ULaval:MED-1201/Immunologie

Introduction

L'immunité dans le corps humain est assuré par un ensemble de cellules et d'organes agissant à l'unisson dans le but de protéger l'individu des éléments de l'environnement qui pourraient lui être néfaste. L'immunité sert donc à prévenir les infections, mais aussi à éradiquer les infections déclarées au sein de l'organisme. Toutefois, il est important de savoir que le système immunitaire n'est pas uniquement efficace contre les infections, mais est aussi utile contre la prolifération excessive et pathologique des cellules. Bien que le système immunologique soit très efficace dans ses fonctions physiologiques, il arrive parfois que celui-ci réagisse de façon pathologique à des stimuli qui ne sont pas dangereux pour l'organisme. Dans ce volet, il sera alors possible d'explorer les acteurs du système et de voir comment celui-ci fonctionne à l'état physiologique, mais aussi de comprendre comment l'immunité peut devenir pathologique.

Voici un aperçu des rôles du système immunitaire :

Physiologiques	Pathologiques
Défense contre les infections	Réactions d'hypersensibilité
Reconnaissance du « non-soi »	Maladies auto-immunes
Défense anti-tumorale	Immunodéficience

Composantes du système immunitaire (La base)

On peut premièrement diviser le système immunitaire en deux types d'immunité. Cette division consiste essentiellement en la catégorisation des types d'immunité selon leurs actions et leur spécificité. On parle d'immunité innée ou naturelle et d'immunité adaptative ou acquise qui sont différentes en plusieurs points.

Immunité innée

Un premier point important concernant l'immunité innée, c'est quelle est non-spécifique et représente le première ligne de protection contre les pathogènes de notre environnement. L'avantage de cette non-spécificité est que les cellules de l'immunité innée ont un large spectre d'action et sont efficaces contre plusieurs pathogènes différents de façon rapide, c'est essentiellement un kit de base de protection pour l'individus typique. En effet, tout individu sain dispose du même système immunitaire inné.

Le premier mécanisme de défense composant l'immunité innée que les pathogènes rencontrent est la barrière épithéliale. Celle-ci consiste essentiellement en une protection physique contre les microbes possibles, étant donné que les nombreuses couches de cellules kératinisée sont difficiles à pénétrer sans bris. Ces épithéliums sécrètent aussi des substances chimiques qui participent à la neutralisation les pathogènes, le mucus en faisant partie.

Cependant, si le micro-organisme dupe cette première lignée de défense et entre dans les tissus de l'organisme ou dans le système circulatoire, ils seront alors accueillis par la seconde ligne de défense de l'immunité innée, soit les phagocytes, les lymphocytes spécialisés qui sont les cellules lymphoïdes innées, soit les cellules NK (Natural Killer cells), ou encore par le complément (protéines plasmatiques). Ces cellules reconnaissent les microbes par des structures sur ceux-ci qui sont partagées par plusieurs classes de micro-organismes, mais qui ne sont pas présentent sur les cellules saines du corps humain.

Si le pathogène subsiste assez longtemps dans l'organisme pour qu'une immunité adaptative y soit associée (on parle de quelques jours), le système inné permettra aussi l'amplification des réponses de cette dernière.

Immunité adaptative

Contrairement à l'immunité innée, l'immunité adaptative est spécialisée et faite spécifiquement pour le pathogène qu'elle doit éradiquer. Pour développer cette ligne de défense plus efficace, le corps doit y mettre plus de temps et la réponse est alors plus lente. Justement, pour stimuler l'activation de ce système de défense, le microbe doit avoir pénétré dans l'organisme et avoir résisté aux mécanismes de défense de l'immunité innée assez longtemps pour s'être rendu ou avoir été amené dans un organe lymphoïde tel la rate, où le mécanisme d'immunité acquise aurait été mis en branle.

L'immunité adaptative est la troisième ligne de défense et se compose essentiellement de lymphocytes B et T et de leurs produits, en particulier les anticorps. Ces derniers ont la capacité, via des récepteurs spécifiques, de reconnaître des substances produites par les pathogènes et par d'autres cellules appelées antigènes. Toutefois, il y a des variantes dans ce type d'immunité, dépendamment du type de réponse nécessaire :

• Si le pathogène est extracellulaire, il sera alors question de la réponse humorale, qui consiste principalement en la production d'anticorps.
• Si le pathogène est intracellulaire, il sera alors question de la réponse cellulaire, qui consiste essentiellement en l'activation des lymphocytes T pour permettre la destruction du microbes ayant envahit certaines cellules du corps.

