSES

Type de cellule d’origine + sarcome

Tumeur mixte : plusieurs types de cellules mais un seul feuillet embryonnaire

Tératome : plusieurs types de cellules et plusieurs feuillets embryonnaires (peut se différencier en tous les types de feuillets)

Noms à mémoriser

Mélanome : tumeur maligne des mélanocytes

Lymphome : tumeur maligne des cellules lymphoïdes (surtout dans les tissus en contenant ex. ganglions/rate)

Leucémie : tumeur maligne des cellules hématopoïétiques (dans le sang, mais naissance dans moelle osseuse)

Hamartome (bénin) : malformation créant un nodule ou une masse de cellules existant normalement dans le tissu

Choristome (bénin) : malformation créant un nodule ou une masse de cellules n’existant pas dans le tissu.

La base moléculaire du cancer

Le cancer est multifactoriel, mais les dommages génétiques non létaux en sont au cœur (mutations acquises et héréditaires)

4 classes de gènes normaux régulateurs de la croissance :

Gènes promoteurs de la croissance (proto-oncogènes)
Gènes suppresseurs de tumeur (inhibiteurs de croissance  ont un rôle même si pas de tumeur)
Gènes qui régularisent le programme de mort cellulaire (apoptose)
Gènes impliqués dans la réparation de l’ADN

Changements observés par modifications des gènes

Autosuffisance en signaux de croissance (croissance autonome)

Gènes oncogènes : font la promotion d’une croissance cellulaire autonome. Dérivés de mutations affectant les proto-oncogènes.

Onco-protéines échappent aux mécanismes normaux (peut toucher les gènes de chacune des étapes*)

Facteurs de croissance : cellule autocrine de ses facteurs de croissance
Récepteurs des facteurs de croissance : production accrue de récepteurs → assure la croissance cellulaire. Récepteurs anormaux envoient constamment des signaux au noyau (même sans facteurs) → assure l’autonomie de la croissance
Protéines de transduction : demeurent constamment activées (ex. RAS → proto-oncogène le + souvent muté en cancer (30%). Transmet des signaux de division cellulaire au noyau.)
Facteurs de transcription de l’ADN : mutations de gènes qui régularisent la transcription de l’ADN (ex. MYC contrôle l’expression des gènes promoteurs de croissance, surtout ceux qui font entrer la cellule en cycle, peut être surexprimé ou jamais désactivé)
Cyclines et kinases cyclines-dépendantes : contrôlent la progression ordonnée. Assurent la phosphorylation des protéines qui assurent la transition. Mutations → favorise la prolifération

* Pas nécessairement à toutes les étapes.

Insensibilité aux signaux des inhibiteurs de croissance (croissance autonome)

B1 (GÈNE DU RÉTINOBLASTOME)

Rétinoblastome : tumeur maligne de la rétine, cellules très immatures.

60% sporadiques (2 allèles du gène RB), 40% sont familiales (mutation congénitale + une acquise)

Gène RB : gène normal (n’engendre pas la tumeur). Produit phosphoprotéine nucléaire qui régularise la transition entre phases G1 et S (détermine ce que fait la cellule).

B2 (GÈNE P53 – GARDIEN DU GÉNOME)

P53 : moniteur central du stress cellulaire. Activé = contrôle l’activité de gènes impliqués dans l’arrêt du cycle, la réparation, la sénescence et l’apoptose.

Sa mutation se retrouve dans plus de 70% des tumeurs.

B3 (voie du facteur β de croissance), B4 (voie de β caténine)

Évasion de l’apoptose (croissance autonome)

Aussi mutations des gènes qui contrôlent l’apoptose.

Facteurs extrinsèques et intrinsèques → activent la cascade protéolytique de caspases

Cellule cancéreuse a des altérations de gènes qui résultent en :

Diminution des récepteurs pour l’apoptose
Inactivation du complexe de transduction
Activation ou surproduction du BCL-2
Désactivation ou diminution des niveaux du BAX
Altération du rôle des cytochromes C
Activation des inhibiteurs de l’apoptose

Potentiel illimité de reproduction cellulaire (croissance autonome)

Les cellules normales ont un potentiel de réplication limité (entrent en sénescence éventuellement), car raccourcissement progressif des télomères.

Télomérase : permet de garder l’intégrité des télomères. Absente dans les somatiques normales.

Télomérase présente dans 85-95% des cancers (mécanismes de réparation de l’ADN activés de façon inappropriée → instabilité → nouvelles mutations)

Si la cellule cancéreuse n’a pas de télomérase → mort
Si la cellule cancéreuse a une télomérase → multiples mutations génétiques

Développement soutenu de l’angiogenèse (survie et propagation)

Tumeur ne peut être > 1-2 mm sans vascularisation

Angiogenèse se fait comme en réparation (mobilisation, bourgeonnement)

Cellule cancéreuse peut produire elle-même des facteurs promoteurs de l’angiogenèse ou libérer des facteurs stimulant d’autres cellules normales à les produire.

