« ULaval:MED-1200/Physiologie » : différence entre les versions

De Wikimedica
m (Antoine Mercier-Linteau a déplacé la page MED-1200/Physiologie vers ULaval:MED-1200/Physiologie sans laisser de redirection : Déplacement vers l'espace de nom ULaval)
Ligne 737 : Ligne 737 :
==== Le potentiel gradué ====
==== Le potentiel gradué ====
Le potentiel de repos du neurone se situe à -70 mV.
Le potentiel de repos du neurone se situe à -70 mV.
* Si on canal à Na<sup>+</sup> à ouverture contrôlée s’ouvre, les ions sodium entrent dans la cellule. Cela provoque une dépolarisation (voltage membranaire se rapproche de zéro).
* Si un canal à Na<sup>+</sup> à ouverture contrôlée s’ouvre, les ions sodium entrent dans la cellule. Cela provoque une dépolarisation (voltage membranaire se rapproche de zéro).


* Si un canal à K<sup>+</sup>à ouverture contrôlée s’ouvre, les ions potassium sortent du cytoplasme, ce qui entraîne une hyperpolarisation.  
* Si un canal à K<sup>+</sup>à ouverture contrôlée s’ouvre, les ions potassium sortent du cytoplasme, ce qui entraîne une hyperpolarisation.  

Version du 4 octobre 2019 à 17:27

Ce guide d’étude a été élaboré par les volontaires de Wikimedica dans le cadre du cours MED-1200 à l'Université Laval et est basé sur le travail des responsables du cours. Il est fourni comme aide à l'étude et ne constitue pas un document officiel du cours.
!
Cette page a besoin de vous !
  1. Cet article manque de liens à l'intérieur du wiki.

La physiologie est l’étude du fonctionnement normal d’un organisme vivant et des parties qui le composent (homéostasie), y compris de tous ses processus chimiques et physiques. La physiologie englobe de nombreux niveaux d’organisation, de l’échelle moléculaire à celle de l’organisme. L’homéostasie est au centre de l’étude de la physiologie humaine. Il s’agit de la capacité d’un organisme à maintenir son milieu interne stable face à une variabilité extérieure. On retrouve cette notion en rapport avec la salinité, le pH, la température, etc. Afin de survivre dans son environnement et de pérenniser l’espèce, l’organisme humain possède des fonctions adaptées, que résume le tableau ci-dessous.

Tableau 1. Les principales fonctions de l'organisme humain
Fonctions Principaux rôles Appareils ou systèmes
Fonctions de relation Permet d’enregistrer les variations du milieu extérieur, de réagir à ses variations et de se déplacer dans ce milieu. Mouvements Systèmes nerveux, musculaire et osseux.
Perception d’informations Systèmes nerveux et tégumentaire
Contrôle et coordination Systèmes nerveux, cardiovasculaire et endocrinien
Protection du milieu intérieur Systèmes lymphatique et immunitaire
Fonction de nutrition Assurent l’apport aux différents organes des substances indispensables au fonctionnement de leurs cellules. Appareils digestif, respiratoire, cardiovasculaire
Fonction d’excrétion Éliminent du corps les différentes sortes de déchets qui se forment à la suite de son fonctionnement Appareils digestif, urinaire, cardiovasculaire et respiratoire
Fonction de reproduction Rôle dans la perpétuation de l’espèce Appareil génital, systèmes endocrinien et nerveux

Principes de bases et niveaux d’organisation structurale

Le corps humain est un système ouvert avec un milieu interne.

  • Il doit se protéger des perturbations de l’environnement.
  • Il est dépendant de l’environnement (échanges de chaleur, de dioxygène, de nutriments, de déchets, d’informations).

Le corps humain peut être analysé à plusieurs niveaux d’organisation structurale :

  • Niveau moléculaire : atomes et molécules essentiels au maintien de la vie (C, H, O, N, Ca, K et Na). Les combinaisons d’atomes forment diverses molécules (protéines, glucides, lipides, vitamines, etc.)
  • Niveau cellulaire : la cellule est l’unité structurale et fonctionnelle d’un organisme. On distingue les cellules épithéliales, conjonctives, musculaires et nerveuses. La cellule contient des structures spécialisées (organites) qui remplissent une fonction déterminée.
  • Niveau tissulaire : un groupe de cellules semblables forme un tissu. Il y a donc quatre types de tissus dans le corps (épithélial, musculaire, conjonctif et nerveux).
    • Rappelons les trois feuillets embryonnaires : ectoderme, endoderme, mésoderme.
  • Niveau des organismes : la jonction de différents types de tissus forme un organe, dont les fonctions sont définies et dont la forme est reconnaissable.
  • Niveau des systèmes : un ensemble d’organes forme un système ou appareil. Ces organes travaillent ensemble pour assurer une même fonction.
    • Système nerveux (central ou périphérique) : rôles variés
    • Système endocrinien : sécrétion d’hormones
    • Système digestif : dégradation des aliments ; approvisionnement sanguin en nutriments ; élimination des déchets de l’organisme.
    • Système cardio-vasculaire : transport de gaz (O2, CO2), de nutriments et de déchets
    • Système respiratoire : oxygénation du sang, évacuation du gaz carbonique
    • Système urinaire : élimination des déchets azotés ; régulation de l’équilibre hydrique, des électrolytes et du pH de l’organisme.
    • Système musculaire : mouvement, production de chaleur
    • Système osseux : soutien et protection des organes ; charpente sur laquelle agissent les muscles ; érythropoïèse
    • Système tégumentaire : protection des tissus internes ; régulateur thermique ; synthèse de la vitamine D
    • Système lymphatique et immunitaire : défense de l’organisme contre l’agression
    • Système génital : reproduction masculine et féminine

Les processus vitaux de l'organisme

  • Le métabolisme : il désigne la somme de tous les processus chimiques qui s’effectuent dans le corps. On distingue le catabolisme, qui dégrade les molécules et donc fournit de l’énergie, et l’anabolisme qui utilise l’énergie du catabolisme à des fins de synthèse.
  • La faculté de réponse : il s’agit de l’aptitude à détecter et à réagir aux milieux externe et interne ; l’organisme dispose à cet égard de cellules spécifiques (capteurs). On citera comme exemple le pancréas, qui régule la glycémie, et l’hypothalamus, qui régule la température.
  • Le mouvement : mouvement du corps, des organes, des cellules isolées, des organites cellulaires ; citons par exemple la contraction musculaire, qui permet le déplacement d’un organe ou d’un corps.
  • La croissance : augmentation en taille et en complexité. Elle peut être due à une augmentation du nombre de cellules (hyperplasie) ou à une augmentation de la taille des cellules (hypertrophie).
  • La différenciation : changement par lequel les cellules souches non spécialisées se spécialisent. Un exemple de différenciation est la lignée érythroïde.
  • La reproduction : formation de nouvelles cellules destinées à la croissance, à la réparation ou au remplacement (mitoses) ; production d’un être nouveau (fécondation).

L'homéostasie

  • Désigne le maintien des limites physiologiques. Les cellules ont en effet besoin d’un état relativement stable pour fonctionner : la composition des liquides extracellulaires et intracellulaires doit varier le moins possible autour de constantes physiologiques. Lorsque l’homéostasie est perturbée de manière chronique, on parle de pathologie.
  • Trois compartiments liquidiens de l’organisme sont :
    • Le plasma (extracellulaire)
    • Le liquide interstitiel (entre les cellules – extravasculaire, extracellulaire)
    • Le liquide intracellulaire (le cytosol, présent à l’intérieur de la cellule)
  • On parle d’homéostasie lorsque le milieu intérieur présente une concentration optimale de gaz, de nutriments, d’ions et d’eau, a une température et un volume optimaux.
  • Le stress perturbe l’homéostasie. Le stress systémique affecte la température, le pH, la glycémie, alors que le stress neurogénique est surtout psychologique.
  • Pour maintenir l’homéostasie, nous disposons de deux systèmes efficaces qui travaillent de pair :
    • Système nerveux : décèle l’état de déséquilibre
    • Système endocrinien : sécrète des hormones pour rétablir l’homéostasie    

Physiologie du transport

Échanges entre compartiments

Volume du liquide intracellulaire plus important que celui du liquide interstitiel, lui-même plus important que celui du plasma sanguin. De nombreux échanges sont sous contrôle hormonal

  • Muscle : insuline produite par le pancréas. Elle stimule l'entrée du glucose dans la cellule musculaire.
  • Gastrine : stimule la sécrétion d'acide chlorhydrique dans la cavité de l'estomac
  • Au niveau de l'intestin, la vitamine D stimule la réabsorption du calcium. Le mécanisme similaire au rein implique la PTH.

Rôle des échanges transmembranaires

  • Contraction musculaire : les fibres musculaires ont besoin de calcium, d'habitude stocké dans le réticulum sarcoplasmique
  • Potentiel d'action : entrée de sodium, sortie de potassium
  • Sécrétion de différentes molécules : peut nécessiter l'entrée de calcium.

Mouvements des molécules dus à

  • Gradients de concentration
  • Mouvements browniens

Transport membranaire

Pertinence du transport membranaire en médecine

Certains transporteurs sont altérés dans des maladies telles : Certains transporteurs sont ciblés par des médicaments :
  • Des troubles de l’absorption
  • La fibrose kystique (problème dans le gène CFTR, qui code pour la protéine de transport du chlore)
  • L’épilepsie
  • Des troubles psychiatriques
  • Des maladies métaboliques
  • Des troubles du rythme cardiaque
  • Canaux à Ca2+(anticalciques)
  • Canaux à Na+(diurétiques)
  • Transporteurs des neurotransmetteurs (inhibiteurs de la recapture).

Structure de la membrane plasmique

La membrane plasmique est composée :

  • D’une bicouche de phospholipides (molécules amphipathiques, donc présentant des propriétés hydrophiles et hydrophobes)
  • De molécules de cholestérol intercalées (amphipathiques, du fait de leur groupement hydroxyle).

Les gaz et lipides, étant liposolubles, diffusent facilement à travers la membrane plasmique. Pour les petites molécules polaires mais non chargées, certaines peuvent passer à travers la membrane plasmique, du fait du mouvement constant des phospholipides qui leur laisse parfois la chance de de faufiler dans la cellule.

Si certaines molécules peuvent traverser la membrane plasmique, c’est parce qu’elles sont en mouvement constant (mouvement Brownien).

Les grosses moléculaires polaires non chargées (ex : glucose), les ions et les molécules polaires chargées (ATP, G-6-P, AA, protéines) ne peuvent pas traverser la membrane plasmique.

La concentration de potassium est supérieure en intracellulaire alors que les concentrations en sodium, chlore et calcium sont plus importantes à l’extérieur de la cellule.

L’utilité des gradients de transportation dans le contexte de la physiologie est triple : le transport membranaire, la propagation de l’influx nerveux et la synthèse d’ATP (avec l’ATP synthase dans la chaîne de transport des électrons au cours de la respiration cellulaire).

Les mécanismes du transport membranaire

On distingue plusieurs types de transport membranaire :

  • Diffusion (transport passif, donc ne nécessitant pas d’apport d’énergie autre que l’énergie cinétique, et dans lequel les molécules qui se déplacent suivent leur gradient de concentration) :
    • Simple : diffusion à travers la membrane plasmique
    • Avec canal protéique
    • Facilitée : présence d’un transporteur mais mouvement des molécules toujours suivant leur gradient de concentration, d’où le terme diffusion.

