Endocrinologie/Pancréas : Différence entre versions

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* Le glucagon se lie à un récepteur couplé à une protéine G.
 
* Le glucagon se lie à un récepteur couplé à une protéine G.
 
* Il s’agit d’une hormone de contre-régulation à l’insuline dont les niveaux s’élèvent dans les conditions de jeûne et d’hypoglycémie.  
 
* Il s’agit d’une hormone de contre-régulation à l’insuline dont les niveaux s’élèvent dans les conditions de jeûne et d’hypoglycémie.  
* L’effet hyperglycémiant est important dans la correction de l’hypoglycémie chez le diabétique traité à l’insuline.
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* L’effet hyperglycémiant est important dans la correction de l’hypoglycémie chez le diabétique traité à l’insuline. Malheureusement, la capacité à sécréter du glucagon en réponse à l'hypoglycémie se perd après quelques années de diabète traité à l'insuline.
* On peut noter que la capacité de sécréter du glucagon en réponse à l’hypoglycémie se perd après quelques années de diabète traité à l’insuline.
 
Le glucagon possède un effet hyperglycémiant important dans la correction des hypoglycémies chez un diabétique traité à l'insuline. Malheureusement, la capacité à sécréter du glucagon en réponse à l'hypoglycémie se perd après quelques années de diabète traité à l'insuline.
 
 
 
 
==== Sur le métabolisme du glucose ====
 
==== Sur le métabolisme du glucose ====
 
* Augmente la glycogénolyse
 
* Augmente la glycogénolyse

Version actuelle datée du 11 juin 2019 à 21:28

Ce guide d’étude a été élaboré par les volontaires de Wikimedica dans le cadre du cours MED-1234 à l'Université Laval et est basé sur le travail des responsables du cours. Il est fourni comme aide à l'étude et ne constitue pas un document officiel du cours.
Fonctions endocrines et exocrines du pancréas

Le pancréas est à la fois une glande exocrine, produisant le suc pancréatique, et une glande endocrine, produisant des hormones sécrétées dans la circulation sanguine. Cette sécrétion hormonale se fait au niveau des îlots de Langerhans. Les hormones endocrines sécrétées sont les suivantes:

  • Insuline : effet hypoglycémiant
  • Glucagon : effet hyperglycémiant
  • Somatostatine : Inhibe GH, TSH, GIP, insuline et glucagon

1 Îlots de Langerhans

En rouge, les cellules produisant le glucagon et en bleu, celles produisant l'insuline

Les îlots de Langerhans sont en charge de la sécrétion hormonale ; il s’agit de petits amas cellulaires (100 à 200 cellules, 75 x 125 microns) dispersés un peu partout dans le pancréas, au nombre de 1 à 2 millions chez l’humain, représentant 1 à 2% du pancréas total.

Type de sécrétion Proportion
Exocrine 99%
Endocrine 1%

Il existe 4 types de cellules :

  1. Cellules Bêta, qui produisent l’insuline
  2. Cellules alpha, qui produisent le glucagon
  3. Cellules delta, qui produisent la somatostatine
  4. Quelques rares cellules autres fabriquent le polypeptide pancréatique, substance dont les effets et le rôle sont encore peu connus.

Les différents types de cellules se distribuent de façon particulière dans les îlots :

  • Cellule alpha en périphérie de l’îlot
  • Cellule bêta sont surtout au centre
  • Cellules delta entre les 2

Le flot sanguin se fait dans le sens centrifuge, c’est-à-dire du centre vers la périphérie.

  • La somatostatine sécrétée par les cellules delta inhibe la sécrétion de l’insuline par les cellules bêta et du glucagon par les cellules alpha. La somatostatine inhibe aussi GH.
  • L’insuline sécrétée par les cellules bêta inhibe la sécrétion du glucagon par les cellules alpha.

2 Physiologie de l'insuline

2.1 Étapes de la sécrétion

vignette|Biosynthèse de l'insuline Étapes de la biosynthèse de l'insuline (durée de 30 à 60 minutes) :

  1. Synthèse de la pro-insuline sur le réticulum endoplasmique (ribosomes)
  2. Transport vers l’appareil de Golgi
  3. Transformation en insuline au niveau de l’appareil de Golgi (clivage de la pro-insuline) et formation de granules de sécrétion
  4. Mouvement de ces granules vers la membrane cellulaire par contraction d’éléments d’un système micro-filamentaire, possiblement causé par un influx d’ions calciques, libération de l’insuline par émiocytose (ou exocytose), c’est-à-dire la fusion de la membrane du granule avec la membrane cellulaire et « érosion » de celle-ci au point de contact, avec vidange du contenu dans la circulation.

