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Notre compréhension de chacune des sciences biologiques est renforcée par l'étude de la biochimie et de la biologie moléculaire. Au cours des dernières décennies, les progrès des techniques de laboratoire pour l'étude de ces sciences microscopiques nous ont conduits à une meilleure compréhension du dogme central de la [[Biologie moléculaire|biologie moléculaire]] - que [[ADN|l'ADN]] transcrit l'[[ARN]] qui est ensuite traduit en [[protéine]]. Comprendre la synthèse des protéines, communément appelée la [[traduction]], est primordial dans l'étude de divers domaines médicaux, de la base moléculaire des [[Maladies génétiques|maladies génétiques]] au développement d'[[antibiotique]]<nowiki/>s en passant par l'expression de protéines recombinantes sous forme de médicaments ou de réactifs de laboratoire clinique. En tant que l'un des concepts fondamentaux de la biologie, la synthèse des protéines est suffisamment complexe pour que beaucoup pensent qu'elle a évolué une fois, donnant aux machines de synthèse des protéines de tous les organismes de la planète une ascendance commune. En dépit de certaines similitudes sous-jacentes dans leur mécanisme, la synthèse des protéines dans les trois principales lignées de descendance (bactéries, archées et eucaryotes) a divergé au point que des différences mécanismes moléculaires importantes sont apparues. La science a modifié bon nombre de ces composés qui ciblent la traduction chez les microbes pathogènes pour une utilisation en clinique comme antibiotiques. Au fur et à mesure que notre compréhension des mécanismes de la synthèse des protéines continue de croître, il y aura probablement d'innombrables applications supplémentaires en médecine, en recherche et en industrie.<ref name=":0">{{Citation d'un lien web|langue=en|nom1=Je|prénom1=Hoerter|nom2=Sr|prénom2=Ellis|titre=Biochemistry, Protein Synthesis|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31424745/|site=PubMed|date=2020 Jan|pmid=31424745|consulté le=2020-08-10}}</ref>
Notre compréhension de chacune des sciences biologiques est renforcée par l'étude de la biochimie et de la biologie moléculaire. Au cours des dernières décennies, les progrès des techniques de laboratoire pour l'étude de ces sciences microscopiques nous ont conduits à une meilleure compréhension du dogme central de la [[Biologie moléculaire|biologie moléculaire]] - la transcription de l'[[ADN]] en [[ARNm]] qui est ensuite traduit en protéine. Comprendre la synthèse des protéines, communément appelée la [[traduction]], est primordial dans l'étude de divers domaines médicaux, de la base moléculaire des [[Maladies génétiques|maladies génétiques]] au développement d'[[antibiotique]]<nowiki/>s en passant par l'expression de protéines recombinantes sous forme de médicaments ou de réactifs de laboratoire clinique. En tant que l'un des concepts fondamentaux de la biologie, la synthèse des protéines est suffisamment complexe pour que beaucoup pensent qu'elle a évolué une fois, donnant aux machines de synthèse des protéines de tous les organismes de la planète une ascendance commune. En dépit de certaines similitudes sous-jacentes dans leur mécanisme, la synthèse des protéines dans les trois principaux règnes (bactéries, archées et eucaryotes) a divergé au point que des différences au niveau des mécanismes moléculaires sont apparues. La science a modifié bon nombre de ces composés qui ciblent la traduction chez les microbes pathogènes pour une utilisation en clinique comme [[antibiotiques]]. Au fur et à mesure que notre compréhension des mécanismes de la synthèse des protéines continue de croître, il y aura probablement d'innombrables applications supplémentaires en médecine, en recherche et en industrie.<ref name=":0">{{Citation d'un lien web|langue=en|nom1=Je|prénom1=Hoerter|nom2=Sr|prénom2=Ellis|titre=Biochemistry, Protein Synthesis|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31424745/|site=PubMed|date=2020 Jan|pmid=31424745|consulté le=2020-08-10}}</ref>