Transport actif (avec dépense d’énergie, les molécules se déplaçant contre leur gradient de concentration) :

  • Primaire (pompe) : on a alors dépense d’énergie sous la forme d’ATP
  • Secondaire : l’énergie prend la forme d’un gradient de concentration ; dans le cas d’un symport, il s’agit d’un co-transport de molécules ; dans le cas d’un antiport, il s’agit d’un échange de molécules. Dans les deux cas, on a au moins deux molécules d’impliquées : une qui va dans la direction de son gradient, qui fournit de l’énergie à la seconde, qui va à l’encontre de son gradient.
  • Transport vésiculaire (énergie sous forme d’ATP).

Le transport passif

Les molécules transportées se déplacent en suivant leur gradient de concentration. Il n’y a aucune dépense d’énergie. L’énergie qui alimente le transport passif est l’énergie cinétique des molécules. On distingue plusieurs types de transport passif (diffusion), tous ayant néanmoins comme point commun que la molécule transportée l’est suivant son gradient de concentration.

La diffusion simple

Elle ne fait pas intervenir de protéines. On la trouve surtout pour des molécules non polaires ou liposolubles tels le dioxygène, le dioxyde de carbone, le diazote, les acides gras, les stéroïdes, les alcools simples, les vitamines liposolubles (A, D, E, K). L’eau et l’urée sont des molécules polaires mais peuvent aussi parfois traverser la membrane plasmique par diffusion simple. En effet, les phospholipides sont en mouvement constant. Parfois, ce mouvement crée des ouvertures assez grandes pour permettre le déplacement de ces petites molécules polaires. Pour la diffusion passive, les facteurs qui déterminent le taux de diffusion sont : la pente du gradient de concentration, la température, la masse de la molécule, la surface de diffusion et la distance à parcourir. Notons que ce mode de transport membranaire est lent mais non saturable.

Exemples de pathologies qui affectent la diffusion des gaz :

  • La pneumonie : au niveau des alvéoles se déroulent des échanges entre les capillaires sanguins et l’air. Dans le cas d’une pneumonie, le mucus fait office de barrière additionnelle entre l’air et les capillaires : il diminue la surface d’échange et augmente la distance entre l’air et les capillaires. Cela réduit la diffusion des gaz.
  • Dans le cas de l’emphysème, la destruction des alvéoles conduit à une diminution de la surface d’échange et donc à une baisse de la diffusion des gaz.
Diffusion simple à travers un canal aqueux

Le canal aqueux est une protéine qui permet le passage de molécules hydrosolubles à travers la membrane plasmique. Il n’y a aucun contact direct (liaison) entre la protéine et les molécules qui transitent par les canaux. Ainsi, les canaux sont plus ou moins sélectifs, selon les interactions non covalentes qui peuvent exister entre eux et les molécules qu’ils transportent. Un filtre de sélectivité détermine la spécificité du canal pour les molécules qui y transitent selon la charge et le diamètre de la molécule, le diamètre du pore, les acides aminés qui tapissent le canal et les interactions ioniques qui peuvent se former. Le transport est rapide (de l’ordre de 106 ions par seconde), non-saturable et, rappelons-le, le mouvement net se fait dans le sens du gradient de concentration. Les canaux peuvent être ouverts en permanence ou bien présenter une ouverture contrôlée. En théorie, un canal aqueux peut faire traverser des molécules dans les deux directions. Étudions différents types de canaux ioniques :

Canaux ioniques ligand-dépendants Canaux ioniques voltage-dépendants Canaux ioniques mécano-dépendants
  • S’ouvrent en réponse à un stimulus chimique (ligand).
  • Peuvent interagir directement avec un ligand (par exemple, pour le récepteur nicotinique de l’acétylcholine) ou être modulés indirectement via une protéine G.
  • Rôle dans la génération des influx nerveux (mécanisme d’action des neurotransmetteurs).
  • S’ouvrent en réponse à une variation du potentiel de membrane
  • Jouent un rôle important dans la production et la propagation des potentiels d’action
  • S’ouvrent ou se ferment en réponse à une stimulation mécanique (vibration, pression, étirement)
  • Exemples : barorécepteurs, oreille, peau, poumons, tube digestif, vessie, etc.
Diffusion facilitée par la présence d'un transporteur

Il s’agit de protéines spécifiques à une molécule qui permettent à cette dernière de franchir la membrane plasmique. Il s’agit d’un type de diffusion très différent de celle par canal aqueux car ici, il y a une interaction directe entre le transporteur et la molécule qui le traverse. Les transporteurs possèdent un site de liaison spécifique pour les molécules qu’ils transportent. La liaison de la molécule au transporteur entraîne un changement de conformation du transporteur, qui cause le largage de la molécule de l’autre côté de la membrane. Ce mécanisme est saturable pour deux raisons : quantité limitée de transporteurs et durée de transport d’une molécule. Notons que la diffusion facilitée peut être bidirectionnelle.

Exemple du glucose, qui franchit la membrane plasmique à l’aide des transporteurs GLUT par diffusion facilitée. Après un repas, le récepteur GLUT de l’hépatocyte va permettre au glucose de rentrer dans le cytoplasme, suivant son gradient de concentration (notons que celui-ci va être phosphorylé et ne pourra plus retourner à l’extérieur de la cellule). À jeun, il va y avoir formation de glucose à partir de glycogène au sein de la cellule. Du fait du gradient de concentration (peu de glucose dans le sang), le glucose intracellulaire nouvellement formé emprunte le transporteur GLUT pour sortir du cytoplasme. On distingue plusieurs types de récepteurs GLUT mais tous ont 12 domaines transmembraines.

  • GLUT4 est le seul transporteur GLUT dont l’expression sur la membrane plasmique est régulée par la présence d’insuline. Il s’exprime sur les cellules musculaires et les adipocytes.
  • GLUT2 est exprimé au niveau des cellules β du pancréas, productrices d’insuline, au niveau des cellules du rein et sur la membrane basolatérale de l’intestin.
  • GLUT1 est exprimé sur plusieurs types cellulaires, dont les érythrocytes et les cellules endothéliales du cerveau.

Autres exemples de transporteurs membranaires : ENaC (Epithelial Sodium Channel), un transporteur à hétérotrimérique (composé de 3 sous-unités distinctes).

Le transport actif

Les molécules transportées se déplacent contre leur gradient de concentration.

On en distingue deux types : transport actif primaire et transport actif secondaire.

Nécessite une dépense d’énergie. Pour le transport actif primaire, il s’agit de l’ATP, pour le secondaire, des gradients ioniques.

Transport actif primaire Transport actif secondaire
  • Le transporteur est une pompe.
  • La pompe utilise l’énergie générée par l’hydrolyse de l’ATP pour transporter une molécule contre son gradient de concentration. Rappelons que l’ATP est synthétisé dans les mitochondries (respiration cellulaire) et que l’hydrolyse de ses liaisons à haut potentiel énergétique est une source d’énergie.
  • L’hydrolyse de l’ATP entraîne un changement de conformation de la pompe qui lui permet de pomper une molécule.
  • Le transport est saturable, pour les mêmes raisons qu’avant.
  • Exemples
    • Exemple de la pompe à protons dans les cellules pariétales de l’estomac : libérations de protons dans l’estomac
    • Exemple de la pompe SERCA qui permet le stockage du Ca2+ dans le réticulum endoplasmique ou sarcoplasmique.
    • Exemple de la pompe Na+/K+-ATPase. Cette pompe permet de réguler la concentration de sodium et potassium de part et d’autre de la membrane plasmique. Elle consomme environ 25% de l’ATP cellulaire (70% dans les neurones) et doit fonctionner sans arrêt pour compenser l’entrée de Na+ et la sortie de K+ par d’autres voies (dans les neurones).
      • Cette pompe joue un rôle important dans la production du potentiel de membrane et la conduction nerveuse.
      • Elle joue également un rôle important dans le maintien du volume normal de la cellule (empêche l’osmose qui pourrait être causée par des variations dans les concentrations de Na+ et K+.
      • La pompe comporte trois sous-unités (α, β, γ). À chaque cycle, elle fait sortir 3 Na+ et entrer 2 K+. La liaison des ions sodium permet la phosphorylation de la pompe et un changement de sa conformation. La liaison avec les ions potassium permet de déphosphoryler la pompe, qui retourne ainsi à sa conformation initiale.
  • Le transporteur est un cotransporteur ou un échangeur (symport ou antiport)
  • Le cotransporteur utilise l’énergie emmagasinée dans un gradient de concentration ionique pour transporter une molécule contre son gradient de concentration.
  • Les molécules transportées peuvent être des ions, des acides aminés, des monosaccharides, etc.
  • Le transport est, de nouveau, saturable.
  • Exemples
    • Exemple du cotransporteur Na+/glucose. L’ion est transporté suivant son gradient de concentration ce qui, avec le cotransporteur SFLT, permet de transporter le glucose à l’intérieur de la cellule. Lorsque l’ion sodium se fixe à un site de liaison précis sur le cotransporteur, ce dernier change de conformation. Le glucose va désormais pouvoir s’y lier, ce qui va entraîner un autre changement de conformation et permettre la libération du sodium et du glucose dans le cytoplasme.
    • Exemples de cotransporteurs rénaux :
      • Tubule contourné proximal : cotransporteur SGLT2, réabsorption de glucose avec Na+. On peut agir ici avec les gliflozin (inhibiteurs de SGLT2) pour traiter le diabète.
      • Anse de Henle : cotransporteur NKCC2 (Na+/K+/2 Cl-), qui permet la réabsorption de K+ et Cl- grâce au sodium. Le diurétique furosémide agit ici.
      • Tube contourné distal : cotransporteur NCC permet réabsorption de chlore toujours grâce au sodium. Le diurétique thiazide agit ici.
      • Pour la recapture de neurotransmetteurs, on a également différents cotransporteurs (SLC6A, SLC1A, etc.).
Régulation hormonale du transport membranaire

Modulation du nombre de transporteurs à la membrane par :

  • Augmentation de la transcription du gène qui code pour le transporteur :
    • Hormones thyroïdiennes : augmentent la synthèse de la pompe à sodium
    • Aldostérone : stimule la synthèse du canal ENaC au niveau des cellules des tubules rénaux, ce qui permet le passage du sodium à travers la membrane plasmique. Pour traiter certaines formes d’hypertension, on utilise des bloquants d’aldostérone. On bloque alors la réabsorption de sodium : il y a davantage de sodium dans les urines, donc plus d’eau, ce qui permet de faire baisser la tension artérielle.
  • Diminution de la dégradation du transporteur
  • Recrutement de transporteurs à partir d’une réserve (pool) cytoplasmique (vésicules) :
    • L’insuline entraîne un déplacement de GLUT4 du cytoplasme (où il est stocké dans des vésicules) vers la membrane plasmique, ce qui favorise l’entrée du glucose dans le cytoplasme. On comprend pourquoi chez les diabétiques de type 1 l’hyperglycémie est due à un manque d’insuline.
    • Certaines hormones vont permettre à la pompe à protons de s’exprimer en grand nombre sur les cellules pariétales des glandes gastriques.