Ce dont il est important de se souvenir est que l'immunité adaptative et l'immunité innée travaillent ensemble. En effet, l'immunité innée participe à l'amplification de la réponse adaptative, puis l'immunité adaptative recrute les cellules de l'immunité innée pour l'activation de ses mécanismes d'action.

L'immunité adaptative

Comme mentionné précédemment, l'immunité adaptative comprend deux formes de réponses : la réponse humorale et la réponse cellulaire.

Réponse humorale

La réponse humorale est activé lorsque le pathogènes se trouve en extracellulaire.

Signalisation et activation

Les cellules qui sont infectées par un agent pathogène envoient des signaux pour encourager l'activation des lymphocytes T. Les agents pathogènes phagocytés sont dégradés relâchent leurs peptides à l'intérieur des phagocytes. Les lymphocytes T CD4+ reconnaissent les peptides qui sont localisés dans le cytoplasme des cellules et qui sont présentés par les molécules de CMH de classe II. Les lymphocytes T CD8+ reconnaissent plutôt les peptides présentés par les molécules de CMH de classe I.

Les lymphocytes sont activés selon 5 étapes chronologiques :

• Reconnaissance d'antigènes
• Sécrétion de cytokines et activation des récepteurs
• Prolifération lymphocytaire
• Différentiation lymphocytaire
• Exercice de fonctions effectrices

Types de signalisation

Pour s'activer, les lymphocytes ont besoin de deux types de signalisation. Le premier signal est la reconnaissance des ligands retrouvés sur les cellules présentatrices d'antigène par les récepteurs des lymphocytes T (TCR). En effet, les récepteurs des lymphocytes T doivent d'abord reconnaître les peptides exogènes qui sont présentés par les molécules du CMH. Le second signal se nomme la costimulation. La costimulation s'agit d'une série de stimulus supplémentaires qui doivent agir de pair avec la reconnaissance de peptides par les TCR pour qu'il y ait une activation lymphocytaire. La costimulation est nécessaire afin que les lymphocytes subissent une activation complète. Elle est effectuée par des molécules d'adhérence qui servent à stabiliser le lien entre le lymphocyte et son APC. Par exemple, les protéines membranaires B7-1 et B7-2 que l'on retrouve à la surface des APC interagissent avec le récepteurs CD28 retrouvés sur les lymphocytes T. Aussi, les lymphocytes T possèdent à leur surface des intégrines comme la LFA-1 qui se lient à leur ligands (ICAM-1) situés sur l'APC. De plus, le CD40, retrouvé sur les macrophages, se lie avec le CD40L, présent sur les lymphocytes CD4 TH1.

Synapse immunologique

La synapse immunologique est, de la même façon qu'une synapse du système nerveux, le mince espace situé entre la cellule présentatrice d'antigène et le lymphocyte T. C'est à cet endroit qu'a lieu la rencontre entre les peptides présentés par les molécules du CMH et les lymphocytes T ainsi que la costimulation. On y retrouve également plusieurs molécules différentes telles que des enzymes permettant de dégrader ou inhiber les molécules de signalisation, des cytokines et des molécules effectrices.

Différentiation lymphocytaire

Lors d'une infection, seuls les lymphocytes spécifiques à l'agent infectieux vont se multiplier et proliférer. Du fait de leur grande spécificité, les récepteurs des lymphocytes T vont reconnaître des antigènes précis associés à des agents infectieux particuliers. Les lymphocytes T cytotoxiques vont s'activer suite à la présentation d'antigènes précis par les CMH de classe I. Par la suite, il y aura expansion clonale grâce à une cytokine nommée l'interleukine 2 (IL-2). L'interleukine 2 est le facteurs de croissance principal des lymphocytes T et encourage l'expansion clonale. Les lymphocytes T helper subissent, de la même manière, une expansion clonale. Parallèlement à ce processus, qui prend lieu dans les organes lymphoïdes, les lymphocytes CD4 seront différenciés en diverses cellules effectrices comme les TH1, TH2, TH17 et T régulateurs. La variable qui décide de la différentiation des lymphocytes CD4 est le milieu cytokinique. En effet, le futur des CD4 est déterminé par les types de cytokines qui se retrouvent dans leur environnement. Les CD4 sont différentiés en TH1 par l'interleukine 12 (IL-12) et l'interféron gamma (IFN-γ). Les CD4 deviendront des TH2 grâce à l'interleukine 4 (IL-4). Les TH17 seront créés grâce à la présence d'interleukine 1, 6 et 23 (IL-1, IL-6, IL-23) ainsi que le TGF-β.