2.2 Cycle de sécrétion

2.2.1 Sécrétion basale (au repos, lorsqu'on ne mange pas)

Entre les repas, elle maintient les niveaux insuliniques (5 à 15 uU/ml ou 30 à 90 pmol/L) nécessaire à une bonne homéostasie du glucose. On l’estime à environ 1 unité par heure (environ 40 ug d’insuline/heure).

1 unité = mesure de l'activité de l'insuline = 40 ug d'insuline/heure

2.2.2 Courbe sécrétion-réponse

centré|vignette|800x800px La 1ère anomalie détectée avant le diabète se trouve souvent au niveau du pic précoce.

2.3 Métabolisme de l'insuline

  • L’insuline ainsi sécrétée par les îlots est déversée dans le système porte et passe au foie où 50% environ est détruit lors d’un premier passage.
  • Elle circule librement dans le sang (c’est-à-dire non liée à une protéine de transport)
  • Demi-vie de 5 à 7 minutes ** → si on donne un bolus d’insuline, en 30 min il n’y a plus d’insuline dans la circulation
  • Elle se fixe à des récepteurs spécifiques au niveau des membranes des cellules cibles pour exercer son effet.

2.4 Structure chimique de l'insuline

vignette|Maturation de l'insuline. Le peptide-C est en gris et l'insuline est en rouge (chaîne A acide avec 21 a.a.) et jaune (chaîne B basique avec 30 a.a)

  • Polypeptide comportant 51 acides aminés (a.a.), de poids moléculaire d’environ 6000.
  • Première protéine dont on a pu déterminer la structure chimique (SANGER, 1951)
  • Comme toute protéine, elle est détruite au niveau du tube digestif, donc très difficile à administrer par voie orale.   L’insuline est détruite par la protéase si prise per os.

L’insuline se compose de 2 chaînes :

  • La chaîne A (acide) : comportant 21 a.a.
  • La chaîne B (basique) comportant 30 a.a.

Les 2 chaînes sont reliées entre elles par des ponts S-S (disulfure) aux sites 7A-7B et 20A-19B. Il existe également un tel lien sur la chaîne A (6A-11A).

Il y a d’abord synthèse d’une protéine faite d’une seule chaîne, la pro-insuline, qui de par sa structure primaire se replie sur elle-même, alignant ce qui constituera les 2 chaînes de l’insuline.

La partie intermédiaire, appelée C-peptide (connecting-peptide), est alors clivée. Le C-peptide se compose de 31 a.a., en plus de 2 a.a. à chaque bout de cette chaîne qui sont libérés au moment du clivage. On ne connaît actuellement pas de rôle physiologique au C-peptide. Cependant, il est intéressant de noter que la mesure de celui-ci peut servir de marqueur de la sécrétion insulinique car une particule de C-peptide est sécrétée pour chaque particule d’insuline et contrairement à l’insuline, le C-peptide est peu métabolisé par le foie.

C-peptide est une meilleure mesure de sécrétion de l'insuline, car l'insuline est rapidement métabolisée.

Le C-peptide est éliminé par le rein et s'accumule dans l'insuffisance rénale.

2.5 Contrôle de l'insuline

Il y a de nombreux facteurs stimulant la sécrétion insulinique ou inhibant la sécrétion insulinique.

2.5.1 Sucres (glucides)

vignette|Effet des glucides sur la sécrétion d'insuline Le glucose surtout, mais aussi le fructose et le mannose, mais non le galactose, ont un effet de stimulation de la sécrétion de l’insuline.

La concentration du glucose dans la circulation est probablement l’élément de contrôle le plus important de la sécrétion insulinique, selon un système de rétro-régulation. vignette|Phénomène de glucotoxicité En état d’hypoglycémie, les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules bêta sont ouverts, permettant la sortie du potassium intracellulaire afin de garder une certaine polarisation de la membrane cellulaire. Avec l’entrée de glucose à l’ingestion d’un repas, la formation d’ATP intracellulaire force la fermeture de ces canaux et provoque une dépolarisation de la membrane cellulaire. Cette dépolarisation provoque à son tour l’ouverture de canaux calciques potentiel-dépendants. L’influx de calcium induit la libération de l’insuline dans les granules de sécrétion. Toutefois, une hyperglycémie chronique impliquera une toxicité pour les cellules bêta résultant en une baisse de la sécrétion d’insuline, mécanisme à la base de plusieurs cas de diabète de type 2.