Modulation de l’activité du transporteur :

  • Adrénaline : stimule l’activité de la pompe à sodium dans le muscle.

Échanges tissulaires

Le transport épithélial

Le transport transcellulaire Le transport paracellulaire
  • Présent pour l’eau, les ions, le glucose, les acides aminés, ainsi que des solutés liposolubles.
  • La molécule traverse la membrane plasmique deux fois (au niveau apical et au niveau basal)
  • Le transport est actif ou passif, selon la molécule
  • Les protéines impliquées dans l’entrée de la molécule dans la cellule ne sont pas les mêmes que celles lui permettant de sortir.
  • Exemple du passage du glucose de la lumière intestinale aux capillaires sanguins :
    • Entrée dans la cellule épithéliale assurée par le cotransporteur SGLT
    • Sortie assurée par transporteur GLUT (diffusion facilitée).
    • Notons que SGLT fonctionne en utilisant l’énergie du gradient de sodium. On a donc aussi une pompe Na+/K+ATPase pour conserver ce gradient.
  • Exemple du calcium :
    • Entrée dans la cellule épithéliale par canal TRPV5
    • Transport dans la cellule assuré par la protéine calbindin
    • Sortie dans la circulation assurée par l’échangeur NCX (utilisant le gradient du sodium).
    • Le calcitriol (intestin) et le PTH (rein) peuvent augmenter les quantités de ces protéines.
  • Uniquement pour les petites molécules, comme les ions, l’eau ou l’urée.
  • Les molécules se déplacent entre deux cellules épithéliales. Rappelons que les cellules épithéliales sont reliées par des jonctions serrées. Ainsi, les molécules doivent traverser ces jonctions serrées, qui peuvent être plus ou moins étanches
  • Étanchéité des jonctions serrées assurée par claudines :
    • Famille de 24 gènes (étanchéité dépend du type de claudine présente)
    • 4 domaines transmembranaires
    • Largement distribuées (épithéliums)
    • Expression spécifique à un tissu ou à un segment de tissu
Échanges entre le plasma et le liquide extracellulaire

On étudie ici un capillaire continu, le type de capillaires le plus fréquent, de diamètre 6-7 nm. Entre les cellules endothéliales se situent des fentes qui, mises bout à bout, représentent 0,1% de la surface de la paroi cellulaire.

L’eau, les ions, les glucides et les acides aminés empruntent les fentes intercellulaires.

Les gaz diffusent à travers des cellules endothéliales.

Les plus grosses molécules comme les protéines vont traverser la paroi capillaire par des vésicules de pinocytose.

La barrière hémato-encéphalique

Elle est particulièrement étanche du fait de l’absence de fentes intercellulaires et de la présence de jonctions serrées étanches. La lame basale est épaisse et les pieds astrocytaires et les péricytes ajoutent une couche de protection. Il n’y a pas de pinocytose et le transport transcellulaire y est donc très important.

Le transport vésiculaire

Une vésicule est un petit sac qui apparaît par bourgeonnement de la membrane plasmique ou d’une autre membrane intracellulaire. Le transport vésiculaire est une forme de transport actif : il requiert de l’ATP.  En effet, le déplacement des vésicules au sein du cytoplasme est dû à des interactions entre des molécules motrices situées sur les microtubules du cytosquelette de la cellule et des récepteurs de la molécule motrice situés sur la membrane vésiculaire. L’activation des molécules motrices se fait par l’ATP.

On distingue trois types de transport vésiculaire : l’endocytose, l’exocytose et la transcytose.

L'endocytose

Il existe trois formes d’endocytoses : la phagocytose, la pinocytose et l’endocytose par récepteurs interposés.

  1. La phagocytose : du grec phagein, « manger ». Il s’agit du mécanisme employé par les macrophages et les granulocytes neutrophiles dans le cadre de la défense immunitaire. Il sert surtout pour des grosses particules (bactéries, débris cellulaires, etc.)
  1. La pinocytose : du grec pinein, « boire ». Il s’agit d’un mécanisme employé par la plupart des cellules. Non spécifique et non régulé, il est utilisé pour faire entrer du liquide extracellulaire et des protéines au sein de la cellule.
  2. L’endocytose par récepteurs interposés : il s’agit d’un mécanisme très sélectif, utilisé notamment pour les lipoprotéines. Les molécules impliquées doivent d’abord se lier de manière spécifique à des récepteurs de la cellule, ce qui va ensuite permettre l’endocytose. On a donc un processus en trois étapes : adhésion, invagination et formation d’une vésicule.

Clathrine : protéine située sous la membrane plasmique qui joue un rôle important dans la formation des vésicules. De par sa structure (plusieurs chaînes), elle peut s’assembler en une forme tridimensionnelle assurant l’intégrité de la vésicule.

Endosome : vésicule cytoplasmique dans laquelle s’effectue le tri des molécules internalisées par endocytose.

Exemples : le fer est associé à la transferrine dans le sang. La transferrine va s’associer à un récepteur sur la membrane cellulaire, ce qui va permettre l’endocytose. Des mutations du récepteur des lipoprotéines peuvent causer une hypercholestérolémie familiale.

L'exocytose

Vésicules formées par l’appareil de Golgi.

Il en existe deux types :

  • Exocytose constitutive : non régulée ; permet de renouveler les composantes de la membrane plasmique.
  • Exocytose régulée : on a alors formation au niveau de l’appareil de Golgi de vésicules contenant des produits de sécrétion. Les vésicules sont stockées dans le cytoplasme jusqu’à ce qu’un stimulus entraîne une augmentation de calcium intracellulaire, ce qui va déclencher l’exocytose.

Exemples :

  • Hypophyse : la GnRH sécrétée par l’hypothalamus va entraîner la libération de LH et de FSH
  • Pancréas : la CCK va entraîner la sécrétion d’enzymes digestives (trypsinogène)
  • Neurone : la libération de neurotransmetteurs se fait aussi par exocytose.

Rôle des protéines SNARE et du calcium dans l’exocytose

  • Les protéines SNARE se situent à la surface des vésicules (v-SNARE) et dans la membrane plasmique (t-SNARE).
  • Les v-SNARE et t-SNARE vont s’associer pour permettre l’accolement des vésicules à la membrane plasmique. Cette fusion des SNAREs va former un pore, qui aboutira à la sécrétion. C’est à ce niveau qu’intervient le Ca2+.
  • Le calcium va se fixer à la synaptotagmine, qu’on retrouve sur la vésicule. Il y aura alors un changement de conformation de protéines, ce qui permettra l’ouverture de la vésicule et donc la formation d’un port.

Physiologie de l'osmose

La physiologie de l’osmose s’intéresse au transport de l’eau, un phénomène extrêmement dynamique. En une seconde, en effet, les hématies peuvent échanger 100 fois leur volume cellulaire en H2O. Rappelons que les molécules d’eau peuvent traverser la membrane plasmique suivant deux modalités : soit par diffusion simple à travers la membrane, soit en empruntant des aquaporines. Dans les deux cas, l’eau se déplace suivant son gradient de concentration. Il s’agit d’une diffusion (déplacement des molécules d’un endroit à un autre par leur simple mouvement thermique aléatoire).

Les aquaporines

La première aquaporine, nommée AQP1, a été découverte au hasard par Peter Agre, lauréat du prix Nobel de Chimie en 2003. Agre a injecté de l’ARNm codant une aquaporine dans un œuf de grenouille. Il a constaté que l’œuf a rapidement gonflé, ce qui indique que l’aquaporine facilite le transport de l’eau de part et d’autre de la membrane plasmique.

Le passage d’eau à travers les aquaporines ne nécessite pas d’autre énergie que l’énergie cinétique. Ainsi, il s’agit d’une diffusion passive. Il n’y a aucun contact direct (liaison) entre la protéine et les molécules d’eau qui transitent par les pores. Les pores ne subissent donc pas de changement de conformation : le passage est continuellement ouvert.

Le transport est bidirectionnel et possède une très haute capacité. Les aquaporines sont très sélectives du fait de leur diamètre, leur forme, leurs charges électriques et les interactions chimiques qu’elles entretiennent avec les molécules d’eau.

Les protéines sont des tétramères : elles sont constituées de quatre sous-unités. Au centre des quatre sous-unités se situe le canal qu’empruntent les molécules d’eau.

L'osmose

Comparons deux solutions de 1 L. La première contient de l’eau pure. La seconde est une solution aqueuse de NaCl à 1mM.

  • Il est clair que la première solution a une plus grande concentration en eau que la seconde. On peut considérer l’eau comme un soluté, se déplaçant de la région où elle est la plus concentrée à la région où elle est la moins concentrée. Une telle analyse prend tout son sens si l’on pense le déplacement d’eau en termes de collision avec la membrane.
  • Si une membrane à perméabilité sélective ne laisse passer que l’eau et qu’il existe un déséquilibre des charges de part et d’autre de cette membrane, il y aura un flux net de molécules de H2O de la région la moins concentrée vers la région la plus concentrée en ions. L’osmose correspond à ce flux net de molécules d’eau entre les deux compartiments.

On peut donc écrire que :

  • L’eau se déplace d’un compartiment où la concentration d’eau est élevée à un compartiment où la concentration d’eau est plus faible.
  • L’eau se déplace d’un compartiment où la concentration de soluté est faible à un compartiment où la concentration de soluté est plus élevée (l’eau va tendre à diluer le soluté).

L'osmolarité

Pour déterminer dans quelle direction sera ce flux net de H2O (ce qui revient à déterminer le compartiment dans lequel la concentration en molécules autres que l’eau est la plus élevée, donc le compartiment dans lequel la concentration en eau est la plus faible), il est nécessaire de calculer la concentration osmotique des deux compartiments, également connue sous le nom d’osmolarité.

L’osmolarité est la concentration totale de toutes les particules de soluté dans une solution (un compartiment).

  • L’osmole correspond à une mole de particules effectivement en solution, en d’autres termes, à une mole de particules osmotiquement actives en solution.
  • Ainsi, 1 mmol/L de Na+en solution équivaut à une osmolarité de 1 mosm/L, alors que 1 mmol/L de NaCl en solution équivaut à 2 mosm/L, du fait de la dissociation du NaCl en ions. On comprend que pour un corps neutre ou un ion seul, 1 osmole = 1 mole. Par contre, pour une substance qui se dissocie en solution, 1 osmole = nombre d’ions * mole.

Précisions :

  • Osmolarité : osmoles de solutés par litre de solvant.
  • Osmolalité : osmoles de solutés par kilogramme de solvant (lorsque le solvant est l’eau, = osmolarité)

Le milliéquivalent correspond à la quantité d’ions requise pour annuler la charge d’un ion monovalent de charge opposée.

  • Ainsi, 1 meq/L d’ion monovalent (par exemple Na+) correspond à une concentration de 1 mmol/L.
  • Par contre, 1 meq/L d’ion divalent (par exemple Ca2+) correspond à une concentration de 0,5 mmol/L.

1 osmole de particules osmotiquement actives abaisse le point de congélation d’un liquide de 1 L de 1,86°C. Un osmomètre est un appareil qui sert à déterminer la concentration osmotique d’une solution (sang, urine) par cryoscopie (mesure du point de congélation).