La synthèse des protéines implique une interaction complexe de nombreuses macromolécules.  
La synthèse des protéines implique une interaction complexe de nombreuses macromolécules.  
# [[Ribosomes]]:  
# [[Ribosomes]]:  
#* Le ribosome eucaryote (80S) a deux sous-unités: une petite sous-unité 40S et une grande sous-unité 60S. Il existe plusieurs sites d'importance fonctionnelle sur le ribosome, mais les plus importants sont les sites A (aminoacyle), P (peptidyle) et E (sortie). Le ribosome eucaryote est un complexe de ribonucléoprotéines composé de quatre ARN ribosomaux ([[ARNr]]) et de 80 protéines. De nombreuses fonctions du ribosome, y compris la catalyse de la formation de liaisons peptidiques, sont attribuées à l'ARNr plutôt qu'aux protéines ribosomales, qui jouent plutôt un rôle principal dans l'assemblage des sous-unités. Les ribosomes peuvent se localiser aux membranes du réticulum endoplasmique ou à l'état libre à l'intérieur du cytoplasme.<ref name=":1">{{Citation d'un article|prénom1=T. Martin|nom1=Schmeing|prénom2=V.|nom2=Ramakrishnan|titre=What recent ribosome structures have revealed about the mechanism of translation|périodique=Nature|volume=461|numéro=7268|date=2009-10-29|issn=1476-4687|pmid=19838167|doi=10.1038/nature08403|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19838167/|consulté le=2020-08-10|pages=1234–1242}}</ref> Les cellules eucaryotes contiennent un deuxième type de ribosome présent dans la mitochondrie, qui maintient un système de synthèse protéique distinct de celui trouvé dans le cytoplasme. Malgré leur présence dans les cellules eucaryotes, les origines du ribosome mitochondrial sont homologues aux bactéries, conformément à la théorie endosymbiote des origines mitochondriales. Des précautions doivent être prises au cours du développement des antibiotiques pour éviter de cibler les caractéristiques du ribosome mitochondrial partagé avec les ribosomes bactériens.<ref name=":0" />
#* Le ribosome eucaryote (80S) a deux sous-unités: une petite sous-unité 40S et une grande sous-unité 60S. Il existe plusieurs sites d'importance fonctionnelle sur le ribosome, mais les plus importants sont les sites A (aminoacyle), P (peptidyle) et E (sortie). Le ribosome eucaryote est un complexe de ribonucléoprotéines composé de quatre ARN ribosomaux ([[ARNr]]) et de 80 protéines. De nombreuses fonctions du ribosome, y compris la catalyse de la formation de liaisons peptidiques, sont attribuées à l'ARNr plutôt qu'aux protéines ribosomales, qui jouent plutôt un rôle principal dans l'assemblage des sous-unités. Les ribosomes peuvent se localiser aux membranes du réticulum endoplasmique ou à l'état libre à l'intérieur du cytoplasme.<ref name=":1">{{Citation d'un article|prénom1=T. Martin|nom1=Schmeing|prénom2=V.|nom2=Ramakrishnan|titre=What recent ribosome structures have revealed about the mechanism of translation|périodique=Nature|volume=461|numéro=7268|date=2009-10-29|issn=1476-4687|pmid=19838167|doi=10.1038/nature08403|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19838167/|consulté le=2020-08-10|pages=1234–1242}}</ref> Les cellules eucaryotes contiennent un deuxième type de ribosome présent dans la mitochondrie, qui maintient un système de synthèse protéique distinct de celui trouvé dans le cytoplasme. Malgré leur présence dans les cellules eucaryotes, les origines du ribosome mitochondrial sont homologues aux bactéries, conformément à la théorie endosymbiose des origines mitochondriales. Des précautions doivent être prises au cours du développement des antibiotiques pour éviter de cibler les caractéristiques du ribosome mitochondrial partagé avec les ribosomes bactériens.<ref name=":0" />
#* Les ribosomes bactériens (70S) ont deux sous-unités, 30S et 50S. En général, les ribosomes bactériens sont plus petits que leurs homologues eucaryotes, comprenant moins de protéines ribosomales (55) et des ARNr plus courts (trois au total). Certaines régions d'ARNr et certaines des protéines ribosomales restent conservées entre les bactéries et les eucaryotes. D'autres régions d'ARNr et de protéines sont uniques aux eucaryotes ou aux bactéries et expliquent en partie les différences de mécanismes de synthèse des protéines discutées ci-dessus.
#* Les ribosomes bactériens (70S) ont deux sous-unités, 30S et 50S. En général, les ribosomes bactériens sont plus petits que leurs homologues eucaryotes, comprenant moins de protéines ribosomales (55) et des ARNr plus courts (trois au total). Certaines régions d'ARNr et certaines des protéines ribosomales restent conservées entre les bactéries et les eucaryotes. D'autres régions d'ARNr et de protéines sont uniques aux eucaryotes ou aux bactéries et expliquent en partie les différences de mécanismes de synthèse des protéines discutées ci-dessus.
# ARN messager ([[ARNm]]):  
# ARN messager ([[ARNm]]):  
#* L'ARNm est un autre type d'acide ribonucléique qui est utilisé par le ribosome afin d'être traduit en protéine. Il contient des parties de séquences non codantes et codantes. La séquence de codage regroupe les [[nucléotides]] en [[codons]], qui sont trois nucléotides spécifiques qui correspondent à un acide aminé particulier spécifié par le code génétique.<ref name=":2">{{Citation d'un article|prénom1=Nancy T.|nom1=Chee|prénom2=Ines|nom2=Lohse|prénom3=Shaun P.|nom3=Brothers|titre=mRNA-to-protein translation in hypoxia|périodique=Molecular Cancer|volume=18|numéro=1|date=03 30, 2019|issn=1476-4598|pmid=30925920|pmcid=6441220|doi=10.1186/s12943-019-0968-4|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30925920/|consulté le=2020-08-10|pages=49}}</ref>
#* L'ARNm est un autre type d'acide ribonucléique qui est utilisé par le ribosome afin d'être traduit en protéine. Il contient des parties de séquences non codantes et codantes. La séquence de codage regroupe les [[nucléotides]] en [[codons]], qui sont trois nucléotides spécifiques qui correspondent à un acide aminé spécifique spécifié par le code génétique.<ref name=":2">{{Citation d'un article|prénom1=Nancy T.|nom1=Chee|prénom2=Ines|nom2=Lohse|prénom3=Shaun P.|nom3=Brothers|titre=mRNA-to-protein translation in hypoxia|périodique=Molecular Cancer|volume=18|numéro=1|date=03 30, 2019|issn=1476-4598|pmid=30925920|pmcid=6441220|doi=10.1186/s12943-019-0968-4|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30925920/|consulté le=2020-08-10|pages=49}}</ref>
# ARN de transfert ([[ARNt]]):  
# ARN de transfert ([[ARNt]]):  
#* Les ARNt sont des adaptateurs reliant la séquence nucléotidique trouvée dans les ARNm à la séquence d'acides aminés trouvée dans une protéine en synthèse. Les ARN de transfert possèdent une structure secondaire semblable à la feuille de trèfle avec un acide aminé lié à son extrémité 3' par une liaison ester et un tronçon de trois nucléotides à la base de la feuille de trèfle appelée [[anticodon]]. Les trois bases de la paire de bases anticodon est complémentaires avec des séquences de codons dans un ARNm au cours du processus de traduction. Cette interaction d'appariement de bases joue un rôle essentiel dans la lecture du code génétique de l'ARNm à la protéine. Il existe 20 aminoacyl-ARNt synthétases différentes, une pour chacun des 20 acides aminés essentiels. Une fois qu'un acide aminé se lie à son ARNt apparenté, il est appelé ARNt aminoacyle, ou ARNt chargé. <ref name=":3">{{Citation d'un article|prénom1=Ajith|nom1=Harish|prénom2=Gustavo|nom2=Caetano-Anollés|titre=Ribosomal history reveals origins of modern protein synthesis|périodique=PloS One|volume=7|numéro=3|date=2012|issn=1932-6203|pmid=22427882|pmcid=3299690|doi=10.1371/journal.pone.0032776|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22427882/|consulté le=2020-08-10|pages=e32776}}</ref>
#* Les ARNt sont des adaptateurs reliant la séquence nucléotidique trouvée dans les ARNm à la séquence d'acides aminés trouvée dans une protéine en synthèse. Les ARN de transfert possèdent une structure secondaire semblable à la feuille de trèfle avec un acide aminé lié à son extrémité 3' par une liaison ester et un tronçon de trois nucléotides à la base de la feuille de trèfle appelée [[anticodon]]. Les trois bases de la paire de bases anticodon sont complémentaires avec des séquences de codon dans un ARNm au cours du processus de traduction. Cette interaction d'appariement de bases joue un rôle essentiel dans la lecture du code génétique. Il existe 20 aminoacyl-ARNt synthétases différentes, une pour chacun des 20 acides aminés essentiels. Une fois qu'un acide aminé se lie à son ARNt apparenté, il est appelé ARNt aminoacyle, ou ARNt chargé. <ref name=":3">{{Citation d'un article|prénom1=Ajith|nom1=Harish|prénom2=Gustavo|nom2=Caetano-Anollés|titre=Ribosomal history reveals origins of modern protein synthesis|périodique=PloS One|volume=7|numéro=3|date=2012|issn=1932-6203|pmid=22427882|pmcid=3299690|doi=10.1371/journal.pone.0032776|lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22427882/|consulté le=2020-08-10|pages=e32776}}</ref>
# Facteurs protéiques:
# Facteurs protéiques:
#* Le processus de synthèse des protéines nécessite plusieurs protéines non ribosomales qui participent de manière transitoire pendant les phases d'initiation, d'élongation et de terminaison de la synthèse des protéines. Ces facteurs sont nommés pour la phase dans laquelle ils fonctionnent (par exemple, facteur d'initiation eucaryote 2, eIF2). <ref name=":2" /><ref name=":0" />
#* Le processus de synthèse des protéines nécessite plusieurs protéines non ribosomales qui participent de manière transitoire pendant les phases d'initiation, d'élongation et de terminaison de la synthèse des protéines. Ces facteurs sont nommés pour la phase dans laquelle ils fonctionnent (par exemple, facteur d'initiation eucaryote 2, eIF2). <ref name=":2" />
La séquence du code génétique est constituée de trois nucléotides codés à l'origine pour le génome d'un organisme qui spécifie les acides aminés individuels trouvés dans les protéines. Il existe 20 acides aminés essentiels utilisés par la machinerie de synthèse des protéines et 64 permutations de séquence potentielles des quatre bases utilisées pour spécifier les 20 acides aminés. Les premières études ont révélé que le code était dégénéré, avec de nombreux acides aminés spécifiques par de multiples combinaisons à 3 bases. En général, lorsque plusieurs codons spécifient un seul acide aminé, la dégénérescence se trouve à la troisième position ou position vacillante. 61 des 64 permutations de séquence sont spécifiques à des acides aminés, tandis que trois des permutations de séquence servent de codons d'arrêt pour terminer la synthèse des protéines. Alors qu'au départ, on pensait qu'il en était de même pour tous les organismes vivants, les scientifiques savent maintenant qu'il existe un petit nombre d'écarts par rapport au code universel que l'on trouve dans les mitochondries et les espèces bactériennes spécifiques.
La séquence du code génétique est constituée de trois nucléotides codés à l'origine pour le génome d'un organisme qui spécifie les acides aminés individuels trouvés dans les protéines. Il existe 20 acides aminés essentiels utilisés par la machinerie de synthèse des protéines et 64 permutations de séquence potentielles des quatre bases utilisées pour spécifier les 20 acides aminés. Les premières études ont révélé que le code était dégénéré, avec de nombreux acides aminés spécifiques par de multiples combinaisons à trois bases. En général, lorsque plusieurs codons spécifient un seul acide aminé, la dégénérescence se trouve à la troisième position ou position vacillante. 61 des 64 permutations de séquence sont spécifiques à des acides aminés, tandis que trois des permutations de séquence servent de codons d'arrêt pour terminer la synthèse des protéines. Alors qu'au départ, on pensait qu'il en était de même pour tous les organismes vivants, les scientifiques savent maintenant qu'il existe un petit nombre d'écarts par rapport au code universel que l'on trouve dans les mitochondries et les espèces bactériennes spécifiques.