2.5.2 Acides aminés (a.a.)

  • La plupart des a.a. sont capables de stimuler la sécrétion d’insuline.
  • La lysine, l’arginine et la leucine sont particulièrement efficaces, mais à des doses généralement supra-physiologiques (il est possible de faire un test de stimulation à l’arginine).
  • Sur le plan physiologique, il peut s’agir d’un élément significatif lors d’un repas riche en protéines.

2.5.3 Lipides (acides gras libres ou AGL)

Dans certaines conditions, les AGL et les corps cétoniques peuvent avoir un effet insulino-sécréteur modeste (en aigu). La sécrétion d’insuline est beaucoup moindre que lorsque l’on mange des sucres.

2.5.4 Ions

  • En pratique, le potassium est le plus important : lorsque le taux de potassium dans la circulation est insuffisant, la sécrétion insulinique est diminuée et peut entraîner une intolérance au glucose (ex : certains diurétiques).
  • La sécrétion insulinique est également influencée par le taux de calcium en circulation : l’élévation de la calcémie s’accompagne de niveaux d’insulinémie un peu plus élevés. Ceci ne semble pas avoir de répercussion clinique.
En résumé
↓K + ↓ sécrétion d'insuline
↑ Ca ↑ sécrétion d'insuline

2.5.5 AMP-cyclique

  • La cellule bêta possède un système adénylyl-cyclase-AMP cyclique.
  • Les agents ↑ ­l’AMP-cyclique, soit en stimulant l’adénylyl-cyclase (glucagon, agoniste B-adrénergique, ACTH), soit en bloquant la phosphodiestérase (caféine, théophylline) ­↑ la réponse insulinique. Le glucagon favorise donc la sécrétion d’insuline.
  • Au contraire, les agents ↓ l’AMP-cyclique, en inhibant l’adénylyl-cyclae (agoniste a2-adrénergique comme l’épinéphrine) ↓ la sécrétion insulinique.
­↑l'AMP-cyclique = ­↑ de la réponse insulinique ↓ l'AMP-cyclique = ↓ de la sécrétion insulinique
Stimulant adénylyl-cyclase Bloquant phosphodiestérase Inhibant adénylyl-cyclase
Glucagon

Agoniste bêta-adrénergique

ACTH

Caféine

Théophylline

Agoniste alpha-2-adrénergique

(ex : épinéphrine/adrénaline)

2.5.6 Hormones

Lorsque l’on étudie l’effet des hormones sur la sécrétion insulinique, il faut distinguer deux phénomènes :

  1. Un effet direct sur la cellule bêta démontré via les récepteurs ;
  2. Un effet indirect, plus tardif, secondaire à un effet métabolique (ex : hyperglycémie, augmentation des AGL).

Les hormones :

  • Épinéphrine
  • Glucagon
  • Glucocorticoïdes
  • Hormone de croissance
  • Hormone gastro-intestinales (incrétines)
  • Somatostatine

Effet bêta → favorise la sécrétion insulinique

Effet alpha → diminue la sécrétion insulinique

2.5.6.1 Épinéphrine
  • L’épinéphrine inhibe la sécrétion insulinique par stimulation des récepteurs alpha-2-adrénergique.
  • Par contre, la stimulation des récepteurs bêta-2-adrénergique entraîne la libération de l’insuline.
  • Néanmoins, il y a prépondérance de l’effet alpha sur l’effet bêta, donc effet suppresseur des catécholamines endogènes (épinéphrine surtout, aussi norépinéphrine), qui agissent au niveau des deux types de récepteurs. 
2.5.6.2 Glucagon

Le glucagon stimule la sécrétion insulinique par :

  • effet direct (↑ AMPc)
  • effet indirect (↑ glycémie, ↑ AGL)
2.5.6.3 Glucocorticoïdes (effet indirect)

Les glucocorticoïdes (ex : cortisol) stimulent la sécrétion insulinique en diminuant la sensibilité à l’insuline par activation de certaines enzymes de la gluconéogenèse, entraînant une hyperglycémie.

2.5.6.4 Hormone de croissance (effet indirect)

L’hormone de croissance stimule la sécrétion insulinique en diminuant la sensibilité à l’insuline par augmentation des somatomédines (IGF), entraînant une hyperglycémie. GH augment aussi la glycogenèse au foie. vignette|Effet incrétine

2.5.6.5 Hormones gastro-intestinales incrétines (effet direct)

L'effet incrétine consiste en la stimulation de la sécrétion d'insuline par la GLP-1, une hormone gastro-intestinale appartenant à la classe des incrétines.