  • Par exemple, si le point de congélation du plasma est -0,553°C, on a une concentration osmotique de 0,553/1,86, soit de 0,297 osm/L = 297 mosm/L

Contrôle de l'osmolarité sanguine

L’osmolarité sanguine est régulée.

  • Stimuli majeurs : hausse de l’osmolarité du plasma, xérostomie (bouche sèche)
  • Stimuli mineurs : baisse de la pression artérielle, hausse de l’angiotensine II.
  • L’hypothalamus détecte les changements dans l’osmolarité sanguine et va sécréter de l’ADH pour réabsorber l’eau. Il va également produire des hormones responsables de la sensation de la soif.

Les aquaporines, rappelons-le, sont de plusieurs types et se distinguent par leur distribution tissulaire, leur localisation membranaire et les molécules qu’elles peuvent transporter.

  • L’ADH favorise l’insertion de l’aquaporine 2 (AQP2) dans la membrane plasmique des cellules principales des tubules collecteurs du rein. Le processus est similaire à l’action de l’insuline sur le transporteur GLUT4 pour le glucose. L’ADH va venir se lier à un récepteur spécifique au niveau des cellules des tubules collecteurs du rein. Il y aura transduction du signal par une protéine G, formation d’AMPc qui, par phosphorylations successives, va phosphoryler l’AQP2. L’aquaporine pourra alors s’installer sur la membrane plasmique, la réabsorption d’eau augmentant alors.

Manifestations physiologiques et pathologiques de l'osmose

Plusieurs pathologies peuvent être liées à la physiologie de l’osmose : l’absorption épithéliale, les signes et complications du diabète, les diurétiques osmotiques, la diarrhée osmotique, l’intoxication à l’eau. L’eau a tendance à suivre les solutés pour les diluer. C’est ce qui explique la diarrhée chez une personne intolérante au lactose. La lactase n’est pas exprimée sur les cellules de l’épithélium intestinal. Le lactose ne peut pas être coupé en glucose et galactose, et donc ne peut pas être absorbé par les cellules intestinales. Il reste dans l’intestin et les molécules d’eau (qui normalement suivent le glucose et galactose dans les cellules) aussi, d’où la diarrhée.

La polyurie (urines abondantes et fréquentes) chez les personnes diabétiques : en temps normal, lors du passage du sang par un capillaire glomérulaire, le glucose va être réabsorbé au niveau du tube contourné proximal. Chez un diabétique, le niveau de glucose dans le sang est si élevé que le tube contourné proximal ne peut pas réabsorber toutes les molécules présentes (seul de réabsorption du glucose de 180 g / 100 mL). Le glucose va donc aller dans l’urine, entraînant avec lui des molécules d’eau.

  • Complications du diabète : hyperglycémie, diurèse osmotique et coma hyperglycémique hyperosmolaire. Cela survient surtout chez les sujets âgés, chez les personnes dont le diabète n’est pas contrôlé ou non connu, chez des patients en situation de stress, etc. On a alors une glycémie supérieure à 600 mg/dL et une osmolarité supérieure ou égale à 320 mosm/kg.
  • Si on corrige le déficit en insuline trop rapidement, le glucose qui va entrer dans les cellules vont attirer trop d’eau en même temps, ce qui causera une baisse du volume plasmique. Il est important de procéder graduellement et corriger l’hypovolémie.

Utilisation de diurétiques osmotiques (par exemple, le mannitol) à des fins thérapeutiques (osmothérapie) : le mannitol n’est pas réabsorbé dans le rein et se retrouve donc dans l’urine(augmentation de l’osmolarité du filtrat glomérulaire). Il va attirer des molécules de H2O, ce qui va permettre d’éliminer l’excès d’eaudans le corps. L’utilisation d’un tel médicament est indiquée pour augmenter la diurèse et diminuer l’œdème cérébral.

La déshydratation : ses causes sont des hémorragies, des brûlures graves, des vomissements prolongés, une diaphorèse (sueur abondante), un apport hydrique insuffisant et des troubles métaboliques (diabète). Lorsqu’une quantité excessive d’eau sort du liquide extracellulaire (dans le cas de diaphorèse, par exemple), il y a une augmentation de la pression osmotique du liquide extracellulaire et donc une sortie d’eau par osmose des cellules vers le liquide extracellulaire ; les cellules rétrécissent.

L’intoxication à l’eau (hydratation hypotonique) : elle est causée par une ingestion d’eau trop importante et en un laps de temps très court. Lorsqu’entre une quantité excessive d’eau dans le liquide extracellulaire, la pression osmotique du liquide extracellulaire diminue. Il y a donc entrée d’eau par osmose dans les cellules : celles-ci gonflent.

Étude des mécanismes d'adaptation cellulaire

Adaptation cellulaire à l’hyperosmolarité : nous sommes dans le cas où l’osmolarité extracellulaire OE est plus importante que l’osmolarité intracellulaire OI. Il y a une baisse du volume intracellulaire en réponse à ce déséquilibre. Pour rétablir le volume cellulaire, on peut envisager trois mécanismes :

  • Transport d’ions : faire entrer des ions dans la cellule (ce qui va attirer l’eau)
  • Production d’osmolytes : synthétiser du sorbitol, qui est emprisonné dans la cellule et qui crée aussi un appel d’eau
  • Transport d’osmolytes : faire entrer des amines dans la cellule, par exemple la taurine (de nouveau, création d’un appel d’eau)

Adaptation cellulaire à l’hypoosmolarité : en manque d’eau, les molécules de H2O vont être réabsorbées et les cellules gonflent. Elles vont expulser des osmolytes (taurine) ou des ions pour rétablir le volume intracellulaire.

Notion de tonicité

La tonicité est la capacité d’une solution de modifier le tonus ou la forme des cellules en agissant sur leur volume d’eau interne.

  • Dans une solution isotonique (297 mosm/L), il n’y aura aucun mouvement net d’eau.
  • Dans une solution hypotonique (< 297 mosm/L), il y a un mouvement net de H2O vers le milieu intracellulaire et donc un gonflement de la cellule.
  • Par opposition, dans une solution hypertonique (>297 mosm/L), le volume cellulaire diminue (affaissement).

Distinctions importantes :

  • L’osmolarité dépend de la concentration totale des solutés non diffusibles et diffusibles. Il s’agit d’une mesure.
  • La tonicité dépend de la concentration du soluté et de la perméabilité de la membrane au soluté. Il s’agit d’un effet sur la cellule, qui concerne uniquement les solutés qui ne diffusent pas.

Échanges

On se place au niveau d’un capillaire continu. Il existe deux pressions :

  • Pression hydrostatique : exercée par le sang contre le capillaire.
  • Pression oncotique attire le liquide interstitiel vers l'intérieur du capillaire, provient des protéines, les éléments non diffusibles du plasma.
    • On compte trois principales protéines dans le plasma (en ordre d’abondance) : l’albumine, les globulines et le fibrinogène.
    • Notons que de par l’effet Donnan, certains cations diffusibles sont retenus par les protéines et contribuent donc également à la pression oncotique.

On constate qu'à l'extrémité artérielle, la pression hydrostatique domine, d'où filtration nette. À l'extrémité veineuse, la pression oncotique domine, donc il y a réabsorption nette.

Il est possible de trouver une relation entre la concentration osmotique et la pression osmotique. On procède comme suit :

  • Un contenant d’eau est divisé par une membrane semi-perméable (imperméable au glucose mais perméable à l’eau). On ajoute du glucose dans la portion droite du contenant. Après ajout de glucose, il va y avoir un déplacement net d’eau vers la droite. La quantité d’eau augmente dans la portion de droite, ce qui se traduit par une montée de l’eau.
  • La pression osmotique est la pression que l’on devrait appliquer sur la colonne d’eau de droite pour empêcher la montée de l’eau. Elle correspond donc à la force d’attraction exercée par le glucose ou, plus généralement, par la solution contenant la plus grande concentration de soluté auquel la membrane est imperméable.
  • C’est une mesure indirecte des concentrations d’eau et de soluté d’une solution
    • Pression osmotique basse : beaucoup d’eau et peu de soluté
    • Pression osmotique haute : peu d’eau et beaucoup de soluté.
  • Retenons que la pression exercée par 1 mole d’une molécule non-dissociable dissoute dans un litre d’eau à 37°C est de 19,3 mmHg.  

On s’intéresse à présent aux échanges au niveau du capillaire glomérulaire :

  • Pression hydrostatique de 55 mmHg
  • Pression oncotique de 30 mmHg
  • Pression hydrostatique dans le tubule (car il y a du liquide dans la capsule glomérulaire) : 15 mmHg
  • La somme aboutit à une filtration nette.

Physiopathologie de l'œdème

L’œdème est une accumulation de liquide interstitiel (manifestation d’une fonction physiologique altérée).

Étudions certaines causes d’œdème de manière plus approfondie :

  • Insuffisance veineuse périphérique (ou thrombose veineuse s’il y a formation d’un caillot) : le sang artériel arrive à gauche et va vers la droite (schéma mental). S’il se forme un caillot du côté veineux, il va y avoir une augmentation de la pression hydrostatique à l’extrémité veineuse mais aussi à l’extrémité artérielle.
  • Œdème pulmonaire (insuffisance cardiaque gauche aiguë) : si le ventricule gauche est inefficace, il y aura une augmentation de la pression hydrostatique dans les poumons, d’où un œdème pulmonaire. Si le ventricule droit est inefficace, l’augmentation de la pression hydrostatique va se faire dans le réseau veineux (problème plus généralisé).
    • Explication physiopathologique de l’œdème pulmonaire : le sang passe du cœur droit aux capillaires sanguins, s’oxygène et retourne dans le cœur gauche. On comprend qu’une perte de fonction au niveau du cœur gauche signifie que ce dernier ne pourra pas pomper du sang dans tout l’organisme et donc qu’il restera du sang au niveau pulmonaire, d’où une hausse de la pression hydrostatique.
  • Insuffisance hépatique : manque de synthèse d’albumine diminue la pression oncotique.

Plus généralement, il existe quatre mécanismes d’œdème : hausse de la pression hydrostatique, baisse de la pression oncotique, hausse de la perméabilité vasculaire, blocage lymphatique. On résume le tout dans le tableau suivant.

↑ Pression hydro.

capillaire

↓ Pression oncotique capillaire ↑ Perméabilité paroi capillaire Obstruction lymphatique
  • Rétention de sel et d’eau par les reins
    • Insuffisance rénale (glomérulonéphrite)
    • Excès de minéralocorticoïdes
  • Augmentation de la pression veineuse
    • Insuffisance cardiaque
    • Obstruction veineuse
    • Diminution du retour veineux
  • Diminution de la résistance des artérioles
    • Chaleur excessive
    • Vasodilatateurs
  • Perte de protéines dans l’urine (protéinurie)
    • Syndrome néphrotique
  • Perte de protéines par bris de la barrière cutanée
    • Brûlures
    • Traumatismes
  • Défaut de production
    • Insuffisance hépatique
    • Malnutrition
  • Réaction immune (histamine)
  • Toxines
  • Infection bactérienne
  • Déficience en vitamine C surtout ; collagène
  • Ischémie prolongée
  • Brûlures
  • Cancer
  • Infections (filariasis)
  • Chirurgie (évidement axillaire)
  • Absence congénitale

Résumé

La membrane plasmique est très perméable à l’eau. Les molécules d’eau empruntent principalement les aquaporines (rapide ++). Ce transport peut être modulé dans certaines cellules.