Code génétique et maladie humaine: une lecture appropriée du code génétique est essentielle pour la santé humaine. Les mutations qui modifient les séquences codant pour les protéines peuvent affecter les protéines de différentes manières. L'effet des mutations sur la séquence codante peut être classé comme étant synonyme ou non synonyme selon si elles modifient la structure primaire d'une protéine ou pas. Les mutations synonymes sont liées à la dégénérescence du code et au fait que les changements dans la séquence de bases peuvent ne pas avoir d'effet sur l'acide aminé qu'un codon représente (bien qu'il convient de noter que certaines mutations synonymes peuvent affecter l'épissage du pré-ARNm et donc influencer un structure primaire de la protéine). Les mutations synonymes tombent généralement en troisième position d'un codon.
Une lecture appropriée du code génétique est essentielle pour la santé humaine. Les mutations qui modifient les séquences codant pour les protéines peuvent affecter les protéines de différentes manières. L'effet des mutations sur la séquence codante peut être classé comme étant synonyme ou non synonyme selon si elles modifient la structure primaire d'une protéine ou pas. Les mutations synonymes sont liées à la dégénérescence du code et au fait que les changements dans la séquence de bases peuvent ne pas avoir d'effet sur l'acide aminé qu'un codon représente (bien qu'il convient de noter que certaines mutations synonymes peuvent affecter l'épissage du pré-ARNm et donc influencer un structure primaire de la protéine). Les mutations synonymes tombent généralement en troisième position d'un codon.