Les CD4 différentiés ont diverses fonctions. Les TH1, en sécrétant de l'IFN-γ, participent à la défense classique contre les microbes en activant les macrophages. Ils favorisent la synthèses d'enzymes protéolytiques et d'autres molécules microbicides pour tuer l'agent infectieux. Les TH2 ont diverses fonctions. L'IL-4 qu'ils sécrètent permet la production d'anticorps pour la dégranulation des mastocytes. Couplé à l'IL-13, L'IL-4 va aussi induire la sécrétion de mucus et le péristaltisme à l'intestin ainsi qu'encourager la réparation tissulaire et la cicatrisation via l'activation des macrophages. L'IL-5 sécrétée va permettre l'activation des éosinophiles pour la défense contre les helminthes.

Migration tissulaire

La migration des lymphocytes T effecteurs vers les tissus infectés se fait selon 3 étapes :

• Sortie du ganglion lymphatique
• Transport dans le réseau sanguin
• Accès au tissu infecté

Quand vient le temps de sortir du ganglion lymphatique pour aller dans la circulation sanguine, il y a une down-regulation des récepteurs sensibles aux cytokines retrouvées dans le ganglion en question ainsi qu'une up-regulation des récepteurs sensibles aux molécules retrouvées dans les vaisseaux sanguins, comme la sphingosine-1-phosphate. De cette façon, les lymphocytes T sont attirés davantage par les vaisseaux sanguins que par le ganglion et il y aura migration. Une fois les lymphocytes dans la circulation, ceux se retrouvant près du tissu infecté vont adhérer à la paroi endothéliale via des molécules d'adhérence (intégrines, sélectines P et sélectine E). Ces molécules sont exprimés davantage au site infecté grâce à l'IL-1 et au TNF, deux cytokines chimioattractives. Ainsi, les lymphocytes T migreront dans le tissu infecté par diapédèse.

Action des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK

Les lymphocytes T cytotoxiques éliminent les cellules infectées par l'infection. Les récepteurs de ces lymphocytes (TCL) reconnaissent les antigènes des microbes exprimés par les molécules du CMH de classe I. Il vont ensuite s'ancrer à la surface des cellules infectées grâce aux molécules d'adhérence par costimulation. Une fois ancrés, les lymphocytes CD8 sécréteront des granzymes et des perforines. Les perforines pénètrent la cellule infectée et ouvrent la voie aux granzymes, lesquelles induiront l'apoptose dans la cellule en question.

Les cellules NK se lient aux cellules infectées grâce à la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. En effet, elles se lieront aux cellules infectées recouvertes d'anticorps grâce à leurs récepteurs FCγRIII. Ces récepteurs activent les cellules NK, lesquelles déverseront leur contenu cytotoxique dans la cellule infectée pour induire l'apoptose chez elle.

Activation des lymphocytes B

Les lymphocytes B sont responsable de l'immunité humorale, c'est-à-dire de la défense contre les pathogènes extracellulaires. en présence d'une infection, les lymphocytes B reconnaissent les antigènes de l'agent infectieux et s'activent ainsi. Suite à leur activation, ils migreront vers le cortex parafolliculaire des organes lymphoïdes secondaires. Parallèlement, les lymphocytes T effecteurs migrent vers les follicules lymphoïdes après avoir reconnu un antigène. Donc, les lymphocytes T et B se rencontreront en bordure des follicules lymphoïdes. À cet endroit, les lymphocytes T activent davantage les lymphocytes B, qui produiront ainsi des anticorps. Les anticorps ont 4 fonctions principales :