Le déplacement net de l’eau (osmose) se produit lorsque l’osmolarité (concentration totale des solutés) du cytoplasme diffère de l’osmolarité du liquide extracellulaire. L’eau se déplace vers le compartiment avec la plus forte osmolarité. L’eau suit les solutés (absorption épithélium).

L’osmolarité du plasma contrôle la libération d’ADH et le réflexe de la soif.

Les cellules exposées à un milieu extracellulaire hypo/hyperosmolaire peuvent enclencher des mécanismes d’adaptation pour normaliser leur volume.

Les échanges liquidiens au niveau des capillaires de la microcirculation sont principalement dictés par la pression hydrostatique et la pression oncotique du plasma.

Causes d’œdème : ↑ pression hydrostatique du plasma, ↓ pression oncotique, ↑ perméabilité capillaire, ↓ retour lymphatique.

La signalisation hormonale

Les messagers chimiques

Les messagers chimiques assurent la coordination des différentes fonctions du corps. Il existe des centaines de ces molécules. Elles sont impliquées dans le développement embryonnaire, la différenciation sexuelle, la croissance, le métabolisme, la digestion, la régulation de la pression artérielle, la reproduction, la réponse immunitaire, la production de globules rouges, etc. Certains de leurs effets sont particulièrement importants :

  • Stimulation ou répression de l’expression des gènes
  • Stimulation de la libération d’hormones (par exocytose) : exemple des hormones hypothalamiques
  • Stimulation de la synthèse d’hormones
  • Altération de la perméabilité des membranes plasmiques : ADH augmente la perméabilité à l'eau au tubule collecteur rénal
  • Stimulation de la division cellulaire
  • Changements morphologiques

On distingue plusieurs classes de messagers chimiques, qui se distinguent d’abord par leur solubilité, ensuite par leur classe chimique :

  • Messagers hydrosolubles
    • Dérivés d’acides aminés
      • De tyrosine : dopamine, noradrénaline, adrénaline
      • De tryptophane : mélatonine
    • Peptides (< 100 AA) : hormones hypothalamiques
    • Protéines (> 100 AA) : hormones hypophysaires, facteurs de croissance
  • Messagers liposolubles
    • Hormones stéroïdiennes : hormones sexuelles, cortisol, vitamine D
    • Hormones thyroïdiennes : T3 et T4.

Mode d'action

Les messagers peuvent être libérés dans la circulation sanguine : c’est la voie endocrine

Les messagers peuvent être libérés dans le liquide interstitiel et avoir une action locale : c’est la voie paracrine.

On compte finalement les neurotransmetteurs, produits par des neurones, libérés dans la fente synaptique, et qui vont agir sur un récepteur postsynaptique.

Le récepteur est une protéine sur laquelle se fixe un messager chimique et qui déclenche alors une réponse biologique appropriée de la cellule.

La réponse cellulaire

Les récepteurs membranaires

La réponse cellulaire est fonction de la concentration de messager, la quantité de messager (car les récepteurs sont saturables) et l’affinité du messager pour le récepteur.

Les récepteurs ont une distribution tissulaire variée. Prenons comme exemple l’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien :

  • L’hypothalamus sécrète du CRF (Corticotropin-Releasing Factor) dont les récepteurs sont sur les cellules corticotropes de l’hypophyse antérieure
  • Ces cellules corticotropes produisent de l’ATCH (Adenocorticotropic Hormone), dont les récepteurs se situent au niveau de la surrénale.
  • La surrénale produit du cortisol ; on trouve des récepteurs de cortisol un peu partout dans le corps.

Une cellule peut exprimer différents types de récepteurs :

  • Cellule musculaire : récepteurs à acétylcholine permettent la contraction musculaire ; récepteurs à insuline permettent l’entrée de glucose
  • Cellule pariétale (estomac) : récepteurs à histamine et récepteurs à gastrine permettent tous deux la sécrétion de HCl.
  • Ainsi, certains récepteurs situés sur une même cellule peuvent être impliqués dans des voies totalement différentes. D’autres peuvent être impliqués dans deux voies jointives. Il est aussi possible d’avoir des récepteurs qui ont des effets opposés alors qu’ils sont situés sur la même cellule.

Spécificité d'interaction messagers-récepteurs

On étudie la spécificité des interactions messagers/récepteurs

  • Il est possible d’avoir un unique messager qui interagit avec un seul récepteur : c’est le cas des hormones hypothalamiques, hypophysaires et des stéroïdes.
  • On a aussi des messagers qui peuvent interagir avec plusieurs récepteurs : l’acétylcholine et certains autres transmetteurs
  • Finalement, il se peut que plusieurs messagers interagissent avec un même récepteur : c’est le cas des facteurs de croissances et d’autres messagers polypeptidiques.

Il existe plusieurs formes actives de récepteurs :

  • Monomère : le récepteur est constitué d’une seule protéine
  • Homodimère : deux récepteurs de même type s’agencent, formant un complexe
  • Hétérodimère : deux récepteurs différents s’associent, formant un complexe
  • Notons que les récepteurs sont inactifs en l’absence du messager. La grande majorité des récepteurs forment des complexes.

On étudie à présent les récepteurs membranaires. Il s’agit de protéines, donc de structures synthétisées à partir d’un gène. Le messager va interagit avec le récepteur et devenir actif.

  • Le récepteur peut être internalisé dans un endosome et peut soit être dégradé dans un lysosome, soit être recyclé.
  • Le récepteur peut être modifié de telle sorte qu’il est désensibilisé et donc ne répond plus à une interaction avec le messager.  
  • Distinction up et down regulation : dans le cas de la up-regulation, différents facteurs augmentent la synthèse des récepteurs. Dans le cas de down-regulation, l’activation du récepteur diminue sa présence au niveau de la membrane.
  • Les principaux types de récepteurs membranaires que nous allons étudier sont :
    • Récepteurs catalytiques :
      • Tyrosine kinase (messagers : insuline, EGF ou Epidermal Growth Factor, FGF ou Fibroblast Growth Factor)
      • Cytokine (messagers : GH ou Growth Hormone, PRL ou prolactine, cytokines)
      • Sérine/thréonine kinase (messagers : famille du TGFβpour Transforming Growth Factor β, par exemple l’AMH ou hormone anti-Müllérienne)
    • Récepteurs non catalytiques :
      • Récepteurs couplés aux protéines G (messagers : ACTH ou corticotropine, LH ou hormone luténisante, sécrétine et plusieurs autres)
      • Récepteurs ionotropiques : acétylcholine et autres neurotransmetteurs

Les récepteurs catalytiques

Un récepteur catalytique est un récepteur membranaire dont le domaine intracellulaire est doté d’une activité catalytique (enzyme).

  • Kinase : enzyme qui catalyse le transfert le groupement phosphate de l’ATP à :
    • Un acide aminé tyrosine (tyrosine kinase)
    • Un acide aminé sérine ou thréonine (sérine-thréonine kinase)
    • Ce transfert se fait au niveau du groupement hydroxyle des acides aminés
  • Guanylate cyclase : enzyme qui catalyse la conversion du GTP en GMP cyclique

La phosphorylation correspond au transfert de groupement phosphate

  • Phosphorylation (hétérophosphorylation) : le récepteur membranaire est activé par interaction avec le messager chimique. La fonction kinase de la partie intracellulaire du récepteur est activée et celle-ci va phosphoryler une protéine intracellulaire.
  • Transphosphorylation : nous avons une paire de récepteurs agencés en complexe. Suite à l’interaction du messager chimique avec le complexe, la fonction kinase intracellulaire de l’un des récepteurs est activée. Elle va phosphoryler un acide aminé de l’autre récepteur du complexe. Exemple du TGFβ.
  • Autophosphorylation : nous avons de nouveau une paire de récepteurs agencés en complexe. Suite à l’interaction du messager chimique avec le complexe, la fonction kinase de l’un des récepteurs est activée. Elle va phosphoryler un autre acide aminé de ce même récepteur.

La famille des récepteurs tyrosine kinase

Les récepteurs tyrosine kinase sont schématiquement composés de deux parties :

  • La partie extracellulaire, qui réagit avec les différents messagers chimiques (exemples : EFG, insuline, etc.). Cette partie possède une structure adaptée au messager ; elle est donc variable.
  • La partie intracellulaire, qui correspond à la fonction kinase du récepteur.

Les facteurs de croissance :

  • Il s’agit de protéines sécrétées par plusieurs types cellulaires
  • Ils agissent sur les cellules avoisinantes (paracrine) ou sur la cellule même qui les a produits (autocrine).
  • Effet sur la prolifération, la différenciation et plusieurs autres fonctions cellulaires.
  • Plusieurs familles, dont chacune compte plusieurs membres :
    • Epidermal Growth Factor : 10 membres
    • Fibroblast Growth Factor : 22 membres

Mécanisme d’action de l’insuline sur son récepteur tyrosine kinase :

  • Effets sur la prolifération, la transcription des gènes, la synthèse des protéines, du glycogène, des lipides, le métabolisme, le cycle cellulaire, le transport du glucose, etc.
  • Le récepteur à insuline est de type homodimère tyrosine kinase. Il est hétérotétramère (4 sous-unités : deux αet deux β).
    • Les sous-unités α sont exclusivement extracellulaires
    • Les sous-unités β sont à la fois intra et extracellulaires. Ils constituent la partie du récepteur associée à la membrane plasmique.
    • Le récepteur est inactif en l’absence d’insuline. La liaison de l’insuline à la portion extracellulaire du récepteur cause un changement de conformation du récepteur qui active ses fonctions kinase intracellulaires.
    • Les fonctions kinases conduisent à une transphosphorylation des sous-unités β.
    • Cette transphosphorylation induit de nouveaux changements de conformation par modification covalente (on se rappelle de la charge négative du groupement phosphate). Dans le cas de la tyrosine kinase, ces changements permettent à des protéines dites adaptatrices (ex : IRS, Shc) d’interagit avec les tyrosines phosphorylées (phosphotyrosines) du récepteur.
    • Les protéines adaptatrices sont ensuite phosphorylées par le récepteur et recrutent d’autres protéines.
      • L’une de ces protéines adaptatrices est l’IRS. L’IRS va interagir avec d’autres protéines, dont la PI3K, qui va venir phosphoryler la PIP2 (un phospholipide membranaire), qui devient alors PIP3. Akt va interagir avec le nouveau groupe phosphate de PIP3, ce qui induit des effets biologiques.
      • Une autre protéine adaptatrice permet d’activer la protéine Ras, qui va phosphoryler Raf, qui va phosphoryler MEK, qui va phosphoryler ERK : on parle de cascade de phosphorylation. Ici, il s’agit plus précisément de la voie des MAP kinases ou MAPK. La cible de ERK va être un facteur de transcription qui contrôle l’expression des gènes. Dans certains cancers, des protéines comme Ras et Raf sont mutées et vont stimuler la transcription de certains gènes, d’où les divisions anormales observées.