Les mutations non synonymes entrent dans trois classes différentes:
Les mutations non synonymes entrent dans trois classes différentes:

Version du 10 août 2020 à 15:29

Synthèse des protéines
Concept
Informations
Terme anglais Biochimie, synthèse des protéines

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Notre compréhension de chacune des sciences biologiques est renforcée par l'étude de la biochimie et de la biologie moléculaire. Au cours des dernières décennies, les progrès des techniques de laboratoire pour l'étude de ces sciences microscopiques nous ont conduits à une meilleure compréhension du dogme central de la biologie moléculaire - la transcription de l'ADN en ARNm qui est ensuite traduit en protéine. Comprendre la synthèse des protéines, communément appelée la traduction, est primordial dans l'étude de divers domaines médicaux, de la base moléculaire des maladies génétiques au développement d'antibiotiques en passant par l'expression de protéines recombinantes sous forme de médicaments ou de réactifs de laboratoire clinique. En tant que l'un des concepts fondamentaux de la biologie, la synthèse des protéines est suffisamment complexe pour que beaucoup pensent qu'elle a évolué une fois, donnant aux machines de synthèse des protéines de tous les organismes de la planète une ascendance commune. En dépit de certaines similitudes sous-jacentes dans leur mécanisme, la synthèse des protéines dans les trois principaux règnes (bactéries, archées et eucaryotes) a divergé au point que des différences au niveau des mécanismes moléculaires sont apparues. La science a modifié bon nombre de ces composés qui ciblent la traduction chez les microbes pathogènes pour une utilisation en clinique comme antibiotiques. Au fur et à mesure que notre compréhension des mécanismes de la synthèse des protéines continue de croître, il y aura probablement d'innombrables applications supplémentaires en médecine, en recherche et en industrie.[1]

La synthèse des protéines implique une interaction complexe de nombreuses macromolécules.