L’effet incrétine est glucodépendant, c’est-à-dire, lorsque la glycémie est dans la normale, il n’y a plus de stimulation de la sécrétion d’insuline ni d’inhibition de la sécrétion du glucagon.

L’effet incrétine est direct, c’est-à-dire, le GLP-1 agit via des récepteurs membranaires spécifiques sur les cellules beta et cellules alpha.

L'effet incrétine est une augmentation de l'insulinémie secondaire à l'admnistration orale d'une dose de glucose. Le pic d'insulinémie est 2x supérieur lorsque l'on mange du glucose par voie orale que lorsqu'on absorbe du glucose par voie parentérale.

Les incrétines (GLP-1 pour glucagon-like peptide-1 et GIP pour gastric inhibitory polypeptide (en) ou glucose-dependant insulinotropic peptide) sont des hormones gastro-intestinales qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée (glycémie post-prandiale).

2.5.6.6 Somatostatine

Cette substance d’abord retrouvée dans l’hypothalamus comme inhibant la sécrétion de l’hormone de croissance est fabriquée également au pancréas (cellules delta)

Elle a un effet inhibiteur direct sur la sécrétion d’insuline (via récepteurs)

2.5.7 Système nerveux parasympathique : effet stimulant la sécrétion d'insuline

  • Effet stimulant des agents cholinergiques (ex : acétylcholine)
  • Effet bloqué par l’atropine
  • Aussi effet direct de la stimulation vagale
  • Rôle possible du système nerveux central : sécrétion d’insuline sous autosuggestion d’un repas, ex : en montrant une photo d’un dessert, on va remarquer une augmentation de l’insuline.

2.5.8 Médication

Certains ont un effet stimulant de la sécrétion d’insuline et sont utilisés dans le traitement de maladies :

  • Sulfonylurées (tolbutamide, glyburide, gliclazide, glimépiride)
  • Sécrétagogues non apparentés aux sulfonylurées ou métiglinides (répaglinide, natéglinide)
  • Incrétines (inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1)

Certains ont un effet inhibant de la sécrétion d’insuline :

  • Diazoxide bloque la libération de l’insuline : utilisé dans le traitement de l’hypoglycémie.

2.6 Effets métaboliques

vignette|Tissus cibles de l'insulineL'insuline se lie à un récepteur à activité tyrosine kinase. L'insuline a des effets au niveau de plusieurs métabolismes :

  • Glucides
  • Lipides
  • Protéines
  • Ions

En somme, elle favorise l’anabolisme, principalement en agissant sur la synthèse des protéines et en favorisant l’accumulation de réserves d’énergie (lipides, glycogène). Elle est en charge du maintient l’homéostasie du glucose, c’est-à-dire la glycémie à son niveau optimum (prévient le diabète et l’hypoglycémie).

2.6.1 Sur le métabolisme des glucides

  • Augmente directement l’utilisation du glucose en favorisant son entrée dans les cellules (muscle, tissu adipeux) en activant des transporteurs de glucose (« glucose-carrier » ou GLUT) et indirectement en diminuant la disponibilité des autres substrats (AGL non estérifiés surtout)
  • Augmente le stockage du glucose sous forme de glycogène (glycogénogénèse) dans le foie et le muscle et de triglycérides (lipogenèse) dans le tissu adipeux
  • Diminue la production endogène de glucose par le foie en diminuant la dégradation du glycogène (glycogénolyse) et la transformation de métabolites (AA, AGL, pyruvate, etc.) en glucose (gluconéogenèse)

2.6.2 Sur le métabolisme des lipides

  • Favorise la lipogenèse par transformation du glucose en glycérol et acides gras libre (AGL), qui s’associent pour former des triglycérides (tissu adipeux)
  • Diminue la lipolyse ou dégradation des lipides par un effet indépendant du glucose (inhibant la lipoprotéine lipase, aussi réestérification des AGL par production de glycérophosphate à partit du glucose). À noter : Cela prend peu d’insuline pour bloquer la lipolyse. Il faut donc manquer vraiment beaucoup d’insuline pour ne plus bloquer la lipolyse ! Et on voit ça dans le diabète de type 1.
  • Diminue la cétogenèse ou production de corps cétoniques (acides acétoacétique et bêta-hydroxybutyrique et acétone)

2.6.3 Sur le métabolisme des protéines

  • Augmente l’entrée des a.a. dans les cellules (muscle surtout)
  • Favorise la synthèse protéique à partir des a.a.