Résumons les principales caractéristiques des récepteurs de type tyrosine kinase :

  • Possèdent une fonction tyrosine kinase (TK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur.
  • La formation du complexe ligand-récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent leur fonction TK.
  • La fonction TK phosphoryle le récepteur.
  • Ces sites phosphorylés servent de site de liaison pour des protéines cellulaires dites adaptatrices.
  • Certaines protéines adaptatrices sont phosphorylées par la fonction TK des récepteurs, d’autres pas.
  • Les protéines adaptatrices recrutent d’autres protéines au complexe et activent diverses voies de signalisation.

Les récepteurs sérine-thréonine kinase

Il s’agit d’une famille avec deux types de récepteurs.

Il y a toujours formation d’un hétérodimère avec les deux types de récepteurs.

Parmi les ligands, on compte les TGFβ et l’AMH (hormone anti-müllérienne, hormone de différenciation de sexe).

Une des protéines activées par ces récepteurs est la SMAD4, mutée dans la polypose familiale (polypes de l’intestin) et dans certains cancers du pancréas. Une mutation des récepteurs est également présente dans le cas de la polypose familiale et dans le cas d’hypertension artérielle pulmonaire.

Mécanisme d’action :

  • On a un hétérodimère composé d’un récepteur de type 1 et d’un récepteur de type 2. Chaque récepteur a une fonction STK intracellulaire.
  • Après interaction avec le ligand, le domaine STK du récepteur de type 2 va être activé et phosphoryler le récepteur de type 1, l’activant alors.
  • Le récepteur de type 1 va phosphoryler un facteur de transcription, le SMAD, présenté par le SARA, lui-même ancré dans la membrane plasmique.
  • Le SMAD activé va se coupler au SMAD4 et aller au noyau pour réguler l’expression génétique.

Résumé des principales caractéristiques des récepteurs de type sérine-thréonine kinase :

  • Possèdent une fonction sérine-thréonine kinase (STK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur.
  • La formation du complexe ligand-récepteur entraîne un changement de conformation qui active la fonction STK du récepteur de type 2.
  • Le récepteur de type 2 phosphoryle le récepteur de type 1, ce qui active la fonction kinase du récepteur de type 1.
  • Une protéine SARA présente un facteur de transcription (SMAD) au récepteur de type 1, lequel phosphoryle la SMAD.
  • La SMAD phosphorylée forme un complexe contenant une SMAD partenaire (SMAD4), lequel complexe est déplacé au noyau où il module l’expression de gènes cibles.

Les récepteurs non catalytiques

Les récepteurs de cytokines

Les cytokines constituent une famille de messagers chimiques incluant l’EPO (stimule la formation des globules rouges), la GH, la PRL et les interleukines IL.

  • Les interleukines sont des polypeptidiques produits par les cellules du système immunitaire.
  • Les interférons sont des messagers polypeptidiques produits par différents types de cellules, en réponse à une infection virale ou bactérienne.

Les récepteurs de cytokines sont associés en homodimères.

Mécanisme d’action des récepteurs de cytokines :

  • Lorsque le ligand interagit avec un récepteur, celui-ci forme un dimère et change de conformation, ce qui permet aux récepteurs de transphosphoryler les protéines JAK (Janus Kinase, de type tyrosine kinase). Les JAK activés vont ensuite phosphoryler les récepteurs, ce qui va permettre à des protéines STAT de venir s’y lier. Ces protéines, une fois liées aux récepteurs, seront phosphorylées. Deux STATs se lient ensuite et sont transportées vers le noyau, régulant ainsi la transcription de gènes.
    • Liaison du ligand --> activation des JAK --> transphosphorylation des JAK --> phosphorylation des récepteurs --> recrutement et phosphorylation des STATs --> transport des STATs au noyau
  • Rétroinhibition des récepteurs de cytokines par les SOCs.
    • Les SOCS vont se fixer aux tyrosines phosphorylées des récepteurs ainsi qu’aux JAKs phosphorylés et ainsi inhiber leur action. Les SOCS seront ensuite dégradés.

Résumé des principales caractéristiques des récepteurs de type cytokine :

  • Ne possèdent pas de fonction kinase
  • Sont associés à des tyrosine kinases (JAK)
  • La formation du complexe ligand-récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent les JAK qui leur sont associés.
  • Les JAK activées phosphorylent les récepteurs.
  • Ces sites phosphorylés servent de sites de liaison pour un facteur de transcription (STAT).
  • JAK phosphoryle STAT.
  • STAT phosphorylée forme un dimère avec une autre STAT phosphorylée. Ce dimère est transporté au noyau où il module l’expression de gènes cibles.
Les récepteurs couplés à une protéine G (GPCR)

Exemple : le mécanisme d’action de l’hormone antidiurétique (ADH)

  • Dans la partie basale des cellules du tubule distal ou du tube collecteur, se trouve les récepteurs d’ADH. Celles-ci vont activer une protéine G, une adénylate cyclase, qui va synthétiser de l’AMPc à partir d’ATP. Ce second messager active la protéine kinase A qui va ensuite augmenter la quantité d’aquaporine au niveau apical de la cellule pour favoriser la rétention d’eau.

Les GPCR ont 7 domaines transmembranaires.

  • Elles sont composées de trois sous-unités : α, β et γ.

Dans la forme inactive du complexe, la sous-unité α est liée au GDP (guanosine diphosphate). L’interaction avec un GPCR entraîne l’échange du GDP pour le GTP et la dissociation du complexe αβγ.

Mécanisme d’action des GPCR :

  • Le messager (ou ligand) se lie au récepteur
  • Le récepteur interagit avec une protéine G
  • La sous-unité α de la protéine G échange le GDP pour le GTP et devient alors active
  • La sous-unité α se dissocie des sous-unités β et γ
  • La sous-unité α va ensuite interagir avec des protéines effectrices (protéines membranaires) et les activer.
Réponses cellulaires avec adénylate cyclase et AMP cyclique

Les principales protéines effectrices des protéines G sont l’adénylate cyclase et la phospholipase C.

  • Ces protéines effectrices génèrent des seconds messagers (notamment de l’AMPc) qui régulent une ou plusieurs protéines, induisant alors une réponse biologique.
  • La production de seconds messagers sert à amplifier le signal. Un messager se lie à un récepteur. Plusieurs protéines G sont activées. Chaque protéine G active une adénylate cyclase. Chaque adénylate cyclase génère des centaines de molécules d’AMPc. Chaque molécule d’AMPc active une protéine kinase A. Chaque protéine kinase A phosphoryle des centaines de protéines.

L’adénylate cyclase est une enzyme membranaire dont l’activité est modulée par les protéines G. La sous-unité α de la protéine G se lie en effet à l’adénylate cyclase. Elle catalyse la conversion d’ATP en AMPc. Les cibles de l’AMP cyclique sont surtout la protéine kinase A mais aussi certains canaux ioniques et autres protéines.

Nous avons résumé la voie par laquelle est formé l’AMP cyclique. Nous avons également rappelé que la principale cible de l’AMPc est la protéine kinase A. Il convient donc à présent de s’intéresser au mécanisme d’activation de cette protéine kinase A.

  • La protéine kinase A est un dimère. Chacune des deux parties de la molécule est subdivisée en deux sous-unités : la sous-unité catalytique C et la sous-unité régulatrice R. Chaque sous-unité R possède deux sites où peut venir se lier l’AMPc.
  • Une fois les 4 AMPc liés aux quatre sites des deux sous-unités, les sous-unités catalytiques sont activées et se détachent des sous-unités régulatrices.
  • Les sous-unités catalytiques pourront ensuite phosphoryler d’autres protéines.
    • Le facteur de transcription CREB : va réguler l’expression des gènes
    • Différentes enzymes, qui vont influer sur le métabolisme
    • Certains canaux, qui régissent les échanges transmembranaires.
Réponses cellulaires sans AMP cyclique

La voie du phosphatidylinositol :

  • Commence comme la voie de l’AMPc. Le ligand interagit avec le récepteur, la protéine G est activée (GDP remplacé par GTP sur la sous-unité α, qui se détache alors des sous-unités β et γ.
  • Par contre, la protéine effectrice de la sous-unité α n’est pas l’adénylate cyclase mais la phospholipase C.
  • La phospholipase C va hydrolyser un phospholipide membranaire, le PIP2, formant ainsi du DAG et de l’IP3.
    • Le DAG, liposoluble, active la protéine kinase C, qui va elle-même phosphoryler d’autres protéines intracellulaires, induisant des réponses biologiques.
    • L’IP3, hydrosoluble, va se rendre au réticulum endoplasmique. Elle va permettre l’ouverture d’un canal calcique ligand-dépendant, ce qui entraîne la sortie du calcium dans le cytoplasme. Ce calcium interagir avec la calmoduline (4 sites de liaison), entraînant un changement de conformation de la protéine. Elle va alors activer des protéines kinases, provoquant des réponses cellulaires variées.
Arrêt de la réponse biologique

La famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) est composée de plus de 1000 récepteurs de type GPCR, par exemple les récepteurs à la lumière au niveau des yeux, les récepteurs aux hormones hypothalamiques (ACTH, FSH, LH, TSH), au glucagon, à la gastrine, à la sécrétine, à l’angiotensine II, aux catécholamines, notamment l’adrénaline, aux neurotransmetteurs, aux ions Ca2+, aux phéromones.

Nous avons montré que la sous-unité α de la protéine G activée par le récepteur est celle qui induit les effets biologiques. Mais il importe de se questionner sur les mécanismes d’inactivation de cette sous-unité, qui permettent de stopper la réponse cellulaire. La réponse se trouve au sein même de la sous-unité α. Celle-ci possède une activité GTPase relativement lente. L’hydrolyse lente du GTP en GDP va causer l’inactivation de la protéine effectrice (car la sous-unité α ne sera plus active) et la restitution du complexe αβγ.

Toujours dans la perspective de l’interruption de la réponse biologique, il convient de s’interroger sur la dégradation de l’AMPc. Celui-ci, produit par l’adénylate cyclase, provoque des effets biologiques multiples. On comprend que l’inactivation de la protéine G ne saurait suffire à interrompre une réponse cellulaire lorsque les molécules d’AMPc sont toujours présentes. Pour remédier à ce problème, l’organisme présente des phosphodiestérases (PDE), enzymes qui hydrolysent une liaison phosphodiester. Cette famille d’une centaine de protéines est codée par 21 gènes. Certaines phosphodiestérases hydrolysent l’AMPc en ATP, d’autres le GMPc en GTP, certaines les deux.

D’un point de vue thérapeutique, il existe des inhibiteurs de PDE : la caféine, la théophylline, utilisée pour traiter certaines conditions respiratoires, le sildénafil (viagra), etc.

Étude de GPCR particuliers

Étude du récepteur de la thrombine (GPCR particulier) :

  • La thrombine joue un rôle dans la coagulation sanguine et l’activation des plaquettes.
  • Son récepteur n’est pas activé par un ligand extra-cellulaire mais par une portion du récepteur lui-même.
  • L’enzyme thrombine va couper le récepteur à un endroit précis, exposant des portions du récepteurs qui vont venir se lier à un autre site du récepteur. Cette interaction entre deux parties du récepteur permet son activation.
  • Plus formellement, le clivage de l’extrémité N-terminale des GPCR de type PAR (Protease-Activated Receptor) par la thrombine (une protéase) expose un ligand intégré au récepteur.