  1. Ribosomes:
    • Le ribosome eucaryote (80S) a deux sous-unités: une petite sous-unité 40S et une grande sous-unité 60S. Il existe plusieurs sites d'importance fonctionnelle sur le ribosome, mais les plus importants sont les sites A (aminoacyle), P (peptidyle) et E (sortie). Le ribosome eucaryote est un complexe de ribonucléoprotéines composé de quatre ARN ribosomaux (ARNr) et de 80 protéines. De nombreuses fonctions du ribosome, y compris la catalyse de la formation de liaisons peptidiques, sont attribuées à l'ARNr plutôt qu'aux protéines ribosomales, qui jouent plutôt un rôle principal dans l'assemblage des sous-unités. Les ribosomes peuvent se localiser aux membranes du réticulum endoplasmique ou à l'état libre à l'intérieur du cytoplasme.[2] Les cellules eucaryotes contiennent un deuxième type de ribosome présent dans la mitochondrie, qui maintient un système de synthèse protéique distinct de celui trouvé dans le cytoplasme. Malgré leur présence dans les cellules eucaryotes, les origines du ribosome mitochondrial sont homologues aux bactéries, conformément à la théorie endosymbiose des origines mitochondriales. Des précautions doivent être prises au cours du développement des antibiotiques pour éviter de cibler les caractéristiques du ribosome mitochondrial partagé avec les ribosomes bactériens.[1]
    • Les ribosomes bactériens (70S) ont deux sous-unités, 30S et 50S. En général, les ribosomes bactériens sont plus petits que leurs homologues eucaryotes, comprenant moins de protéines ribosomales (55) et des ARNr plus courts (trois au total). Certaines régions d'ARNr et certaines des protéines ribosomales restent conservées entre les bactéries et les eucaryotes. D'autres régions d'ARNr et de protéines sont uniques aux eucaryotes ou aux bactéries et expliquent en partie les différences de mécanismes de synthèse des protéines discutées ci-dessus.
  2. ARN messager (ARNm):
    • L'ARNm est un autre type d'acide ribonucléique qui est utilisé par le ribosome afin d'être traduit en protéine. Il contient des parties de séquences non codantes et codantes. La séquence de codage regroupe les nucléotides en codons, qui sont trois nucléotides spécifiques qui correspondent à un acide aminé spécifique spécifié par le code génétique.[3]
  3. ARN de transfert (ARNt):
    • Les ARNt sont des adaptateurs reliant la séquence nucléotidique trouvée dans les ARNm à la séquence d'acides aminés trouvée dans une protéine en synthèse. Les ARN de transfert possèdent une structure secondaire semblable à la feuille de trèfle avec un acide aminé lié à son extrémité 3' par une liaison ester et un tronçon de trois nucléotides à la base de la feuille de trèfle appelée anticodon. Les trois bases de la paire de bases anticodon sont complémentaires avec des séquences de codon dans un ARNm au cours du processus de traduction. Cette interaction d'appariement de bases joue un rôle essentiel dans la lecture du code génétique. Il existe 20 aminoacyl-ARNt synthétases différentes, une pour chacun des 20 acides aminés essentiels. Une fois qu'un acide aminé se lie à son ARNt apparenté, il est appelé ARNt aminoacyle, ou ARNt chargé. [4]
  4. Facteurs protéiques:
    • Le processus de synthèse des protéines nécessite plusieurs protéines non ribosomales qui participent de manière transitoire pendant les phases d'initiation, d'élongation et de terminaison de la synthèse des protéines. Ces facteurs sont nommés pour la phase dans laquelle ils fonctionnent (par exemple, facteur d'initiation eucaryote 2, eIF2). [3]

La séquence du code génétique est constituée de trois nucléotides codés à l'origine pour le génome d'un organisme qui spécifie les acides aminés individuels trouvés dans les protéines. Il existe 20 acides aminés essentiels utilisés par la machinerie de synthèse des protéines et 64 permutations de séquence potentielles des quatre bases utilisées pour spécifier les 20 acides aminés. Les premières études ont révélé que le code était dégénéré, avec de nombreux acides aminés spécifiques par de multiples combinaisons à trois bases. En général, lorsque plusieurs codons spécifient un seul acide aminé, la dégénérescence se trouve à la troisième position ou position vacillante. 61 des 64 permutations de séquence sont spécifiques à des acides aminés, tandis que trois des permutations de séquence servent de codons d'arrêt pour terminer la synthèse des protéines. Alors qu'au départ, on pensait qu'il en était de même pour tous les organismes vivants, les scientifiques savent maintenant qu'il existe un petit nombre d'écarts par rapport au code universel que l'on trouve dans les mitochondries et les espèces bactériennes spécifiques.

Une lecture appropriée du code génétique est essentielle pour la santé humaine. Les mutations qui modifient les séquences codant pour les protéines peuvent affecter les protéines de différentes manières. L'effet des mutations sur la séquence codante peut être classé comme étant synonyme ou non synonyme selon si elles modifient la structure primaire d'une protéine ou pas. Les mutations synonymes sont liées à la dégénérescence du code et au fait que les changements dans la séquence de bases peuvent ne pas avoir d'effet sur l'acide aminé qu'un codon représente (bien qu'il convient de noter que certaines mutations synonymes peuvent affecter l'épissage du pré-ARNm et donc influencer un structure primaire de la protéine). Les mutations synonymes tombent généralement en troisième position d'un codon.

Les mutations non synonymes entrent dans trois classes différentes:

  1. Mutations faux-sens où il y a substitution d'un acide aminé par un autre.
  2. Mutations non sens qui introduisent un codon de terminaison prématuré dans une séquence d'ARNm. Ces mutations entraînent généralement une protéine tronquée.
  3. Les mutations Frameshift résultent de mutations d'insertion ou de suppression qui déplacent le cadre de lecture d'une séquence codante de sorte que le séquençage en aval de l'événement mutationnel ne code plus pour la séquence d'acides aminés correcte d'une protéine.