• Neutralisation des microbes et des toxines
• Opsonisation et phagocytose
• Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
• Activation du complément

En se liant aux microbes, les anticorps peuvent empêcher le passage des bactéries au travers des membranes cellulaires et des barrières épithéliales. Aussi, les macrophages détecteront plus facilement les bactéries ainsi et cela favorisera leur phagocytose. Les anticorps peuvent aussi se lier à des toxines et les empêcher d'entrer dans les cellules du corps. Les anticorps liés au bactéries vont aussi favoriser l'activation du complément via la voie classique d'activation. En retour, le complément activé exercera 3 fonctions principales :

• Opsonisation et phagocytose
• Cytolyse cellulaire
• Stimulation de réactions inflammatoires.

La protéine C3b du complément se lie au microbe pour favoriser l'opsonisation de la même manière que les anticorps. Le complexe protéique du complément peut entraîner la lyse osmotique du microbe grâce au complexe d'attaque membranaire. Enfin, Les protéines C3a et C5a agissent comme chimiokines pour recruter de nouveaux leucocytes et stimuler l'inflammation.

Tolérance immunitaire et auto-immunité

Définitions

La tolérance immunitaire est définie comme une inhibition des réponses immunitaire face aux antigènes du soi, que l'on appelle également tolérogènes. Elle est mise sur pied dans les organes lymphoïdes primaire et secondaires. Les organes lymphoïdes primaires entraînent la tolérance centrale et les organes lymphoïdes secondaires entraînent la tolérance périphérique. L'autoimmunité est plutôt définie comme une malfonction du phénomène de tolérance immunitaire.

Tolérance des lymphocytes T

Sur le plan de la tolérance centrale, les lymphocytes T agissent par 2 méchanismes :

• Sélection négative des lymphocytes T autoréactifs
• Formation de lymphocytes T régulateurs

Cette forme de tolérance se produit dans le thymus. Dans cet organe, les cellules dendritiques et épithéliales peuvent exprimer des antigènes du soi provenant de plusieurs organes différents grâce au gène AIRE. De cette manière, les lymphocytes qui réagissent à des antigènes du soi provenant de n'importe quel endroit du corps sont éliminées directement.

Toutefois, quelques lymphocytes avec une forte affinité pour les antigènes du soi sont transformés en lymphocytes T régulateurs (Treg), lesquels seront utiles pour la tolérance périphérique.

Pour la tolérance périphérique, il existe 3 méchanismes principaux :

• Anergie
• Suppression immune par les Treg
• Apoptose des lymphocytes matures

L'anergie signifie une absence de réponse immunitaire lorsqu'il y a reconnaissance d'un antigène du soi. Il existe plusieurs manières de produire l'anergie. Dans ce cas-ci, l'anergie est induite par l'absence de molécules de costimulation adéquates sur les APC ou les lymphocytes T reconnaissant un antigène du soi. En l'absence de costimulation, les lymphocytes T déficients n'induiront pas d'activité immunitaire. Au contraire, les lymphocytes T autoréactifs possèdent à leur surface des récepteurs inhibiteurs, comme le CTLA-4, qui vont bloquer leur activité immunitaire.

Les Lymphocytes T régulateurs, provenant de la tolérance centrale, sécrètent des cytokines telles que l'IL-10 et le TGF-β qui vont inhiber l'activité des lymphocytes déficients. Ils vont également exprimer des récepteurs inhibiteurs CTLA-4 qui vont épuiser les molécules de costimulation retrouvées à la surface des APC et ainsi empêcher l'autoréactivité. Les Treg vont également consommer une grande quantité d'IL-2 dans leur environnement, privant ainsi les lymphocytes T autoréactifs de leur principal facteur de croissance. Leur prolifération ne sera donc pas possible.

Enfin, les mauvais lymphocytes seront détruits par apoptose par le relâchement de protéines pro-apoptotiques par les mitochondries lors de la reconnaissance d'un antigène du soi et en l'absence de costimulation. Ils expriment également à leur surface des récepteurs de mort cellulaire (Fas) ainsi que le ligand de ces récepteurs (FasL). Cela a pour conséquence l'autodestruction de 2 lymphocytes T déficients lorsque le récepteur de mort cellulaire de l'un se lie au ligand de l'autre.