Mécanisme d’action de la guanylate cyclase (ANF)

  • Le récepteur ANF possède deux formes :
    • Une forme membranaire (facteur natriurétique de l’oreillette)
    • Une forme soluble : activée par le NO (nitric oxide)
    • Il catalyse la conversion de GTP (guanosine triphosphate) en GMP cyclique.

Importance médicale des récepteurs membranaires

Des anomalies des récepteurs membranaires peuvent causer des pathologies graves :

  • Le récepteur à HER2/neu peut être muté et provoquer une surexpression de gène, ce qui va se traduire par la surabondance du récepteur sur la membrane plasmique. Cela va contribuer à l’apparition d’un cancer du sein.
  • Un récepteur peut aussi être muté de telle sorte que son activité soit augmentée (activité constitutive) : on a alors une hyperactivation des voies de signalisation. C’est le cas du récepteur EGFR, muté dans le cancer du poumon.
  • Un récepteur muté peut aussi être muté de telle sorte que son activité diminue (est défectueuse). C’est le cas du récepteur à FGFR, muté dans l’achondroplasie, une forme de nanisme.

De nombreux traitements ciblent les récepteurs membranaires :

  • Des anticorps peuvent bloquer le messager
  • Des anticorps peuvent bloquer le récepteur.
  • Des antagonistes peuvent empêcher l’interaction ligand/récepteur.
  • Certaines molécules peuvent bloquer la partie kinase du récepteur.

Définitions :

  • Ligand : molécule qui se lie de manière réversible (non covalente) à un récepteur et qui altère sa forme et son activité.
  • Agoniste : ligand (synthétique) qui se lie à un récepteur et l’active (mime l’action d’une molécule naturelle).
  • Antagoniste : ligand qui n’active pas un récepteur et qui bloque ou diminue l’effet d’un agoniste.

Les récepteurs intracellulaires

Il s’agit entre autres de récepteurs nucléaires. Les messagers chimiques qui s’y lient sont liposolubles. L’interaction récepteur/ligand crée un complexe qui entre dans le noyau et régule l’expression des gènes.

Il existe 50 récepteurs nucléaires chez l’humain. Leur structure est toujours similaire : il existe un domaine de liaison au ligand et un domaine de liaison à l’ADN. L’activation du récepteur nucléaire résulte d’un changement de conformation induit par le ligand.

Les ligands peuvent être du cortisol, de l’aldostérone, des hormones sexuelles, du calcitriol, des hormones thyroïdiennes, des stéroïdes (testostérone, estradiol, etc.) et plusieurs autres.

Les récepteurs nucléaires forment toujours des dimères :

  • Homodimères pour les stéroïdes
  • Hétérodimères pour les autres. Dans le cas des hétérodimères, l’un des récepteurs est nécessairement le récepteur de RXR.

Les récepteurs nucléaires sont très spécifiques :

  • Récepteur GR pour le cortisol --> réponse GRE
  • Récepteur TR pour T3 --> réponse TRE
  • Récepteur AR pour DHT --> réponse ARE
  • Récepteur ER pour estradiol --> réponse ERE

Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires :

  • Le récepteur est activé par le messager : formation d’un complexe dimère de récepteurs / ligand. Ce complexe interagit avec l’élément de réponse. Il y aura alors recrutement de coactivateurs (CoA) qui vont activer (ou inhiber) la transcription du gène cible.

Implications thérapeutiques :

  • Les récepteurs nucléaires sont des cibles thérapeutiques utiles pour le traitement de maladies dont la progression est stimulée par les hormones sexuelles. Dans le cas de certains cancers du sein, les estrogènes accélèrent la prolifération cellulaire. Des antagonistes (par exemple, le tamoxifène, commercialisé sous le nom Tamofen) peuvent donc bloquer les récepteurs à estrogènes à ce niveau. Le tamoxifène se lie au récepteur des estrogènes (ER) mais il l’empêche d’adopter sa conformation active.

La signalisation neuronale

La propagation de l'influx nerveux

Les synapses : point où le potentiel d’action se transmet d’une cellule nerveuse à une autre ou d’un nerf moteur à une cellule musculaire

  • Synapse électrique : les potentiels d’action se propagent directement à travers des jonctions communicantes (contact direct entre les cellules). Les avantages sont la synchronisation et la rapidité de communication. Ces synapses existent dans le système nerveux central, dans le muscle cardiaque, les muscles lisses des viscères et chez l’embryon.

Synapse chimique : beaucoup plus nombreuses ; les cellules sont séparées par une fente synaptique. Le signal électrique est converti en signal chimique (exemple : la jonction neuromusculaire).

Un neurone est constitué de dendrites, d’un corps cellulaire (soma) et d’un axone.

  • Les dendrites reçoivent l’information nerveuse (les stimuli) via des synapses. Elles génèrent un potentiel gradué.
  • Le corps cellulaire intègre les stimuli.
  • L’axone débute au niveau du cône d’émergence (zone gâchette). Elle s’occupe de la transmission du signal nerveux par potentiel d’action. Le transfert de l’information s’effectue ensuite au niveau des synapses (neuro-neuronale, musculaire, glandulaire) avec libération de neurotransmetteurs (synapse chimique).

Rappel sur les gradients de concentration ioniques :

  • Le sodium, le chlore et le calcium sont beaucoup ont une plus forte concentration dans le milieu extracellulaire.
  • Le potassium a une concentration plus importante dans le cytosol que dans le milieu extracellulaire.

Les potentiels cellulaires

Le potentiel de repos

Le voltage est l’énergie potentielle électrique résultant de la séparation de charges de signe opposé (ions séparés par la membrane). Dans le cas d’une cellule, l’intérieur est négatif et l’extérieur est positif.

La différence de potentiel de part et d’autre de la membrane cellulaire au repos est appelée potentiel de repos. Il varie de -5 mV à -100 mV selon le type de cellules (neurones : -70 mV). On s’interroge sur les explications du potentiel membranaire de repos. On en distingue trois :

  • La pompe Na+/K+éjecte plus d’ions sodium qu’elle ne ramène d’ions potassium (3 contre 2). Ainsi, la pompe fait sortir plus de charges positives qu’elle n’en fait rentrer, ce qui contribue au potentiel d’action.
  • La perméabilité membranaire au potassium est supérieure à la perméabilité membranaire au sodium : on compte plus de canaux potassiques de suite. Dans les canaux, le flux net d’ions est en direction du gradient. Il y a donc une sortie nette de potassium et une entrée nette de sodium. Cependant, comme il y a plus de canaux potassiques que sodiques, il sort plus de cations qu’il n’en rentre, d’où le déséquilibre des charges.
  • Finalement, les protéines sont présentes en bien plus forte concentration dans le milieu intracellulaire.
  • Il en résulte une accumulation de charges de part et d’autre de la membrane, de telle sorte que le potentiel de repos est négatif.

Ainsi, le potentiel de membrane est dû à la répartition inégale des ions entre le cytoplasme et le liquide extracellulaire.

Notons cependant que le cytoplasme et le liquide extracellulaire sont neutres. Ce n’est qu’à proximité de la membrane plasmique qu’on peut parler de potentiel de repos.

Finalement, le voltage membranaire est attribuable à une infime fraction des ions présents (< 0,00003%).

Le potentiel gradué

Le potentiel de repos du neurone se situe à -70 mV.

  • Si un canal à Na+ à ouverture contrôlée s’ouvre, les ions sodium entrent dans la cellule. Cela provoque une dépolarisation (voltage membranaire se rapproche de zéro).
  • Si un canal à K+à ouverture contrôlée s’ouvre, les ions potassium sortent du cytoplasme, ce qui entraîne une hyperpolarisation.

On peut ainsi comprendre le potentiel gradué, qui se situe au niveau des dendrites.

  • Il s’agit d’une faible déviation du potentiel de repos. Si ce dernier devient moins négatif, on parle de dépolarisation ; s’il devient plus négatif, on parle d’hyperpolarisation.
  • L’amplitude du potentiel gradué est variable selon le stimulus.
  • Il se propage sur une courte distance car il est décrémentiel (son intensité diminue avec la distance). Pour comprendre cette diminution de l’intensité, considérons le schéma mental suivant :
    • On applique une dépolarisation à un endroit précis de la membrane d’un neurone. Les ions sodium vont entrer dans la cellule. Ceux-ci vont être attirés par les ions négatifs intracellulaires de part et d’autre de leur point d’entrée, mais également à l’endroit même où ils sont entrés. Les ions sodium vont donc se disperser dans le cytosol, induisant un retour au potentiel de repos.

Les canaux ioniques qui peuvent engendrer des potentiels gradués sont de deux types : ligand-dépendants et mécano-dépendants. Les canaux ioniques voltage-dépendants participent uniquement au potentiel d’action.

  • Par rapport aux canaux ioniques ligand-dépendants, on étudie à présent les ligands, qui correspondent à des neurotransmetteurs. Les neurotransmetteurs vont se lier aux canaux et les ouvrir, entraînant des mouvements d’ions soit excitateurs, soit inhibiteurs : on parle de potentiels post-synaptiques excitateurs ou inhibiteurs (PPSE ou PPSI).
  • Comme les ions se déplacent suivant leur gradient de concentration, il est clair que le sodium va être excitateur alors que le potassium ou le chlore seront inhibiteurs.

Le potentiel d'action

Le potentiel d’action est une inversion brève et complète du potentiel de membrane. Il se produit uniquement dans des cellules excitables (neurones et myocytes) et survient lorsqu’un stimulus dépolarise la membrane plasmique jusqu’au seuil d’excitation.

Les canaux ioniques impliqués dans la production d’un potentiel d’action sont présents en grande concentration du cône d’émergence de l’axone jusqu’à son extrémité. On distingue :

  • Les canaux à Na+voltage-dépendants (NaV) : il possède une barrière d’activation de son côté extracellulaire, un filtre de sélectivité en son centre et une barrière d’inactivation de son côté intracellulaire. Son fonctionnement est le suivant :
    • Au repos, la barrière d’activation est fermée et la barrière d’inactivation est ouverte. Il n’y a pas de mouvement d’ions sodium de part et d’autre de la membrane
    • Lorsque le canal est ouvert (activé), la barrière d’activation s’ouvre et les ions sodium peuvent traverser la membrane plasmique.
    • Le canal s’inactive ensuite de lui-même. Sa barrière d’inactivation se ferme même si sa barrière d’activation demeure ouverte.
    • Les canaux à K+voltage-dépendants. Ils possèdent une barrière unique, du côté intracellulaire du canal. Leur fonctionnement est le suivant :
      • Au repos, la barrière est fermée.
      • Lorsque le canal est activé, sa barrière s’ouvre et laisse passer les ions potassium.
    • Notons que ces canaux sont voltage-dépendants, donc sensibles aux charges.

Notion de seuil d’excitation : il s’agit de l’intensité minimale du stimulus nécessaire pour produire un potentiel d’action (entraîner l’ouverture des canaux à Na+). Il est égal à environ -55 mV. Le seuil d’excitation découle de l’aspect voltage-dépendant des canaux ioniques impliqués dans la conduction des charges.

Le potentiel d’action obéit à la loi du tout ou rien et est d’amplitude constante.