Sujets de préoccupation

Les protéines qu'une cellule exprime sont la manifestation ultime de son phénotype. Les cellules dans les tissus du corps humain ont une expression phénotypique variable impliquée dans la définition de l'organisation et de la fonction des tissus en dépit d'avoir des génomes identiques en raison de l'expression différentielle des gènes. Alors que la régulation différentielle de l'expression des gènes se produit principalement au niveau de la transcription, elle peut également avoir lieu au niveau de la traduction. En raison de l'importance de l'expression des protéines pour les propriétés phénotypiques d'une cellule, les erreurs dans le protéome cellulaire, allant de la séquence du gène à la protéine, peuvent avoir de graves impacts sur la santé.[1]

Cellulaire

La cellule eucaryote est compartimentée, avec différents compartiments cellulaires définis par des membranes biologiques. La synthèse des composants de la machinerie traductionnelle commence par la transcription des ARNm, des ARNt et des ARNr dans le noyau par les ARN polymérases II, III et I, respectivement. Les ARN de transfert et les ARNm codant pour les protéines ribosomales sortent du noyau et ces derniers se traduisent dans le cytoplasme. Les protéines ribosomiques retournent ensuite au noyau où elles s'assemblent hiérarchiquement sur les ARNr transcrits par l'ARN polymérase I. Ce processus d'assemblage définit un compartiment de noyau appelé nucléole. L'assemblage des ribosomes est un processus complexe impliquant des centaines de facteurs accessoires qui s'associent temporairement aux sous-unités ribosomales pendant leur maturation. Alors que la plupart des étapes impliquées dans la maturation des sous-unités ribosomales se produisent dans le nucléole avant que les sous-unités ne sortent par les pores nucléaires, les étapes finales de la maturation des sous-unités se produisent dans le cytoplasme. Les ribosomes traduisant la plupart des ARNm cellulaires dans le cytoplasme. En revanche, les ribosomes traduisant des ARNm codant pour des protéines destinées à la sécrétion de la cellule ou des protéines résidentes du réticulum endoplasmique, de l'appareil de Golgi, du lysosome ou de la membrane plasmique sont localisés sur la membrane du réticulum endoplasmique.

Mécanisme moléculaire

En bref, la traduction peut être décomposée en trois phases: initiation, élongation et terminaison. L'initiation consiste à identifier le site exact dans la séquence de nucléotides dans un ARNm pour commencer la traduction. Ce processus présente des différences importantes entre les eucaryotes (décrits ici) et les procaryotes. Lors de l'identification du site de départ pour la traduction, l'allongement s'ensuit lorsque le ribosome se déplace le long de l'ARNm par groupe de trois nucléotides qui spécifient chaque acide aminé ajouté à la chaîne polypeptidique en synthèse. Enfin, la terminaison se produit lorsque le ribosome rencontre l'un des trois codons de terminaison et que la protéine achevée est libérée du ribosome.[1]

  • L'initiation: La traduction commence par l'assemblage d'un complexe d'initiation 80S sur l'ARNm. Ce processus implique d'identifier le codon approprié pour lancer la traduction. Le codon AUG spécifie l'acide aminé méthionine et pratiquement toutes les protéines spécifiées par le code génétique commencent par la méthionine. Chez les eucaryotes, l'AUG utilisé pour initier la synthèse des protéines est généralement le premier AUG en aval de la structure de la coiffe de l'ARNm en 5'. Un complexe protéique, appelé eIF4F, reconnaît la structure de la coiffe. Le complexe eIF4F recrute ensuite le complexe de pré-initiation 43S composé de sous-unités 40S avec un complexe ternaire formé de l'ARNt initiateur (Met-tRNA), de eIF2 et de GTP, et ce à l'extrémité 5' d'un ARNm. Le complexe 40S scan ensuite l'ARNm jusqu'au codon AUG et du 48S. En plus de eIF4F et eIF2, plusieurs autres facteurs d'initiation facilitent la formation du complexe d'initiation 48S. À ce stade, la sous-unité ribosomale 60S rejoint le complexe d'initiation 48S, tous les facteurs d'initiation sont libérés et la phase d'élongation de la traduction est prête à commencer. Dans le complexe d'initiation 80S, l'initiateur Met-tRNA est apparié en base à l'AUG initiateur dans le site ribosomique P avec le codon suivant de l'ARNm positionné dans le site ribosomal A. La facilitation de la ré-initiation de la traduction se produit par l'interaction du complexe eIF4F avec à la fois la coiffe en 5' et la queue poly(A) en 3' de l'ARNm.
  • L'élongation: Comme pour l'initiation, l'élongation nécessite l'utilisation de protéines non ribosomales appelées facteurs d'élongation. L'eEF1A forme des complexes ternaires avec les aminoacyl-ARNt et le GTP. Ces complexes ternaires pénètrent dans le site A vide du ribosome et si une interaction codon-anticodon appropriée se forme entre l'aminoacyl-ARNt entrant et le codon dans le site A, le GTP sera hydrolysé et eEF1A libéré. À ce stade, le site peptidyl-transférase du ribosome catalyse la formation de liaisons peptidiques, car le groupe amino libre de l'aminoacyl-ARNt entrant attaque la liaison ester reliant le polypeptide en croissance à l'ARNt dans le site P ribosomal. L'ARNt non chargé résultant occupant le site P se déplace vers le site E (sortie) et quitte le ribosome. La chaîne polypeptidique en croissance précédemment dans le site P est maintenant allongée par un acide aminé lors de son transfert vers l'aminoacyl-ARNt dans le site A. Le peptidyl-ARNt dans le site A est ensuite translocalisé pour revenir au site P à l'aide de eEF2 et de GTP. Le site A est maintenant vide, et l'ensemble du processus est répété maintes et maintes fois que le ribosome se déplace vers l'extrémité 3' de l'ARNm.[1]
  • La terminaison: la dernière étape se produit lorsque eRF1, un facteur de libération structurellement analogue à l'ARNt, reconnaît les codons de terminaison dans un ARNm et recrute eRF3 pour hydrolyser la chaîne polypeptidique de l'ARNt occupant le site P. La fin de la traduction s'achève par la dissociation des sous-unités ribosomales, qui sont maintenant capables d'initier un autre cycle de synthèse protéique. Plusieurs ribosomes peuvent traduire un seul ARNm formant simultanément des complexes appelés polysomes. [5][6][7][1]