Habileté d’envahir et de métastasier (survie et propagation)

Capacité à envahir se fait en 4 étapes :

Détachement des cellules tumorales les unes des autres: Diminution de l’expression ou de l’action de l’E--cadhérine
Dégradation de la matrice extracellulaire: Produisent protéase qui dégrade la MEC ou stimulent des cellules stromales à la produire
Attachement à de nouvelles composantes de la matrice: Conservent et produisent plus de certaines molécules d’adhésion (une cellule normale détachée serait détruite)
Migration des cellules: Sécrètent des facteurs autocrines de motilité. Dégradation de la MEC produit des facteurs de chimiotactisme tumoral qui stimule l’activation du cytosquelette de la cellule.

Les cellules doivent envahir les vaisseaux (protéases) pour métastasier. Dans les vaisseaux, elles se protègent en se liant à des constituants sanguins (ex. plaquettes).

Souvent, les cellules tumorales vont s’arrêter au premier lit capillaire qu’elles rencontrent (ex. poumons, foie)

Sites préférentiels → expriment des molécules d’adhérence spécifiques au tissu où se produit la métastase ou dû aux molécules chimiotactiques des tissus envahis.

Étiologie : les carcinogènes

Carcinogènes chimiques

À action directe : ne requièrent pas de conversion métabolique pour devenir carcinogène. Généralement, pouvoir carcinogène faible.

Traitements très toxiques → risque de développer un 2e cancer

À action indirecte : besoin d’une conversion métabolique pour devenir carcinogène (tabac → cancer du poumon, colorants → cancer de la vessie, aspergillus dans grains de céréales → cancer du foie)

Mécanismes d’action des carcinogènes chimiques

2 étapes pour la transformation néoplasique (la plupart des carcinogènes sont mutagènes) :

Initiation : carcinogène chimique (initiateur) crée un dommage génétique qui sera transmis aux cellules-filles de la cellule atteinte
- Dommage irréversible/irréparable
- Dommage non-létal
- Susceptibilité à la transformation néoplasique mais ne donne pas le cancer à elle seule

Promotion : implique un stimulus de prolifération répétitif sur les cellules initiées.
- Mutations au hasard (sporadiques) surviennent

Radiations

Rayons UV → formation de dimères de pyrimidines (thymine) → « nucleotid excision »

Si trop de dommage, processus débordé → anomalies passent dans les mailles du filet

Cellules de la peau sont labiles → divisent inlassablement et transmettent leurs anomalies

Exposition cumulative → carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde

Exposition intense, intermittente (coup de soleil) → mélanome

Les rayons + énergétiques sont tous cancérigènes (dommage direct à l’ADN)

Virus et autres microbes oncogéniques

Plusieurs virus reconnus oncogènes chez les animaux, mais peu chez les humains.

Virus ARN oncogénique

Rétrovirus HTLV-1 (Human T cell Leukemia/Lymphoma Virus) : seul rétrovirus avec un lien causal démontré avec un cancer. Infection transmise sexuellement, par le sang ou par le lait maternel.

Le virus n’a pas d’oncogène viral. Il n’induit pas lui-même la prolifération (période de latence longue, processus multi-étapes)

Virus ADN oncogénique

Seulement 4 sont reconnus chez les humains : VPH, EBV, Human Herpes Virus 8, hépatite B

VPH

Grand nombre de sous-types. 16 et 18 sont de haut risque

S’intègrent dans le génome, E6 et E7 (protéines) interfèrent avec le fonctionnement de p53 et RB. L’infection n’est pas suffisante en soi (période de latence)

EPSTEIN BARR VIRUS (EBV)

4 néoplasmes associés : lymphome de Brukitt endémique, lymphomes à lymphocytes B chez immunosupprimés, certains lymphomes de Hodgkin, carcinome nasopharyngé.

Infecte les lymphocytes B et induit une lymphoprolifération polyclonale.

Ne peut pas induire seul le cancer (+ facile chez immunosupprimés)

HÉPATITE B

70 à 85% des carcinomes hépatocellulaires sont associés à l’HBV et l’HCV.

Pas oncogènes en soi, mais l’infection induit une réponse immunitaire qui entraine un processus inflammatoire, avec l’action d’autres agents mutagènes = cancer.

Helicopter pylori

Bactérie associée au développement de cancers.

Lymphome à lymphocytes B
Adénocarcinome de l’estomac

N’est pas mutagénique en soi.

Inflammation chronique → atrophie → métaplasie intestinale → [agent) dysplasie → (agent) cancer
Inflammation chronique → prolifération lymphocytaire T → stimulation lymphocytaire B → (agent) lymphome à cellules B

Sécrète une protéase qui rend l’épithélium de la muqueuse gastrique moins résistante à l’acide chlorhydrique.