Intégration des potentiels post-synaptiques :

  • Sommation temporelle : même neurone présynaptique, décharges rapprochées.
  • Sommation spatiale : différents neurones présynaptiques, décharges synchrones. Il est possible que des PPSE se somment à des PPSI et ne permettent pas la naissance de potentiel d’action.
Les phases du potentiel d'action

Dépolarisation : première phase du potentiel d’action, il correspond à un changement de conformation du canal à Na+correspondant à l’ouverture de la barrière d’activation couplée à la fermeture de la barrière d’inactivation 10-4secondes plus tard (ce qui stoppe le potentiel d’action). Plus précisément :

  • La dépolarisation de la membrane plasmique entraîne l’ouverture de la vanne d’activation des canaux sodium voltage-dépendants, ce qui augmente la perméabilité de la membrane plasmique et l’entrée du Na+.
  • L’entrée du Na+accentue la dépolarisation et entraîne l’activation de nouveaux canaux à Na+
    • Ouverture de la vanne d’activation du canal --> entrée du Na+ --> augmentation de la dépolarisation
  • Le potentiel de membrane devient de moins en moins négatif puis il devient positif.
  • La dépolarisation provoque la fermeture de la vanne d’inactivation des canaux sodium voltage-dépendants.

Repolarisation :

  • Phase précoce : la dépolarisation a causé un changement de conformation du canal à K+et sa barrière d’activation s’ouvre lentement. Les canaux à K+ commencent à s’ouvrir en même temps que la vanne d’inactivation des canaux à Na+se referme. On a alors perte de charges positives et donc, progressivement, diminution du potentiel de membrane.
  • À la fin de la repolarisation s’ouvre la vanne d’inactivation des canaux à Na+et se referme la vanne d’activation. On retrouve alors la conformation initiale.
  • Ainsi, la dépolarisation cause l’ouverture (lente) des canaux potassium voltage-dépendants, ce qui entraîne la sortie du potassium. Le ralentissement de l’entrée du Na+(dû à la fermeture de la vanne d’inactivation des canaux sodium voltage-dépendants) et l’accélération de la sortie du K+vont établir le potentiel de repos de la membrane (le cytosol redevient négatif relativement au liquide extracellulaire). La repolarisation entraîne l’ouverture de la vanne d’inactivation des canaux sodium voltage-dépendants et la fermeture de leur vanne d’activation.

Hyperpolarisation

  • Dans certains cas, les canaux à potassium sont ouverts plus longtemps. La sortie excessive des ions K+cause une hyperpolarisation.
  • La Na+/K+ATPase rétablit la distribution des charges de part et d’autre de la membrane, modifiée par le potentiel d’action. Notons que les déséquilibres ioniques sont minimes car la quantité d’ions requise pour générer un potentiel d’action est très faible. Un neurone pourrait ainsi transmettre de 100 000 à 50 000 000 influx nerveux avant que le déséquilibre ionique ne nuise à la production d’un potentiel d’action.

Révision :

  • Dépolarisation – NaV : ouverture de la vanne d’activation et entrée du Na+(canal activé)
  • Repolarisation précoce :
    • NaV : fermeture vanne d’inactivation (canal inactivé)
    • KV : ouverture vanne d’activation àsortie du K+
    • Repolarisation tardive :
      • NaV : retour des vannes à la conformation de repos.
      • KV : fermeture de la vanne d’activation.

Capsule thérapeutique : certaines molécules naturelles et thérapeutiques peuvent moduler les canaux à sodium voltage-dépendants (lidocaïne, tétrodotoxine, anticonvulsants).

La période réfractaire : période requise pour qu’une cellule excitable redevienne apte à engendrer un autre potentiel d’action.

  • Période réfractaire absolue : la génération d’un deuxième potentiel d’action est impossible. Cette période dure de l’ouverture des vannes d’activation à la fermeture des vannes d’inactivation des canaux à Na+. Elle dure de 0,4 à 4 ms selon les neurones et détermine la fréquence maximale des influx nerveux (10 à 1000 par seconde).
  • Période réfractaire relative : elle correspond à la période durant laquelle les canaux à sodium sont inactivés ou au repos et les canaux à potassium sont ouverts. Le seuil d’excitation est plus élevé durant cette période mais il est toujours possible de faire naître un potentiel d’action si le stimulus est plus important.

Propagation du potentiel d’action dans les neurones :

  • Dendrites : les dépolarisations (potentiels gradués) produites par des canaux sensibles à un ligand ou mécano-sensibles se propagent vers le soma.
  • Zone gâchette : si les dépolarisations atteignent le seuil d’excitation, elles vont déclencher un potentiel d’action. C’est à ce niveaux que se somment les PPSI et les PPSE
  • Axone : le potentiel d’action se propage le long de l’axone dans une seule direction (la membrane plasmique est réfractaire à l’arrière du front). Dans un neurone myélinisé, les canaux à sodium et potassium voltage-dépendants sont uniquement présents au niveau des nœuds de Ranvier. Du fait de l’effet isolant de la gaine de myéline, l’influx fait des sauts d’un nœud de Ranvier au prochain à travers le liquide intracellulaire : on parle de conduction saltatoire, (100 m/s). Ce mécanisme est plus économique car on a besoin de moins de pompes sodium-potassium pour rétablir l’équilibre ionique.

La synapse chimique

L’arrivée du potentiel d’action dans le bouton terminal entraîne l’ouverture des canaux à Ca2+sensibles au voltage.

L’entrée du calcium déclenche l’exocytose des vésicules contenant des neurotransmetteurs (Ca2+ interagit avec synaptotagmin, ce qui ouvre un pore). On compte environ 125 vésicules d’acétylcholine par PA et environ 104 molécules d’ACh par vésicule. Les neurotransmetteurs se lient à leurs récepteurs et ouvrent des canaux ioniques, générant un potentiel post-synaptique.

L’acétylcholine est le neurotransmetteur de la jonction musculaire (plaque motrice).

  • Au niveau du muscle, la production du potentiel d’action est différente. Il se crée d’abord un potentiel de plaque motrice (PPM), une dépolarisation causée par l’ouverture des canaux ioniques ligand-dépendants. Le PPM n’est pas un potentiel gradué : il est toujours suffisamment fort pour déclencher un potentiel d’action. Cela est dû à la très grande quantité d’acétylcholine libérée par le neurone présynaptique. Le PPM se répand dans les deux directions jusqu’à une zone où sont présents des canaux sodium et potassium. L’ouverture des canaux à Na+voltage-dépendants engendre le potentiel d’action.
  • Le potentiel d’action musculaire se propage vers chaque extrémité du myocyte à une vitesse de 3 à 5 m/s. La contraction est donc symétrique.
    • Pour que la contraction se fasse uniformément dans le cytoplasme (et pas uniquement à proximité de la membrane), le potentiel d’action emprunte des tubules T, invaginations de la membrane plasmique, ce qui cause une libération de calcium à partir du réticulum sarcoplasmique.
    • Le calcium libéré va se fixer à la troponine : cela va permettre le glissement des fibres d’actine sur celles de myosine. Il va ensuite réintégrer le réticulum sarcoplasmique à l’aide d’une pompe à calcium.
  • Le potentiel d’action musculaire est plus long que celui neuronal. On y observe une sorte de plateau, dû au calcium (l’ouverture des canaux à calcium est plus lente que les canaux à sodium).
Les neurotransmetteurs

L’oxyde nitrique (NO) joue un rôle primordial dans la forme soluble du récepteur à ANF (de type guanylate cyclase), qui catalyse la conversion du GTP en GMP cyclique.

  • Synthèse : l’acétylcholine active une protéine G, qui forme de l’IP3, ce qui va engendrer la sortie de calcium du réticulum endoplasmique. Le calcium active la calmoduline, qui active l’oxyde nitrique synthase (synthétise l’oxyde nitrique à partir d’arginine). La nitroglycérine (antiangineux) peut aussi former de l’oxyde nitrique.
  • Action : le NO va activer la guanylate cyclase et il y aura conversion de GTP en GMPc, qui va ensuite activer la protéine kinase G, causant une vasodilatation.
  • Notons que la phosphodiestérase permet de dégrader le GMPc en GMP. Le viagra a une action inhibitrice sur le PDE, ce qui prolonge la vasodilatation.

Biosynthèse des neurotransmetteurs : ils sont synthétisés dans le corps cellulaire (neurotransmetteurs polypeptidiques) puis stockés dans des vésicules au niveau du bouton synaptique. Certains petits neurotransmetteurs peuvent aussi être synthétisés au niveau du bouton synaptique.

Synthèse et entreposage de l’acétylcholine :

  • L’ACh est synthétisé dans le bouton terminal à partir d’acétyl-CoA et de choline (enzyme CAT). Elle est ensuite stockée avant d’être libérée.
  • L’acétylcholine interagit avec deux types de récepteurs :
    • Nicotiniques (ionotropiques) : canal ligand-dépendant (dont l’ouverture est contrôlée par l’ACh). La nicotine peut aussi s’y fixer. On trouve de tels récepteurs au niveau des jonctions neuro-musculaires et du système nerveux autonome.
    • Muscariniques (métabotropiques) : il s’agit de GPCR ; présents dans le système nerveux autonome. Ces récepteurs sont beaucoup plus lents.

Effet du neurotransmetteur sur la cellule post-synaptique (exemple de l’acétylcholine) :

  • Au niveau des muscles squelettiques (système somatique), nous avons des récepteurs nicotiniques : la dépolarisation cause une contraction.
  • Au niveau du cœur (système parasympathique), nous avons des récepteurs muscariniques : nous avons une hyperpolarisation (sortie de potassium) et donc une diminution du rythme cardiaque.

Un neurotransmetteur donné peut se lier à différents récepteurs :

Neurotransmetteur Récepteur ionotropique Récepteur métabotropique
Acétylcholine Nicotinique Muscarinique
Noradrénaline α1, α2, β1, β2, β3
GABA GABAA GABAB
Glutamate AMPA, NMDA GRM (n = 8)

Un récepteur de type GPCR peut réguler l’ouverture d’un canal :

  • Par l’entremise d’une protéine G
  • Par l’entremise d’un second messager
  • Par une protéine kinase activée par un second messager.

Les récepteurs olfactifs sont de type GPCR. Les molécules odorantes interagissent avec le récepteur. L’AMPc permet d’ouvrir des canaux AMPc-dépendants : on a entrée de sodium et de calcium et donc dépolarisation.

Devenir de l’acétylcholine (jonction neuromusculaire) :

  • Les neurotransmetteurs peuvent interagir avec l’acétylcholinesterase (AChE) : il va y avoir dégradation de l’ACh en choline et acétate. La choline sera recapturée par le Choline Transporter (CHT1), apparenté au SGLT, et servira à la synthèse de l’ACh. Des inhibiteurs de l’AChE sont certains médicaments ou organophosphates (pesticides, etc.).
  • Dans d’autres cas, les neurorécepteurs peuvent interagir avec un autorécepteur (récepteur présynaptique), qui va ensuite moduler soit la synthèse du neurotransmetteur, soit sa libération.
  • D’autres neurotransmetteurs peuvent être recapturés en entier et dégradés dans le neurone présynaptique.
  • D’autres, enfin, seront capturés par un cotransporteur d’un astroccyte et dégradés dans les astrocytes.

Mécanisme d’action de la toxine botulinique (botox) : elle s’attaque aux protéines SNARE et les dégrade (exocytose impossible).