Technique expérimental

Il existe de nombreuses méthodes possibles pour confirmer qu'une protéine particulière est en cours de synthèse. [1]

  1. Électrophorèse des protéines: Comme pour les acides nucléiques, les protéines peuvent être séparées en fonction de leur taille et/ou de leur charge en utilisant l'électrophorèse sur gel. Les protéines peuvent être séparées dans leurs configurations natives ou subir une dénaturation avant l'électrophorèse. Dans l'électrophorèse dénaturante, un détergent tel que le dodécyl sulfate de sodium (SDS) est utilisé pour perturber les forces de liaison non covalentes au sein des protéines. Le SDS donne également aux protéines des rapports de charge communs à la masse, de sorte que la seule force opérant pendant l'électrophorèse sur gel SDS-polyacrylamide est l'action de tamisage moléculaire du gel de polyacrylamide. Les protéines séparées de cette manière peuvent être détectées non spécifiquement avec des colorants comme le bleu de coomassie ou spécifiquement en utilisant des anticorps dans une procédure appelée Western blot. [1]
  2. Immunobuvardage de type Western blot: En raison du grand nombre de protéines synthétisées dans une cellule typique, la vérification de la présence d'une protéine particulière est naturellement difficile. L'immunobuvardage est une façon de confirmer la présence d'une protéine spécifique dans un échantillon clinique. Cette technique cible un anticorps contre une protéine d'intérêt, et la spécificité exquise de l'anticorps sert à la détection des protéines. Lors de cette technique, l'échantillon est incubé avec une solution d'anticorps primaire. Cet anticorps peut contenir une molécule fluorescente sur sa chaîne lourde ou une enzyme (telle que la peroxydase de raifort) qui fluorescera en présence d'un substrat approprié. La lumière libérée peut être visualisée au microscope ou exposée à un film photosensible dans une pièce sombre pour un développement ultérieur. L'immunobuvardage peut être soit directe lorsque l'anticorps primaire possède les moyens de détection fluorescente, soit indirecte, lorsqu'un anticorps secondaire dirigé contre l'anticorps primaire est détectable par fluorescence.[8][1]

Physiopathologie

De nombreuses maladies humaines résultent de changements dans la séquence protéique provoqués par des mutations qui altèrent la lecture correcte de l'information génétique du gène à une protéine fonctionnelle. Les défauts des machines de synthèse des protéines provoquent également un nombre restreint mais croissant de maladies humaines.

Voici quelques exemples:

  1. Anémie falciforme: L'hémoglobine humaine contient deux chaînes alpha et deux chaînes bêta pour créer un hétérotétramère. Dans l'anémie falciforme, le sixième codon de la chaîne bêta contient une mutation faux-sens, dans laquelle l'acide glutamique, un acide aminé chargé, est remplacé par la valine, un acide aminé neutre. Cette seule différence d'acides aminés affecte les structures tertiaires et quaternaires de l'hémoglobine de telle sorte qu'elle déforme la forme biconcave des érythrocytes en faucilles dans certaines conditions.[9]
  2. Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD): Comme de nombreuses maladies liées au chromosome X, la DMD affecte principalement les hommes à un âge précoce. Elle se caractérise cliniquement par une faiblesse musculaire, une pseudohypertrophie du mollet et le signe de Gower chez un enfant. L'une des origines physiopathologiques de cette maladie est la formation d'un codon d'arrêt prématuré dans un exon précoce du gène de la dystrophine, ce qui conduit à une protéine tronquée qui compromet l'intégrité du sarcomère et la fonction contractile du muscle.[10]
  3. Diamond-Blackfan Anemia (DBA): Alors que de nombreuses maladies humaines résultent de mutations dans les séquences codantes des gènes qui affectent la production de protéines, la DBA fait partie d'un nombre croissant de conditions résultant de défauts dans la machinerie de synthèse des protéines. Le DBA est causé par des mutations autosomiques dominantes dans les gènes codant pour les protéines de la sous-unité ribosomale 40S ou 60S. Bien que les mécanismes exacts sous-jacents à la physiopathologie du DBA soient actuellement inconnus, il semble probable que les changements dans les protéomes cellulaires résultant d'un nombre sous-optimal de ribosomes contribuent en partie aux caractéristiques cliniques de la maladie. Ces caractéristiques cliniques incluent un déficit dans la production de globules rouges, une petite taille et un nombre hétérogène d'anomalies congénitales.[11]

Importance clinique

La signification clinique de la synthèse des protéines ne réside pas seulement dans la traduction humaine, mais dans les différences entre la traduction humaine et bactérienne. Le ribosome bactérien (70S) a les mêmes composants de base et de nombreux sites structurellement similaires par rapport au ribosome eucaryote (80S). Cependant, les différences de traduction entre les humains et les bactéries créent des cibles pour les médicaments antimicrobiens. Ces différences permettent à certains antibiotiques de se lier sélectivement aux ribosomes bactériens à de faibles concentrations, ciblant les bactéries de manière sélective et inhibant la croissance ou tuant le microbe. Plusieurs antibiotiques couramment prescrits ciblent des composants spécifiques du ribosome bactérien et de la transcription de l'ARNm.