Immunité tumorale

Antigènes tumoraux

Élicitent une réponse immunitaire démontrée expérimentalement.

Ag tumoral spécifique : présent seulement sur les cellules tumorales mais non sur les cellules normales équivalentes

Ag tumoral associé : présent sur les cellules tumorales et sur les cellules normales équivalentes.

Classé selon la structure moléculaire et la source (7 groupes)

Mécanismes effecteurs anti-tumoraux

LYMPHOCYTES T CYTOTOXIQUES CD8+

Principale ligne de défense immunitaire anti-tumorale. Reconnaissent les protéines liées au CMH I

Rôle important dans les tumeurs associées aux virus, mais souvent inactifs.

CELLULES NK

Première ligne de défense anti-tumorale (pas besoin de sensibilisation)

Rôle dans les tumeurs qui ne sont pas présentés par CMH I

MACROPHAGES

Rôle anti-tumoral in vitro prouvé, mais pas de preuve pour in vivo.

Mécanisme d’immunité humorale

Aucune preuve d’un rôle spontané de l’immunité humorale. Mais parfois utilisée dans le traitement.

Surveillance immunitaire

Les états d’immunodéficience sont associés à une incidence accrue de cancer, mais la majorité des cancers surviennent chez les immunocompétents.

Mécanismes d’échappement possibles :

Surproduction de cellules tumorales sélectives dépourvues d’antigènes (antigènes-positives progressivement éliminées)
Diminution ou perte de l’expression des CMH
Action suppressive directe de certains agents carcinogènes sur l’immunité

Aspects cliniques de la néoplasie

Effets de la tumeur sur l'hôte

Localisation et compression de structures adjacentes (ex. tumeur hypophysaire bénigne peut comprimer et cause une atrophie par compression de la portion normale de la glande, ou compromettre la circulation → nécrose)
Activité fonctionnelle : sécrétion hormonale. Symptômes variables mais presque toujours identiques chez un même sujet. Souvent : faim, sueurs, tremblements, diplopie, fatigue intense, perturbations psychiques.
Hémorragie et infection (ex. hémorragie digestive haute sur un cancer de l’estomac)
Symptômes reliés à la nécrose tumorale et à la rupture (ex. torsion d’un kyste ovarien → nécrose hémorragique)
Cachexie : perte progressive de la masse adipeuse et musculaire + faiblesse et anorexie. Serait surtout due à la sécrétion de molécules par les cellules cancéreuses. Métabolisme basal élevé même si apport alimentaire diminué.
Syndromes paranéoplasiques : ne peuvent pas être expliqués par la tumeur locale, les métastases ou la sécrétion d’hormones. 10-15% des patients, parfois la 1e manifestation. Les + fréquents : hypercalcémie, hypercorticismes, endocardite thrombotique non bactérienne (poumon, sein et hématologique surtout)

Grade et stade de la tumeur

Grade : degré de différenciation d’une tumeur

Stade : mesure de l’étendue du cancer

3 paramètres (TNM) :

T : taille de la tumeur et son extension locale
N : atteinte des ganglions lymphatiques
M : absence ou présence de métastase

Outils diagnostics du cancer

Parfois, un spécimen ne permet pas de poser un diagnostic : lésion manquée, tissu nécrotique, tissu écrasé par la manipulation, erreur dans la préparation technique, aspect inhabituel.

Méthodes morphologiques

Cytologie : aspiration à l’aiguille fine, cytologie des liquides, lavage et brossage par endoscopie. Cellules détachées de leur environnement (aspect microscopique)
Biopsie : petits prélèvements tissulaires
Spécimen chirurgical : permet de réséquer des spécimens pour analyse microscopique
- Biopsie incisionnelle : petit prélèvement représentatif d’une lésion
- Biopsie excisionnelle : exérèse de toute la lésion
- Exérèse d’un organe ou portion d’organe
Examen extemporané : examen immédiat de la tumeur et de tissu sain autour, pour s’assurer que toute la lésion a été enlevée
Immunohistochimie : détecte les antigènes cellulaires sur des coupes histologiques (immunité humorale)

Marqueurs tumoraux

Enzymes, hormones ou autres molécules pouvant être recherchées et dosées pour des fins diagnostiques, pour évaluer l’efficacité d’un traitement ou pour diagnostiquer une récidive.

PSA : cancer de la prostate
CEA : cancer du côlon, pancréas, estomac et autres.
AFP : cancer hépatocellulaire et des gonades

Diagnostic moléculaire

Évaluer les altérations de l’ADN cellulaire pour : poser des diagnostics, établir le pronostic et le comportement d’un cancer, détecter la maladie résiduelle minime, diagnostiquer des prédispositions aux cancers.

Profil moléculaire

Technique récente d’analyse de multiples échantillons de tumeurs identiques pour déterminer l’expression de grands segments du génome, pour isoler des groupes de tumeur et donc établir leur pronostic et le traitement approprié.