L'insuline est essentielle pour la structure des muscles.

2.6.4 Sur le métabolisme des ions

  • Favorise la captation du potassium, surtout par le muscle, avec baisse du potassium ; il s’agit là d’un effet qui peut être utile en clinique (correction de l’hyperkaliémie aiguë)
  • La formation d’ATP s’accompagne d’une baisse de la phosphorémie (phosphorémie plus basse en phase post-brandiale)

3 Physiologie du glucagon

vignette|Structure du glucagonLe glucagon est un polypeptide constitué de 29 acides aminés, qui est d’abord synthétisé sous forme de préproglucagon qui comporte 181 aa.

3.1 Sécrétion

Facteurs stimulants la sécrétion de glycagon:

  • Hypoglycémie : facteurs qui favorise le + la sécrétion de glucagon
  • Jeûne prolongé (48 heures = augmentation de 50%, probablement secondaire à la baisse d’insulinémie)
  • Exercice important (sans hypoglycémie, ­ ↑ alaninémie ?) → L’exercice favorise l’entré du glucose dans les cellules musculaires ce qui crée une hypoglycémie
  • Infusion d’arginine
  • Baisse des AGL (acide nicotinique)
  • Hypoinsulinémie (expérimentale)
  • Catécholamines (stimulation b-adrénergique)

Facteurs inhibants la sécrétion de glucagon

  • Hyperglycémie (avec réponse insulinique adéquate !)
  • Incrétines (inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1, via récepteur spécifique pour GLP1) → nous avons des récepteurs GLP1 sur les cellules alpha
  • Élévation des AGL (TG + héparine)
  • Somatostatine

3.2 Effets métaboliques

Les effets métaboliques du glucagon:

  • Le glucagon se lie à un récepteur couplé à une protéine G.
  • Il s’agit d’une hormone de contre-régulation à l’insuline dont les niveaux s’élèvent dans les conditions de jeûne et d’hypoglycémie.
  • L’effet hyperglycémiant est important dans la correction de l’hypoglycémie chez le diabétique traité à l’insuline. Malheureusement, la capacité à sécréter du glucagon en réponse à l'hypoglycémie se perd après quelques années de diabète traité à l'insuline.

3.2.1 Sur le métabolisme du glucose

  • Augmente la glycogénolyse
  • Augmente la gluconéogenèse
  • Diminue la glycogénogenèse

Ceci a pour effet global de faire augmenter la glycémie.

3.2.2 Sur le métabolisme des graisses

  • Stimule la lipolyse (tissu adipeux et foie)
  • Stimule la cétogenèse

3.2.3 Sur le métabolisme des acides aminés

  • stimule l'utilisation des a.a. dans la gluconéogenèse

Ceci a pour effet de faire ↑ AGL, a.a. et corps cétoniques, ce qui fait ↑ gluconéogenèse, ce qui ultimement fait augmenter la glycémie.

3.2.4 Sur le métabolisme des ions

Le glucagon n'a pas d'effet sur les ions.

4 Effets métaboliques de l'insuline et du glucagon

Gluconéogenèse Lipolyse Glycogénolyse Glycogénèse Protéinolyse Protéinogénèse Acide gras libres Acides aminés
Glucagon
Insuline

vignette|centré

5 Glycémie

vignette|784x784px|Effet de l'insuline sur différentes hormonesLe maintien de la glycémie à son niveau optimal est très important. Voici les principaux tissus utilisateurs du glucose:

  • Foie
  • Intestin
  • Cerveau et système nerveux
  • Tissu adipeux
  • Muscle

Valeurs normales de la glycémie

  • 3,5 à 6,1 mmol/L à jeun
  • < de 7,8 mmol/L deux heures après l'ingestion de 75 g de glucose

5.1 Contrôle physiologique

Hormones de contre-régulation de l’hypoglycémie :

  • Glucagon
  • Catécholamines
  • Cortisol (inhibe l'effet de l'insuline en périphérie)
  • Hormone de croissance (inhibe l'effet de l'insuline en périphérie)

5.2 Glucotoxicité

La glucotoxicité est due à une hyperglycémie chronique qui sera à la base d’un accroissement de la résistance à l’insuline et du dysfonctionnement de la sécrétion d’insuline. La glucotoxicité est impliquée dans la survenue d’événement microvasculaires, comme la rétinopathie diabétique et la neuropathie diabétique.