  • Les aminoglycosides ciblent la petite sous-unité ribosomale 30S; spécifiquement, cette classe se lie au segment d'ARNr actif dans le site A.
  • Les tétracyclines fonctionnent de manière similaire en rivalisant pour le site A avec l'ARNt d'aminoacyle chargé.
  • Les antibiotiques macrolides agissent sur la grande sous-unité ribosomale 50S. Lorsqu'ils se lient à l'ARNr de la grande sous-unité, cela empêche la formation de la liaison peptidique et favorise l'expulsion précoce de l'ARNt dans le site P.[12][4]

Les manifestations cliniques des différences de synthèse des protéines peuvent également être utiles pour le diagnostic. L'électrophorèse des protéines natives peut aider à identifier les hémoglobinopathies dans les dépistages de nouveau-nés. De même, l'électrophorèse des protéines sériques peut identifier les pics de protéines M caractéristiques de l'expression des protéines monoclonales dans le myélome multiple.

Références

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  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 et 1,8 (en) Hoerter Je et Ellis Sr, « Biochemistry, Protein Synthesis », sur PubMed, 2020 jan (PMID 31424745, consulté le 10 août 2020)
  2. T. Martin Schmeing et V. Ramakrishnan, « What recent ribosome structures have revealed about the mechanism of translation », Nature, vol. 461, no 7268,‎ , p. 1234–1242 (ISSN 1476-4687, PMID 19838167, DOI 10.1038/nature08403, lire en ligne)
  3. 3,0 et 3,1 Nancy T. Chee, Ines Lohse et Shaun P. Brothers, « mRNA-to-protein translation in hypoxia », Molecular Cancer, vol. 18, no 1,‎ 03 30, 2019, p. 49 (ISSN 1476-4598, PMID 30925920, Central PMCID 6441220, DOI 10.1186/s12943-019-0968-4, lire en ligne)
  4. 4,0 et 4,1 Ajith Harish et Gustavo Caetano-Anollés, « Ribosomal history reveals origins of modern protein synthesis », PloS One, vol. 7, no 3,‎ , e32776 (ISSN 1932-6203, PMID 22427882, Central PMCID 3299690, DOI 10.1371/journal.pone.0032776, lire en ligne)
  5. Miljan Simonović et Thomas A. Steitz, « A structural view on the mechanism of the ribosome-catalyzed peptide bond formation », Biochimica Et Biophysica Acta, vol. 1789, no 9-10,‎ , p. 612–623 (ISSN 0006-3002, PMID 19595805, Central PMCID 2783306, DOI 10.1016/j.bbagrm.2009.06.006, lire en ligne)
  6. Haixiao Gao, Zhihong Zhou, Urmila Rawat et Chenhui Huang, « RF3 induces ribosomal conformational changes responsible for dissociation of class I release factors », Cell, vol. 129, no 5,‎ , p. 929–941 (ISSN 0092-8674, PMID 17540173, DOI 10.1016/j.cell.2007.03.050, lire en ligne)
  7. P. Nissen, J. Hansen, N. Ban et P. B. Moore, « The structural basis of ribosome activity in peptide bond synthesis », Science (New York, N.Y.), vol. 289, no 5481,‎ , p. 920–930 (ISSN 0036-8075, PMID 10937990, DOI 10.1126/science.289.5481.920, lire en ligne)
  8. Katalin F. Medzihradszky et Robert J. Chalkley, « Lessons in de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry », Mass Spectrometry Reviews, vol. 34, no 1,‎ , p. 43–63 (ISSN 1098-2787, PMID 25667941, Central PMCID 4367481, DOI 10.1002/mas.21406, lire en ligne)
  9. Sharl Azar et Trisha E. Wong, « Sickle Cell Disease: A Brief Update », The Medical Clinics of North America, vol. 101, no 2,‎ , p. 375–393 (ISSN 1557-9859, PMID 28189177, DOI 10.1016/j.mcna.2016.09.009, lire en ligne)
  10. Annemieke Aartsma-Rus et Johan T. den Dunnen, « Phenotype predictions for exon deletions/duplications: A user guide for professionals and clinicians using Becker and Duchenne muscular dystrophy as examples », Human Mutation, vol. 40, no 10,‎ , p. 1630–1633 (ISSN 1098-1004, PMID 31356707, DOI 10.1002/humu.23850, lire en ligne)
  11. Steven R. Ellis et Pierre-Emmanuel Gleizes, « Diamond Blackfan anemia: ribosomal proteins going rogue », Seminars in Hematology, vol. 48, no 2,‎ , p. 89–96 (ISSN 1532-8686, PMID 21435505, DOI 10.1053/j.seminhematol.2011.02.005, lire en ligne)
  12. Anne Witzky, Rodney Tollerson et Michael Ibba, « Translational control of antibiotic resistance », Open Biology, vol. 9, no 7,‎ 07 26, 2019, p. 190051 (ISSN 2046-2441, PMID 31288624, Central PMCID 6685928, DOI 10.1098/rsob.190051, lire en ligne)
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